HSPA1L - HSPA1L

HSPA1L
Protein HSPA1L PDB 1hjo.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyHSPA1L, HSP70-1L, HSP70-HOM, HSP70T, hum70t, proteinový protein tepelného šoku A (Hsp70) člen 1 jako
Externí IDOMIM: 140559 MGI: 96231 HomoloGene: 135835 Genové karty: HSPA1L
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomické umístění pro HSPA1L
Genomické umístění pro HSPA1L
Kapela6p21.33Start31,809,619 bp[1]
Konec31,815,283 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE HSPA1L 210189 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3305

15482

Ensembl

ENSMUSG00000007033

UniProt

P34931

P16627

RefSeq (mRNA)

NM_005527

NM_013558

RefSeq (protein)

NP_005518

NP_038586

Místo (UCSC)Chr 6: 31,81 - 31,82 MbChr 17: 34,97 - 34,98 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Tepelný šok 70 kDa protein 1L je protein že u lidí je kódován HSPA1L gen na chromozomu 6.[5][6][7] Jako člen proteinu tepelného šoku 70 (Hsp70 ) rodina a chaperonový protein, usnadňuje správné skládání nově přeloženo a špatně složené proteiny, stejně jako stabilizovat nebo degradovat mutantní proteiny.[7][8] Jeho funkce přispívají k biologickým procesům včetně signální transdukce, apoptóza, proteinová homeostáza a růst buněk a diferenciace.[8][9] To bylo spojeno s velkým počtem rakoviny, neurodegenerativní onemocnění buňka stárnutí a stárnutí a Onemocnění štěp proti hostiteli.[8][9][10]

Struktura

Tento gen kóduje protein tepelného šoku 70 kDa a nachází se v hlavní komplex histokompatibility oblast třídy III, v klastru se dvěma blízce příbuznými geny, které také kódují izoformy 70 kDa proteinu tepelného šoku.[7] The aminokyselina sekvence kódovaného proteinu sdílí 90% homologii s izoformami HSPA1A a HSPA1B.[11] Jako protein Hsp70 má C-terminál doména vázající proteinový substrát a an N-terminál ATP -vázací doména.[12][13][14][15] Doména vázající substrát se skládá ze dvou subdomén, dvouvrstvé β-sendvičové subdomény (SBDβ) a α-helikální subdomény (SBDα), které jsou spojeny smyčkou La, β. SBDp obsahuje peptidovou vazebnou kapsu, zatímco SBDa slouží jako víko k zakrytí štěrbiny vázající substrát. Vazebná doména ATP se skládá ze čtyř subdomén rozdělených do dvou laloků centrální vazebnou kapsou ATP / ADP.[14] Tyto dvě terminální domény jsou spojeny dohromady konzervovanou oblastí označovanou jako smyčka LL, 1, která je kritická pro alosterická regulace. Nestrukturovaná oblast na samém konci C-terminálu je považována za dokovací místo pro pomocné chaperony.[14][15]

Protože a cDNA klon tohoto genu obsahuje oblast 119 bp v 5 'UTR, je pravděpodobně, že HSPA1L obsahuje jeden nebo více introny ve svém vlastním 5 'UTR.[11]

Funkce

Obecně je HSPA1L široce distribuován napříč tkáněmi v malém množství, ale zejména je konstitutivně a hojně exprimován v varle.[15][16]

Spolu s dalšími proteiny tepelného šoku tento protein stabilizuje existující proteiny proti agregaci a zprostředkovává skládání nově přeložených proteinů v cytosol a v organely.[8][9] Za účelem správného složení nepůvodních proteinů interaguje tento protein s hydrofobními peptidovými segmenty proteinů způsobem řízeným ATP. Ačkoli přesný mechanismus stále zůstává nejasný, existují nejméně dva alternativní způsoby působení: kinetické rozdělení a místní rozvinutí. Při kinetickém dělení Hsp70s opakovaně váže a uvolňuje substráty v cyklech, které udržují nízké koncentrace volného Podklad. To účinně zabraňuje agregaci a zároveň umožňuje volným molekulám složit se do nativního stavu. V místním rozvinutí cykly vazby a uvolňování indukují lokalizované rozvinutí v substrátu, což pomáhá překonat kinetické bariéry skládání do nativního stavu. Nakonec jeho role při skládání proteinů přispívá k jeho funkci v signální transdukci, apoptóze, homeostáze proteinů a růstu a diferenciaci buněk.[8][9]

Kromě procesu skládání, transportu a degradace proteinu může tento člen Hsp70 zachovat funkci mutantních proteinů. Účinky těchto mutací se přesto mohou projevit, když jsou během stresových podmínek chaperony Hsp70 ohromeny.[8] Kromě toho tento protein zvyšuje antigen specifická imunita vůči nádoru usnadněním účinnější prezentace antigenu cytotoxické T buňky.[9] Ačkoli sdílí blízkou homologii s HSPA1A a HSPA1B, je regulován odlišně a není tepelně indukovatelný.[11]

Klinický význam

Členské proteiny Hsp70 jsou důležité apoptotické složky. Během normálu embryologické procesy nebo během buněčného poranění (jako je ischemicko-reperfuzní poškození během infarkty a tahy ) nebo během vývoje a procesů v rakovina apoptotická buňka prochází strukturálními změnami, včetně smršťování buněk, praskání plazmatické membrány, jaderné kondenzace a fragmentace DNA a jádro. Poté následuje fragmentace do apoptotických těl, která jsou rychle odstraněna fagocyty, čímž se zabrání zánětlivé Odezva.[17] Jedná se o způsob buněčné smrti definovaný charakteristickými morfologickými, biochemickými a molekulárními změnami. Poprvé byla popsána jako „smršťovací nekróza“ a poté byl tento termín nahrazen apoptózou, aby se zdůraznila její role v protikladu mitóza v kinetice tkáně. V pozdějších stádiích apoptózy se celá buňka fragmentuje a vytváří řadu apoptotických těl vázaných na plazmatickou membránu, které obsahují jaderné nebo cytoplazmatické prvky. Ultrastrukturální vzhled nekróza je zcela odlišná, přičemž hlavními rysy jsou mitochondriální otok, rozpad plazmatické membrány a buněčný rozpad. Apoptóza se vyskytuje u mnoha fyziologický a patologické procesy. Hraje důležitou roli během embryonální vývoj jako programovaná buněčná smrt a doprovází celou řadu normálních involučních procesů, ve kterých slouží jako mechanismus k odstranění „nežádoucích“ buněk.

Členské proteiny Hsp70, včetně Hsp72, inhibují apoptózu působením na kaspáza -závislá cesta a proti látkám vyvolávajícím apoptózu, jako je faktor nekrózy nádorů-α (TNFα), staurosporin, a doxorubicin. Tato role vede k jeho zapojení do mnoha patologických procesů, jako je onkogeneze, neurodegenerace a senescence. Zejména nadměrná exprese HSP72 byla spojena s vývojem některých druhů rakoviny, jako je hepatocelulární karcinom, rakoviny žaludku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny prsu, a rakoviny plic, což vedlo k jeho použití jako prognostický popisovač pro tyto druhy rakoviny.[9] Zvýšené hladiny Hsp70 v nádorových buňkách se mohou zvýšit malignita a odolnost vůči terapii komplexováním, a tedy stabilizací onkofetálních proteinů a produktů a jejich transportem do intracelulárních míst, čímž podporuje proliferaci nádorových buněk.[8][9] Ve výsledku byly strategie vakcín proti nádoru pro Hsp70s vysoce úspěšné na zvířecích modelech a postoupily do klinických studií.[9] Alternativně může nadměrná exprese Hsp70 zmírnit účinky neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba (PD), Huntingtonova choroba, a spinocerebelární ataxie a stárnutí a stárnutí buněk, jak bylo pozorováno u stoletých vystavených výzvě tepelného šoku.[8] HSPA1L může bojovat proti PD společnou regulací přemístění z zaparkovat k poškození mitochondrie, což usnadňuje jejich odstranění.[16]

HSPA1L se také podílí na nemoci štěpu proti hostiteli (GVHD) a má potenciál sloužit jako diagnostický / prognostický biomarker.[10] Polymorfismy v HSPA1L gen, zvláště ty v doméně vázající substrát, byly spojeny s onemocněním.[15]

Interakce

Bylo prokázáno, že HSPA1L komunikovat s PARK2.[16]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000226704, ENSG00000236251, ENSG00000204390, ENSG00000206383 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000234258, ENSG00000226704, ENSG00000236251, ENSG00000204390, ENSG00000206383 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000007033 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Ito Y, Ando A, Ando H, Ando J, Saijoh Y, Inoko H, Fujimoto H (srpen 1998). "Genomická struktura spermatidově specifického genu homologu hsp70 umístěného v oblasti třídy III hlavního histokompatibilního komplexu myši a člověka". Journal of Biochemistry. 124 (2): 347–53. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022118. PMID  9685725.
  6. ^ Ishihara M, Ohno S (listopad 1997). „Genetické vlivy na sarkoidózu“. Oko. 11. 11 (2): 155–61. doi:10.1038 / oko.1997.44. PMID  9349405.
  7. ^ A b C "Entrez Gene: HSPA1L tepelný šok 70kDa protein 1-like".
  8. ^ A b C d E F G h Mayer MP, Bukau B (březen 2005). "Hsp70 chaperony: buněčné funkce a molekulární mechanismus". Buněčné a molekulární biologické vědy. 62 (6): 670–684. doi:10.1007 / s00018-004-4464-6. PMC  2773841. PMID  15770419.
  9. ^ A b C d E F G h Wang X, Wang Q, Lin H, Li S, Sun L, Yang Y (únor 2013). „HSP72 a gp96 u gastroenterologických rakovin“. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 417: 73–9. doi:10.1016 / j.cca.2012.12.017. PMID  23266770.
  10. ^ A b Atarod S, Turner B, Pearce KF, Ahmed SS, Norden J, Bogunia-Kubik K, Wang XN, Collin M, Dickinson AM (únor 2015). "Zvýšená hladina mRNA HSPA1L koreluje s onemocněním štěp proti hostiteli". Transplantační imunologie. 32 (3): 188–94. doi:10.1016 / j.trim.2015.02.002. PMID  25680846.
  11. ^ A b C Ito Y, Ando A, Ando H, Ando J, Saijoh Y, Inoko H, Fujimoto H (srpen 1998). "Genomická struktura spermatidově specifického genu homologu hsp70 umístěného v oblasti třídy III hlavního histokompatibilního komplexu myši a člověka". Journal of Biochemistry. 124 (2): 347–53. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022118. PMID  9685725.
  12. ^ Ravagnan L, Gurbuxani S, Susin SA, Maisse C, Daugas E, Zamzami N, Mak T, Jäättelä M, Penninger JM, Garrido C, Kroemer G (září 2001). „Protein 70 tepelného šoku antagonizuje faktor vyvolávající apoptózu“. Nat. Cell Biol. 3 (9): 839–43. doi:10.1038 / ncb0901-839. PMID  11533664. S2CID  21164493.
  13. ^ Zhang B, Rong R, Li H, Peng X, Xiong L, Wang Y, Yu X, Mao H (2015). „Protein 72 tepelného šoku potlačuje apoptózu zvýšením stability inhibitoru apoptózy vázaného na X při renálním ischemickém / reperfuzním poškození“. Mol Med Rep. 11 (3): 1793–9. doi:10,3892 / mmr.2014.2939. PMC  4270332. PMID  25394481.
  14. ^ A b C Zhang P, Leu JI, Murphy ME, George DL, Marmorstein R (2014). "Krystalová struktura stresově indukovatelného lidského substrátu vázajícího protein 70 na tepelný šok v komplexu s peptidovým substrátem". PLOS ONE. 9 (7): e103518. Bibcode:2014PLoSO ... 9j3518Z. doi:10.1371 / journal.pone.0103518. PMC  4110032. PMID  25058147.
  15. ^ A b C d Wisniewska M, Karlberg T, Lehtiö L, Johansson I, Kotenyova T, Moche M, Schüler H (11. ledna 2010). „Krystalové struktury ATPázových domén čtyř lidských izoforem Hsp70: HSPA1L / Hsp70-hom, HSPA2 / Hsp70-2, HSPA6 / Hsp70B 'a HSPA5 / BiP / GRP78“. PLOS ONE. 5 (1): e8625. Bibcode:2010PLoSO ... 5,8625 W.. doi:10,1371 / journal.pone 0008625. PMC  2803158. PMID  20072699.
  16. ^ A b C Hasson SA, Kane LA, Yamano K, Huang CH, Sliter DA, Buehler E, Wang C, Heman-Ackah SM, Hessa T, Guha R, Martin SE, Youle RJ (prosinec 2013). „Obrazovky RNAi s velkým obsahem genomu identifikují regulátory parkinu před mitofagií“. Příroda. 504 (7479): 291–5. Bibcode:2013Natur.504..291H. doi:10.1038 / příroda12748. PMC  5841086. PMID  24270810.
  17. ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (srpen 1972). „Apoptóza: základní biologický jev s rozsáhlými důsledky v kinetice tkání“. British Journal of Cancer. 26 (4): 239–57. doi:10.1038 / bjc.1972.33. PMC  2008650. PMID  4561027.

Další čtení

externí odkazy