Galaktosemická katarakta - Galactosemic cataract

Galaktosemická katarakta
SpecialitaOftalmologie

A galaktosemická katarakta je šedý zákal který je spojen s důsledky galaktosémie.

Typy

Přítomnost presenilní katarakty, která je patrná u galaktosemických kojenců mladých několika dní, je vysoce spojena se dvěma odlišnými typy galaktosémie: nedostatkem GALT a ve větší míře nedostatkem GALK.[1]:4

Poškození nebo nedostatek enzymu, galaktóza-1-fosfát uridyltransferáza (GALT), vede ke klasické galaktosémii nebo galaktosémii typu I.[2] Klasická galaktosemie je vzácné (1 ze 47 000 živě narozených), autozomálně recesivní onemocnění, které se projevuje příznaky brzy po narození, když dítě začne přijímat laktózu. Mezi příznaky patří život ohrožující onemocnění, jako je žloutenka, hepatosplenomegalie (zvětšená slezina a játra), hypoglykémie, renální tubulární dysfunkce, svaly hypotonie (snížený tón a svalová síla), sepse (přítomnost škodlivých bakterií a jejich toxinů v tkáních) a mimo jiné katarakta.[3]:516 Prevalence katarakty u klasických galaktosemik je výrazně nižší než u pacientů s nedostatkem galaktokinázy kvůli extrémně vysoké hladině galaktitol nalezený v druhém. Pacienti s klasickou galaktosemií obvykle vykazují hladiny galaktitolu v moči pouze 98 až 800 mmol / mol kreatin ve srovnání s normálními hladinami 2 až 78 mmol / mol kreatinu.[1]:21

Nedostatek galaktokinázy (GALK) nebo galaktosemie typu II je také vzácné (1 ze 100 000 živě narozených), autozomálně recesivní onemocnění, které vede k různým úrovním aktivity galaktokinázy: od vysoké účinnosti GALK po nezjistitelně nízkou účinnost GALK. Časný nástup katarakty je hlavním klinickým projevem galaktosemik typu II, nejpravděpodobněji kvůli vysoké koncentraci galaktitolu v této populaci.[4] Pacienti s nedostatkem GALK vystavení dietám s vysokým obsahem galaktózy vykazují extrémní hladiny galaktitolu v krvi a moči. Studie na pacientech s nedostatkem galaktokinázy ukázaly, že téměř dvě třetiny požité galaktózy lze připisovat hladině galaktózy a galaktitolu v moči. Hladiny galaktitolu v moči se u těchto subjektů blíží 2500 mmol / mol kreatinu ve srovnání s 2 až 78 mmol / mol kreatinu u kontrolních pacientů.[1]:22Snížení aktivity třetích hlavních enzymů metabolismu galaktózy, UDP galaktóza-4'-epimerázy (GALE), je příčinou galaktosémie typu III. Nedostatek GALE je extrémně vzácné, autozomálně recesivní onemocnění, které se jeví jako nejčastější u japonské populace (1 z 23 000 živě narozených dětí v japonské populaci).[5] I když se souvislost mezi nedostatkem GALE a prevalencí katarakty zdá být nejednoznačná, byly na toto téma provedeny experimenty. Nedávná studie z roku 2000 v německém Mnichově analyzovala hladiny aktivity enzymu GALE v různých tkáních a buňkách u pacientů s kataraktou. Experiment dospěl k závěru, že zatímco pacienti s kataraktou zřídka vykazovali akutní pokles aktivity GALE v krvinky „aktivita GALE v čočce pacientů s kataraktou byla na druhé straně významně snížena“.[6] Výsledky studie jsou uvedeny níže. Zdá se, že extrémní pokles aktivity GALE v čočce pacientů s kataraktou naznačuje nevyvratitelné spojení mezi galaktosemií typu III a vývojem katarakty.

Galaktosemie

Hlavní článek: Galaktosemie

Galaktosemie je jednou z nejzáhadnějších z těžce prozkoumaných metabolických chorob. Je to dědičné onemocnění která má za následek poruchu nebo absenci galaktóza - metabolizující enzymy. Tato vrozená chyba ponechává tělo neschopné metabolizovat galaktózu, což umožňuje hromadění toxických hladin galaktózy Lidské tělo krev, buňky a tkáně.[7] Ačkoli léčba pro galaktosemické kojence je přísná dieta bez galaktózy, endogenní (interní) produkce galaktózy může způsobit příznaky, jako je dlouhodobá nemocnost, presenilní vývoj šedý zákal, selhání ledvin, cirhóza a kognitivní, neurologické a ženské reprodukční komplikace. S galaktosémií se mýlili cukrovka kvůli přítomnosti cukru v moči pacienta. Pokroky skríningu však umožnily určit přesnou identitu těchto cukrů, čímž se galaktosémie odlišuje od cukrovky.[8]:786

Mechanismus

Šedý zákal je neprůhlednost, která se vyvíjí v krystalická čočka oka.[9] Slovo katarakta doslovně znamená „vodní opona“ nebo „vodopád“, protože rychle tekoucí voda zbělá, takže tento výraz mohl být metaforicky použit k popisu podobného vzhledu mezi zralými očními opacitami a pádem vody. Mechanismus, kterým galaktosémie způsobuje šedý zákal, není dobře znám, vědci se však tomuto tématu věnují po celá desetiletí, zejména očními lékaři Jonas S. Friedenwald a Jin H. Kinoshita. Tímto společným úsilím vznikl obecný mechanismus pro příčinu presenilní katarakty v galaktosémii.

Škodlivý vliv galaktitolu

U galaktosemického katarakty osmotické otoky čočky epitelové buňky (LEC). Osmóza je pohyb vody z oblastí s nízkou koncentrací částic do oblastí s vysokou koncentrací částic, aby se dosáhlo rovnováhy. Vědci dospěli k závěru, že tento osmotický otok musí být výsledkem akumulace abnormálních metabolitů nebo elektrolytů v čočce. Ruth van Heyningen byl první, kdo objevil, že retence dulcitolu v čočce, synonymum pro galactitol, indukuje tento osmotický otok v galaktosemické kataraktu.[10] Koncentrace galaktózy však musí být poměrně vysoká, než enzym, aldózreduktáza, převede významná množství cukru na formu galaktitolu.[8]:789 Jak se ukázalo, čočka je příznivým místem pro akumulaci galaktózy. Čočka fosforyluje galaktózu relativně pomalým tempem ve srovnání s jinými tkáněmi. Tento faktor v kombinaci s nízkou aktivitou enzymů metabolizujících galaktózu u pacientů s galaktosémií umožňuje akumulaci galaktózy v čočce. Aldosová reduktáza je schopna se ponořit do této nádrže galaktózy a syntetizovat významná množství galaktitolu. Jak je uvedeno výše, galaktitol není vhodným substrátem pro enzym, polyol dehydrogenázu, který katalyzuje další krok v metabolickém cyklu sacharidů. Cukrový alkohol se tak nečinně začne hromadit v čočce.

Výsledný osmotický tlak

Jak se zvyšuje koncentrace galaktitolu v čočce, vytváří se hypertonické prostředí. Osmóza upřednostňuje pohyb vody do vláken čočky, aby se snížila vysoká osmolarita.[8]:789–90 Obrázky 2 a 3 ukazují, jak se zvyšuje koncentrace vody se zvyšující se koncentrací galaktitolu uvnitř čočky galaktosemických živočichů držených na galaktózové stravě. Tento osmotický pohyb nakonec vede k bobtnání vláken čočky, dokud neprasknou. Vakuoly se objevují tam, kde došlo k významnému množství osmotického rozpouštění vlákniny. Zbývají mezibobové štěrbiny naplněné vysráženými bílkovinami: projev katarakty. Friedenwald dokázal ukázat, že vlákna periferních čoček se vždy rozpustí před vlákny v rovníkové oblasti čočky. Toto pozorování bylo potvrzeno i novějšími experimenty, ale stále je nevysvětleno. Průběh galaktosemické katarakty je obecně rozdělen do tří fází; počáteční vakuolární, pozdní vakuolární a nukleární katarakta. Tvorba zralé, nukleární, zakalené galaktosemické katarakty se obvykle objeví 14 až 15 dní po nástupu galaktózové stravy. Na obr. 6 jsou znázorněny tři stadia galaktosemické katarakty s příslušnými změnami hydratace čočky.

Změny v čočce, které doprovázejí akumulaci galaktitolu a osmotický otok

Jak tvorba katarakty postupuje v důsledku syntézy galaktitolu a následného osmotického otoku, dochází ke změnám v epiteliálních buňkách čočky. Například, když jsou králičí čočky umístěny do vysoce galaktózových médií, došlo k téměř 40% snížení čočky aminokyselina jsou pozorovány také vysoké hladiny ATP.[11] Vědci se domnívali, že toto snížení hladin aminokyselin a ATP během tvorby katarakty je výsledkem osmotického otoku. K otestování této teorie Kinoshita umístil králičí čočky do prostředí s vysokou galaktózou, ale inhiboval osmotický otok neustálou regulací koncentrací galaktózy a galaktitolu. Výsledky ukazují, že hladiny aminokyselin zůstaly relativně konstantní a v některých případech dokonce vzrostly.

Z těchto experimentů se tedy zdá, že ztráta aminokyselin v čočce při vystavení galaktóze je primárně způsobena osmotickým bobtnáním čočky způsobeným retencí dulcitolu [galaktitolu].

[8]:792 U pacientů s galaktosemií se také objeví aminokyseliny a galaktoliturie (nadměrné hladiny aminokyselin a galaktolitolu v moči).

Osmotický otok čočky je také zodpovědný za snížení koncentrace elektrolytu během počáteční vakuolární fáze galaktosemické katarakty. Voda, která osmoticky proudí do vláken čočky, není doprovázena ionty, jako je Na+, K.+a Cl−, a tak se koncentrace elektrolytu uvnitř čočky jednoduše zředí přílivem vody. Čistá koncentrace jednotlivých iontů se však během počáteční vakuolární fáze nemění. Na obr. 7 si všimněte snížení koncentrace elektrolytu v důsledku osmotického bobtnání během počátečního vakuolárního stadia galaktosemické katarakty. Ale při srovnání s suchá hmotnost iontů, všimněte si, že v této fázi nedochází ke změně individuální koncentrace iontů. Kinoshitovy experimenty však ukázaly pozoruhodný vzestup koncentrace elektrolytů směrem k posledním fázím galaktosemického katarakty a zejména v jaderném stádiu. Toto pozorování se zdá být vysvětleno kontinuálním zvyšováním propustnosti čočky v důsledku osmotického bobtnání z akumulace galaktitolu. Distribuce kationtů a aniontů se stává nepravidelnou s N+ a Cl− koncentrace se zvyšuje, zatímco K+ koncentrace klesá, jak je vidět na obrázcích 8 a 9.[8]:795–96 Vědci předpokládali, že jelikož katarakta ztrácí schopnost udržovat homeostázu, nakonec se zvyšuje koncentrace elektrolytů v čočce, což dále podporuje osmotický pohyb vody do vláken čočky a ještě více zvyšuje její propustnost. Tento škodlivý cyklus může hrát klíčovou roli při zrychlení prasknutí vláken čočky během nejpokročilejšího jaderného stadia galaktosemické katarakty.[8]:797

Diagnóza

Léčba

Galaktosemičtí kojenci vykazují klinické příznaky jen několik dní po nástupu galaktózové stravy. Zahrnují potíže s krmením, průjem, letargie, hypotonie, žloutenka, katarakta a hepatomegalie (zvětšená játra). Pokud není léčen okamžitě a mnohokrát i při léčbě, těžká mentální retardace, verbální dyspraxie (obtížnost), motorické abnormality a reprodukční komplikace. Nejúčinnější léčbou mnoha počátečních příznaků je úplné odstranění galaktózy ze stravy. Mateřské mléko a kravské mléko by mělo být nahrazeno sójovými alternativami. Kojenecká strava na základě hydrolyzátů kaseinu a dextrin maltózy jako zdroje uhlohydrátů lze také použít pro počáteční řízení, ale stále mají vysoký obsah galaktózy.[3]:519 Důvod dlouhodobých komplikací navzdory přerušení léčby galaktózou je nejasně pochopen. Předpokládá se však, že příčinou může být endogenní (vnitřní) produkce galaktózy.

