DNAJA3 - DNAJA3

DNAJA3
Protein DNAJA3 PDB 2ctt.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyDNAJA3, HCA57, TID1, hTID-1, člen rodiny proteinů tepelného šoku DnaJ (Hsp40) člen A3
Externí IDOMIM: 608382 MGI: 1933786 HomoloGene: 36170 Genové karty: DNAJA3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomická poloha pro DNAJA3
Genomická poloha pro DNAJA3
Kapela16p13.3Start4,425,805 bp[1]
Konec4,456,775 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE DNAJA3 205963 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9093

83945

Ensembl

ENSG00000276726
ENSG00000103423

ENSMUSG00000004069

UniProt

Q96EY1
Q53G26

Q99M87

RefSeq (mRNA)

NM_005147
NM_001135110
NM_001286516

NM_001135112
NM_023646

RefSeq (protein)

NP_001128582
NP_001273445
NP_005138
NP_005138.3

NP_001128584
NP_076135

Místo (UCSC)Chr 16: 4,43 - 4,46 MbChr 16: 4,64 - 4,71 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

DnaJ homolog podčeleď A člen 3, mitochondriální, také známý jako Nádorový imaginální disk 1 (TID1), je a protein že u lidí je kódován DNAJA3 gen na 16. chromozomu.[5][6][7] Tento protein patří do DNAJ /Hsp40 rodina proteinů, o které je známo, že se váže a aktivuje Hsp70 garde proteiny k provedení skládání, degradace a komplexního sestavení proteinu.[6][7][8] Jako mitochondriální protein se podílí na udržování membránový potenciál a mitochondriální DNA (mtDNA) integrita, stejně jako buněčné procesy, jako je pohyb buněk, růst a smrt.[6][7][9][10][11] Kromě toho je spojena se širokou škálou nemoci, počítaje v to neurodegenerativní onemocnění, zánětlivá onemocnění, a rakoviny.[7][9][11][12]

Struktura

Jako člen DNAJ /Hsp40 rodina proteinů, DNAJA3 obsahuje konzervovanou doménu DnaJ, která obsahuje motiv HPD, s nímž interaguje Hsp70 provádět jeho spolubojovník funkce.[6][7][8][9][10] Doména DnaJ se skládá z tetrahelických oblastí obsahujících tripeptid histidinu, prolin a kyselinu asparagovou, umístěných mezi dvěma šroubovicemi. Kromě toho tento protein obsahuje spojovací oblast bohatou na glycin / fenylalanin (G / F) a centrální oblast bohatou na cysteiny podobnou zinkový prst opakujte, obě charakteristické pro molekulární chaperony typu I DnaJ.[8][9][10] The mitochondriální zaměřovací sekvence na svém N-konci směruje lokalizaci proteinu do mitochondriální matice.[8][9][10]

DNAJA3 má dva alternativně sestříhané formy: dlouhá izoforma 43 kDa a krátká izoforma 40 kDa.[6][7][9][12] Dlouhá izoforma obsahuje dalších 33 zbytků na svém C-konci ve srovnání s krátkou izoformou a předpokládá se, že tato oblast brání dlouhé izoformě v regulaci membránového potenciálu.[7]

Funkce

DNAJA3 je členem rodiny proteinů DNAJ / Hsp40, která stimuluje aktivitu ATPázy chaperonů Hsp70 a hraje klíčovou roli v skládání bílkovin, degradace, a multiproteinový komplex shromáždění.[6][7][8] DNAJA3 lokalizuje do mitochondrií, kde interaguje s mitochondriálním chaperonem Hsp70 (mtHsp70 ) k provedení chaperonového systému.[6][7] Tento protein je zásadní pro udržení homogenní distribuce potenciálu mitochondriální membrány a integrity mtDNA. DNAJA3 homogenizuje membránový potenciál regulací agregace komplexu I, ačkoli mechanismus pro udržování mtDNA zůstává neznámý.[7] Tyto funkce pak umožňují zprostředkovat DNAJA3 mitochondriální štěpení přes DRP1 a, rozšířením, buněčné procesy, jako je buňka hnutí, růst šíření, diferenciace, stárnutí, a apoptóza.[6][7][9][10][11] Přestože jsou obě izoformy DNAJA3 zapojeny do přežití buněk, je také pozorováno, že ovlivňují dva protichůdné výsledky. Proapoptotická dlouhá izoforma stimuluje apoptózu cytochrom C. uvolnit a kaspáza aktivace v mitochondriích, zatímco antiapoptotická krátká izoforma zabraňuje uvolňování cytochromu C, a tedy apoptóze.[7][11] v neuromuskulární spojení, pouze krátké shluky izoforem acetylcholinové receptory pro efektivní synaptický přenos.[7] Tyto dvě izoformy se také liší v jejich specifické mitochondriální lokalizaci, což může částečně odpovídat za jejich různé funkce.[7][11]

Před lokalizací do mitochondrií je DNAJA3 přechodně zadržován v cytosolu, kde může také interagovat s cytosolický proteiny a případně fungovat doprava tyto proteiny.[8][11]

Klinický význam

Tento protein se podílí na několika rakovinách, včetně rakovina kůže, rakovina prsu, a kolorektální karcinom.[12] Je klíčovým hráčem v potlačování nádorů prostřednictvím interakcí s onkogenní bílkoviny, včetně ErbB2 a p53 tumor supresorový protein.[6][8] Za hypoxických podmínek může DNAJA3 přímo ovlivňovat sestavení nebo modifikaci komplexu p53 nebo nepřímo ubikvitinylát p53 prostřednictvím ubikvitinové ligázy jako MDM2. Navíc, p53 a DNAJA3 musí být přítomny v mitochondriích, aby indukovaly apoptózu v buňce.[8] Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC ) rakovina, DNAJA3 potlačuje buněčnou proliferaci, růst nezávislý na ukotvení, buněčnou motilitu a buněčnou invazi oslabením EGFR a pod signální cestou, AKT.[12] Léčba podporující expresi a funkci DNAJA3 tedy může výrazně napomáhat eliminaci nádorů.[8]

Kromě toho je DNAJA3 zapojena do neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba na základě svých klíčových rolí při chaperonaci mitochondriálních proteinů a zprostředkování mitochondriální morfologie ve spojení s mtHsp70.[7][9] Další nemoc, psoriáza, je chronický zánětlivé kožní onemocnění, které je výsledkem nepřítomnosti aktivity DNAJA3, která pak vede k aktivaci MK5, zvýšil fosforylace z HSP27, zvýšil aktin cytoskelet organizace a hyperthickened skin.[11]

Interakce

Ukázalo se, že DNAJA3 komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000103423 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000276726, ENSG00000103423 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000004069 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Schilling B, De-Medina T, Syken J, Vidal M, Munger K (srpen 1998). „Nový lidský protein DnaJ, hTid-1, homolog supresorového proteinu Drosophila Tid56, může interagovat s onkoproteinem lidského papilomaviru typu 16 E7“. Virologie. 247 (1): 74–85. doi:10.1006 / viro.1998.9220. PMID  9683573.
  6. ^ A b C d E F G h i "Entrez Gene: DNAJA3 DnaJ (Hsp40) homolog, podčeleď A, člen 3".
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p Ng, AC; Baird, SD; Screaton, RA (duben 2014). „Zásadní role TID1 při udržování homogenity potenciálu mitochondriální membrány a integrity mitochondriální DNA“. Molekulární a buněčná biologie. 34 (8): 1427–37. doi:10.1128 / mcb.01021-13. PMC  3993590. PMID  24492964.
  8. ^ A b C d E F G h i Ahn, BY; Trinh, DL; Zajchowski, LD; Lee, B; Elwi, AN; Kim, SW (25. února 2010). „Tid1 je nový regulátor mitochondriální translokace a apoptózy p53 u rakoviny“. Onkogen. 29 (8): 1155–66. doi:10.1038 / dne 2009.413. PMID  19935715.
  9. ^ A b C d E F G h Elwi, AN; Lee, B; Meijndert, HC; Braun, JE; Kim, SW (srpen 2012). „Mitochondriální chaperon DnaJA3 indukuje mitochondriální fragmentaci mitochondrií závislou na Drp1“. International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 44 (8): 1366–76. doi:10.1016 / j.biocel.2012.05.004. PMID  22595283.
  10. ^ A b C d E F Trinh, DL; Elwi, AN; Kim, SW (říjen 2010). „Přímá interakce mezi proteiny p53 a Tid1 ovlivňuje mitochondriální lokalizaci p53 a apoptózu“. Cílový cíl. 1 (6): 396–404. doi:10.18632 / oncotarget.100902 (neaktivní 10. 9. 2020). PMC  3248115. PMID  21311096.CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
  11. ^ A b C d E F G h Choi, JH; Choi, DK; Sohn, KC; Kwak, SS; Suk, J; Lim, JS; Shin, já; Kim, SW; Lee, JH; Joe, CO (27. července 2012). „Absence lidského proteinu DnaJ hTid-1S koreluje s aberantní aktinovou cytoskeletovou organizací v psoriatické kůži s lézí“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (31): 25954–63. doi:10.1074 / jbc.m111.313809. PMC  3406679. PMID  22692211.
  12. ^ A b C d Chen, CY; Chiou, SH; Huang, CY; Jan, CI; Lin, SC; Hu, WY; Chou, SH; Liu, CJ; Lo, JF (listopad 2009). „Tid1 funguje jako tumor supresor v karcinomu dlaždicových buněk hlavy a krku“. The Journal of Pathology. 219 (3): 347–55. doi:10,1002 / cesta.2604. PMID  19681071. S2CID  23405415.
  13. ^ A b Sarkar S, Pollack BP, Lin KT, Kotenko SV, Cook JR, Lewis A, Pestka S (prosinec 2001). „hTid-1, lidský protein DnaJ, moduluje signální dráhu interferonu“. J. Biol. Chem. 276 (52): 49034–42. doi:10,1074 / jbc.M103683200. PMID  11679576.
  14. ^ Trentin GA, Yin X, Tahir S, Lhotak S, Farhang-Fallah J, Li Y, Rozakis-Adcock M (duben 2001). „Myší homolog genu tid potlačujícího tumor Drosophila l (2) tid definuje nový protein vázající Ras GTPase-aktivující protein (RasGAP)“. J. Biol. Chem. 276 (16): 13087–95. doi:10,1074 / jbc.M009267200. PMID  11116152.

Další čtení