Nedostatek transaldolázy - Transaldolase deficiency

Nedostatek transaldolázy
Transaldolaseribbon.jpg
Struktura enzymu tranaldolasa.[1][2]

Nedostatek transaldolázy je onemocnění charakterizované abnormálně nízkými hladinami Transaldolasa enzym. Je to metabolický enzym podílející se na pentóza fosfátová cesta. Je to způsobeno mutací v genu transaldolázy (TALDO1). Poprvé to popsali Verhoeven et al. v roce 2001.[3]

Příznaky a symptomy

Hlavní příznaky nedostatku transaldolázy jsou koagulopatie, trombocytopenie, hepatosplenomegalie, jaterní fibróza a dysmorfické rysy.[4] Dysmorfické rysy mohou zahrnovat antimongoloidní sklon, nízko posazené uši a cutis laxa.[5] Osoby postižené touto chorobou mají abnormální stavy polyol koncentrace v moči a jiných tělesných tekutinách, lze to zjistit abnormálními testy jaterních funkcí.[4][5]

Při nedostatku transaldolázy se hromadí sedoheptulosa 7-fosfát (zvyšuje se šestkrát až sedmkrát v krvi ve srovnání s normální hodnotou), což snižuje změnu ribóza-5-fosfát do glukóza-6-fosfát.[6][7] Tato reakce je důležitá při uvolňování NADPH. Redukovaný glutathion je nezbytný pro regulaci permeability mitochondriální membrány a závisí na NADPH generovaném z pentózo-fosfátové dráhy, která se má regenerovat z oxidovaného glutathionu.[8] Transaldolasa hraje důležitou roli v mužské plodnosti; je to proto, že udržuje mitochondriální transmembránový potenciál a jeho roli při uvolňování NADPH. Proto nedostatek transaldolázy snižuje pohyblivost spermie a snižuje mužskou plodnost.[7]

Cirhóza jater je spojena se zvýšenou apoptózou hepatocytů a transaldoláza je regulátor při zpracování signalizace apoptózy - nedostatek transaldolázy proto může vést k jaterní cirhóze.[8]

Příčiny

Tato pentózo-fosfátová cesta u lidí s reakcí katalyzovanou transaldolázou byla podtržena.[9]

TALDO1 je buď mutován delecí zbytku Ser171 nebo nahrazením Arg192 His nebo Cys, čímž se mění tvorba proteinu.[10] Delece Ser171 vede k inaktivaci a proteazomu zprostředkované degradaci TALDO1.[11]

To ukazuje pentózo-fosfátovou cestu u lidí s transaldolázou katalyzující následující reakci:[9]

D-glyceraldehyd-3-fosfát + D-sedoheptulosa 7-fosfát <=> D-fruktóza 6-fosfát + D-erytrosa-4-fosfát

Diagnóza

Existují dvě různé techniky pro diagnostiku deficitu transaldolázy.

Analýzy metabolitů

K diagnostice deficitu transaldolázy lze použít analýzu autozygotů a biochemické vyhodnocení cukrů a polyolů v moči.[12] Dvě specifické metody pro měření cukrů v moči a polyoly jsou kapalinová chromatografie, tandemová hmotnostní spektrometrie a plynová chromatografie s detekcí ionizací plamenem.[5]

Mutační analýza

Přímou sekvenční analýzu genomové DNA z krve lze použít k provedení mutační analýzy genu TALDO1 odpovědného za Transaldolasa enzym.[5]

Léčba

V současné době neexistuje léčba nedostatku transaldolázy.[13]

V současné době probíhá výzkum s cílem nalézt léčbu nedostatku transaldolázy. Studie provedená v roce 2009 použila orálně podávaný N-acetylcystein na myších s deficitem transaldolázy a zabránila symptomům spojeným s tímto onemocněním.[14] N-acetylcystein je prekurzorem redukovaného glutathionu, který je snížen u pacientů s nedostatkem transaldolázy.[8][14]

Epidemiologie

Nedostatek transaldolázy je považován za vzácnou dědičnou pleiotropní metabolickou poruchu, která byla poprvé rozpoznána a popsána v roce 2001 a je autozomálně recesivní.[15][4][12] Bylo zaznamenáno pouze několik případů, od roku 2012 bylo 9 pacientů rozpoznáno s tímto onemocněním a jeden plod.[4]