Léčba galaktosemické katarakty se neliší od obecné léčby galaktosémií. Ve skutečnosti je galaktosemická katarakta jedním z mála příznaků, který je ve skutečnosti reverzibilní. Děti by měly být okamžitě odstraněny z galaktózové stravy, pokud se objeví příznaky, katarakta by měla zmizet a viditelnost by se měla vrátit k normálu.[12] Inhibitory aldóz reduktázy, jako je např sorbinil, se rovněž ukázaly jako slibné při prevenci a zvrácení galaktosemických kataraktů.[13]:49 Inhibitory AR brání aldózreduktáze v syntéze galaktitolu v čočce, a tím omezuje osmotický otok vláken čočky. Mezi další inhibitory AR patří octová kyselina sloučeniny zopolrestat, tolrestat, alrestatin a epalrestat. Mnoho z těchto sloučenin nebylo úspěšných klinické testy kvůli nepříznivým farmakokinetickým vlastnostem, nedostatečné účinnosti a účinnosti a toxické vedlejší efekty.[14] Testování těchto léčebných postupů pokračuje, aby se určily potenciální dlouhodobé komplikace a podrobnější mechanismus, jak inhibitory AR zabraňují a zvracejí galaktosemickou kataraktu.

Výzkum

Ačkoli během desetiletí výzkumu věnovaného galaktosemickému kataraktu došlo k pomalému pokroku, došlo k některým významným přírůstkům. V roce 2006 Michael L. Mulhern a jeho kolegové dále zkoumali účinky osmotického otoku na vývoj galaktosemické katarakty. Pokusy byly založeny na systematickém pozorování krys krmených 50% galaktózovou stravou.[11] Podle Mulherna se čočky objevily 7 až 9 dní po nástupu galaktózové stravy hydratované a vysoce vakuované. Vlákna čočky se zkapalnila po devíti dnech diety a tvorba jaderného katarakty se objevila po 15 dnech diety.

Experiment dospěl k závěru, že

Apoptóza v epitelových buňkách čočky (LEC) je spojena s tvorbou katarakty.

[11] Studie v zásadě naznačuje, že mechanismus načrtnutý Friedenwaldem a Kinoshitou, který se soustředí na osmotický otok vláken čočky, je teprve začátkem kaskády událostí, které způsobují a postupují galaktosemickou kataraktu. Mulhern určil, že osmotický otok je ve skutečnosti kataraktogenní stresor, který vede k apoptóze LEC. Je to proto, že osmotické bobtnání vláken čočky značně napíná endoplazmatickou retikulu LEC. Jako endoplazmatické retikulum je hlavní stránka proteosyntéza, stresory na ER mohou způsobit nesprávné složení proteinů. Následná akumulace nesprávně složených proteinů v ER aktivuje rozloženou proteinovou odpověď (UPR) v LEC. Po dohodě byla později na galaktosemických kvasinkových modelech pozorována aktivace UPR po ošetření galaktózou.[15] UPR iniciuje apoptózu, nebo buněčná smrt různými mechanismy, z nichž jedním je uvolnění reaktivní formy kyslíku (ROS).[11] Podle nedávných zjištění tedy osmotické otoky, UPR, oxidační poškození a výsledná apoptóza LEC hrají klíčové role při vzniku a progresi galaktosemického katarakty. Další studie tvrdí, že oxidační poškození v LEC je méně výsledkem uvolňování ROS a více kvůli konkurenci mezi aldózreduktázou a glutathion reduktáza pro nikotinamid adenin dinukleotid fosfát (NADPH ).[13]:48 Aldosová reduktáza vyžaduje NADPH pro redukci galaktózy na galaktitol, zatímco glutathionreduktáza využívá NADPH ke snížení glutathion disulfid (GSSG) na svou sulfhydrylovou formu, GSH. GSH je důležitý buněčný antioxidant. Proto přesně to, jaké klíčové role jsou pro tyto kataraktogenní faktory, není dosud plně pochopeno ani odsouhlaseno vědci. Nedávno se ukázalo, že příjem mléka (laktózy a galaktózy) v lidské stravě se nejeví jako příčina katarakty.[16]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Fridovich-Keil JL, Walter JH. "Galaktosemie". Online metabolické a molekulární základy dědičné nemoci. Archivovány od originál dne 2010-07-28.
  2. ^ Bosch AM, Grootenhuis MA, Bakker HD, Heijmans HS, Wijburg FA, poslední BF (květen 2004). „Život s klasickou galaktosémií: důsledky pro kvalitu života související se zdravím“. Pediatrie. 113 (5): e423 – e428. doi:10,1542 / peds.113.5.e423. PMID  15121984.
  3. ^ A b Bosch AM (srpen 2006). "Klasická galaktosemie byla znovu navštívena". J. Zdědit. Metab. Dis. 29 (4): 516–525. doi:10.1007 / s10545-006-0382-0. PMID  16838075.
  4. ^ Timson DJ, Reece RJ (duben 2003). „Funkční analýza mutací způsobujících onemocnění v lidské galaktokináze“. Eur. J. Biochem. 270 (8): 1767–1774. doi:10.1046 / j.1432-1033.2003.03538.x. PMID  12694189.
  5. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Nedostatek galaktózové epimerázy - 230350
  6. ^ Shin YS, Korenke GC, Huppke P, Knerr I, Podskarbi T (červen 2000). "UDPgalaktóza epimeráza v čočce a fibroblastech: exprese aktivity u pacientů se šedým zákalem a mentální retardací" (PDF). J. Zdědit. Metab. Dis. 23 (4): 383–386. doi:10.1023 / A: 1005699719068. PMID  10896300.
  7. ^ Galaktosemická katarakta na NLM Genetická domácí reference
  8. ^ A b C d E F Kinoshita JH (říjen 1965). „Šedý zákal v galaktosémii. Přednáška Památníku Jonase S. Friedenwalda“. Investujte Ophthalmol. 4 (5): 786–99. PMID  5831988.
  9. ^ Richter L, Flodman P, Barria von-Bischhoffshausen F, et al. (Duben 2008). „Klinická variabilita autosomálně dominantního katarakty, opacity mikrokorney a rohovky a nové mutace v genu pro krystalin alfa A (CRYAA)“. Dopoledne. J. Med. Genet. A. 146 (7): 833–842. doi:10,1002 / ajmg.a.32236. PMID  18302245.
  10. ^ Schoon DV (1981). "Šedý zákal související s enzymy metabolismu galaktózy". Metab Pediatr Ophthalmol. 5 (3–4): 219–23. PMID  6273670.
  11. ^ A b C d Mulhern ML, Madson CJ, Danford A, Ikesugi K, Kador PF, Shinohara T (září 2006). „Rozvinutá proteinová reakce v epiteliálních buňkách čočky z čoček galaktosemické krysy“. Investovat. Oftalmol. Vis. Sci. 47 (9): 3951–3959. doi:10.1167 / iovs.06-0193. PMID  16936110.
  12. ^ EMIS a publikace o pacientech. 2008.
  13. ^ A b Stevens RE, Datiles MB, Srivastava SK, Ansari NH, Maumenee AE, Stark WJ (leden 1989). „Idiopatická presenilní tvorba katarakty a galaktosemie“. Br J Ophthalmol. 73 (1): 48–51. doi:10.1136 / bjo.73.1.48. PMC  1041642. PMID  2537652.
  14. ^ Da Settimo F, Primofiore G, Da Settimo A a kol. (Duben 2003). „Nové, vysoce účinné inhibitory aldózreduktázy: deriváty kyseliny kyano (2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl) octové“. J. Med. Chem. 46 (8): 1419–1428. doi:10.1021 / jm030762f. PMID  12672241.
  15. ^ De-Souza, Evandro A .; Pimentel, Felipe S. A .; Machado, Caio M .; Martins, Larissa S .; da-Silva, Wagner S .; Montero-Lomelí, Mónica; Masuda, Claudio A. (01.01.2014). „Rozvinutá proteinová odpověď má ochrannou roli v kvasinkových modelech klasické galaktosémie“. Modely a mechanismy nemocí. 7 (1): 55–61. doi:10,1242 / dmm.012641. ISSN  1754-8403. PMC  3882048. PMID  24077966.
  16. ^ Mustafa, Osama M .; Daoud, Yassine J. (2020-02-20). „Je příjem dietního mléka spojen s historií extrakce katarakty u starších dospělých? Analýza populace USA“. Journal of Ophthalmology. Citováno 2020-07-28.

externí odkazy

Klasifikace