Viz také

Transaldolasa

Vrozená chyba metabolismu

Cesta fosfátu pentózy

Nedostatek glukóza-6-fosfát dehydrogenázy

Reference

  1. ^ Thorell S, Gergely P, Banki K, Perl A, Schneider G (červen 2000). „Trojrozměrná struktura lidské transaldolázy“. FEBS Lett. 475 (3): 205–8. doi:10.1016 / s0014-5793 (00) 01658-6. PMID  10869557.
  2. ^ Molekulární grafické obrázky byly vyrobeny pomocí balíčku UCSF Chimera od Resource for Biocomputing, Visualization, and Informatics na University of California v San Francisku. Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, Ferrin TE (říjen 2004). „UCSF Chimera - vizualizační systém pro průzkumný výzkum a analýzu“. J Comput Chem. 25 (13): 1605–12. doi:10.1002 / jcc.20084. PMID  15264254.
  3. ^ Verhoeven NM, Huck JH, Roos B a kol. (Květen 2001). „Nedostatek transaldolázy: cirhóza jater spojená s novou vrozenou chybou v dráze pentózofosfátu“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 68 (5): 1086–92. doi:10.1086/320108. PMC  1226089. PMID  11283793.
  4. ^ A b C d Loeffen YG, Biebuyck N, Wamelink MM, Jakobs C, Mulder MF, Tylki-Szymańska A, Fung CW, Valayannopoulos V, Bökenkamp A (srpen 2012). „Nefrologické abnormality u pacientů s nedostatkem transaldolázy“. Transplantace vytáčení Nephrol. 27 (8): 3224–7. doi:10.1093 / ndt / gfs061. PMID  22510381.
  5. ^ A b C d Balasubramaniam S, Wamelink MM, Ngu LH, Talib A, Salomons GS, Jakobs C, Keng WT (leden 2011). "Nové heterozygotní mutace v genu TALDO1 způsobující nedostatek transaldolázy a časné infantilní selhání jater". J Pediatr Gastroenterol Nutr. 52 (1): 113–6. doi:10.1097 / MPG.0b013e3181f50388. PMID  21119539.
  6. ^ Vas G, Conkrite K, Amidon W, Qian Y, Bánki K, Perl A (duben 2006). "Studie deficitu transaldolázy ve vzorcích moči pomocí kapilárního LC-MS / MS". J Hmotnostní spektrum. 41 (4): 463–9. Bibcode:2006JMSp ... 41..463V. doi:10,1002 / jms.1004. PMC  3127395. PMID  16470722.
  7. ^ A b Perl A, Qian Y, Chohan KR, Shirley CR, Amidon W, Banerjee S, Middleton FA, Conkrite KL, Barcza M, Gonchoroff N, Suarez SS, Banki K (říjen 2006). „Transaldolasa je nezbytná pro udržení mitochondriálního transmembránového potenciálu a plodnosti spermií“. Proc Natl Acad Sci U S A. 103 (40): 14813–8. Bibcode:2006PNAS..10314813P. doi:10.1073 / pnas.0602678103. PMC  1595434. PMID  17003133.
  8. ^ A b C Perl A (červen 2007). "Patogeneze deficitu transaldolázy". IUBMB Life. 59 (6): 365–73. doi:10.1080/15216540701387188. PMID  17613166.
  9. ^ A b Romero P .; Wagg J .; Green M.L .; Kaiser D .; Krummenacker M .; Karp P.D. (2004). "Výpočetní předpověď lidských metabolických drah z kompletního lidského genomu". Genome Biology. 6 (1): 1–17. doi:10.1186 / gb-2004-6-1-r2. PMC  549063. PMID  15642094.
  10. ^ Samland AK, Sprenger GA (červenec 2009). "Transaldoláza: od biochemie k lidské nemoci". Int J Biochem Cell Biol. 41 (7): 1482–94. doi:10.1016 / j.biocel.2009.02.001. PMID  19401148.
  11. ^ Wamelink MM, Struys EA, Jakobs C (prosinec 2008). „Biochemie, metabolismus a zděděné defekty dráhy pentózofosfátu: přehled“. J Zdědit Metab Dis. 31 (6): 703–17. doi:10.1007 / s10545-008-1015-6. PMID  18987987.
  12. ^ A b Jassim N, Alghaihab M, Al Saleh S, Alfadhel M, Wamelink MM, Eyaid W (2013). Plicní projevy u pacienta s deficitem transaldolázy. JIMD Rep. Zprávy JIMD. 12. 47–50. doi:10.1007/8904_2013_243. ISBN  978-3-319-03460-7. PMC  3897798. PMID  23846909.
  13. ^ Wamelink MM, Struys EA, Salomons GS, Fowler D, Jakobs C, Clayton PT (červen 2008). „Nedostatek transdolázy u dvouletého chlapce s cirhózou“. Mol Genet Metab. 94 (2): 255–8. doi:10.1016 / j.ymgme.2008.01.011. PMID  18331807.
  14. ^ A b Hatting M .; Trautwein C .; Cubero F. J. (2009). „Nedostatek TAL, všechny silnice vedou k oxidačnímu stresu?“. Hepatologie. 50 (3): 979–981. doi:10.1002 / hep.23227. PMID  19714731.
  15. ^ Eyaid W, Al Harbi T, Anazi S, Wamelink MM, Jakobs C, Al Salammah M, Al Balwi M, Alfadhel M, Alkuraya FS (listopad 2013). „Nedostatek transaldolázy: zpráva o 12 nových případech a dalším vymezení fenotypu“. J Zdědit Metab Dis. 36 (6): 997–1004. doi:10.1007 / s10545-012-9577-8. PMID  23315216.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje