APPBP1 - APPBP1

NAE1
Protein APPBP1 PDB 1r4m.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNAE1, A-116A10.1, APPBP1, ula-1, HPP1, NEDD8 aktivující enzym E1 podjednotka 1
Externí IDOMIM: 603385 MGI: 2384561 HomoloGene: 68370 Genové karty: NAE1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomic location for NAE1
Genomic location for NAE1
Kapela16q22.1Start66,802,875 bp[1]
Konec66,873,256 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE APPBP1 202268 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8883

234664

Ensembl

ENSG00000159593

ENSMUSG00000031878

UniProt

Q13564

Q8VBW6

RefSeq (mRNA)

NM_001018159
NM_001018160
NM_001286500
NM_003905

NM_144931

RefSeq (protein)

NP_001018169
NP_001018170
NP_001273429
NP_003896

NP_659180

Místo (UCSC)Chr 16: 66,8 - 66,87 MbChr 8: 104,51 - 104,53 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Regulační podjednotka enzymu E1 aktivující NEDD8 je protein že u lidí je kódován NAE1 gen.[5][6][7]

Funkce

Protein kódovaný tímto genem se váže na beta-amyloid prekurzorový protein. Beta-amyloidový prekurzorový protein je protein na povrchu buněk s vlastnostmi přenosu signálu a předpokládá se, že hraje roli v patogenezi Alzheimerova choroba. Kromě toho může kódovaný protein tvořit heterodimer s UBE1C a svázat a aktivovat NEDD8, a ubikvitin podobný protein. Tento protein je vyžadován pro progrese buněčného cyklu přes kontrolní bod S / M. Tři varianty přepisu kódující různé izoformy byly nalezeny pro tento gen.[7]

APPBP1 (amyloidový prekurzorový protein vázající protein 1) se váže na karboxyterminální doménu amyloidového prekurzorového proteinu (APP).[8] APPBP1 je multifunkční protein s aktivitami v neuronálních tkáních. APPBP1 také dluhopisy s UBA3 (enzym aktivující protein podobný ubikvitinu 3[9]) k vytvoření NEDD8 aktivační enzym (NAE). Aktivovaný NEDD8 je enzym, který reguluje více buněčných drah.

Dějiny

APPBP1 byl nejprve klonován a identifikován podle jeho interakce s C-koncem prekurzoru beta-amyloidového proteinu (prekurzor beta-amyloid u Alzheimerovy choroby) v roce 1996.[5] APPBP1 byl nejprve studován na jeho potenciální neuronální účinky a neuronální účinky jsou nadále zkoumány (např. Reference[10][11]).

Role v aktivaci NEDD8

APPBP1 se může vázat UBA3 tvořit NEDD8 aktivační enzym (NAE) (homologní s enzymy aktivující ubikvitin, také známé jako E1 enzymy). Když je aktivován NEDD8, může neddylát (a tím mění aktivitu) cílových proteinů. Neddylace se ukázala jako hlavní regulační cesta s kritickou rolí, mimo jiné v progresi a přežití buněčného cyklu. Proteiny, které jsou neddylované, zahrnují licenční faktor replikace DNA Cdt-1, inhibitor transkripčního faktoru NF-kB pIκBα a regulátory buněčného cyklu cyklin E a p27.[12] APPBP1 tedy provádí iniciační krok, který řídí hlavní regulační dráhy v buňce.

Prvním krokem v aktivaci NEDD8 pomocí NAE je rozsáhlá interakce kyselé tváře globulární domény NEDD8 s katalytickým cystein doménová část komponenty APPBP1 NAE.[13] Rozhraní mezi NEDD8 a APPBP1 zahrnuje spirálu a následnou smyčku v NEDD8 a subdoménu obsahující zbytky APPBP1 178–280, která slouží jako zeď pro širokou, hlubokou drážku ve struktuře APPBP1-UBA3. Povaha tohoto rozhraní je převážně polární, přičemž 11 zbytků z NEDD8 tvoří síť vodíkových vazeb a solných můstků s 9 zbytky ze složky APPBP1 NAE.

Následující kroky aktivace byly popsány Waldenem a kol.,[13] a Schulman.[14] NEDD8 interaguje s adenylační kapsou části UBA3 heterodimerní NAE za vzniku kovalentně vázaného NEDD8-AMP. NEDD8 pak tvoří kovalentní thioesterovou vazbu s reaktivním cysteinem části UBA3 NAE. Poté je k APPBP1 přitahován druhý NEDD8 následovaný adenylací v kapse Ueny3 adenylace. Aktivovaný NAE je tak nabitý dvěma asymetricky uspořádanými molekulami NEDD8.

Role v opravě DNA

Po aktivaci NEDD8, iniciované APPBP1, je interakce NEDD8 v místech poškození DNA vysoce dynamickým procesem.[15] Neddylace je nutná během krátké doby sub-dráhy DNA s opravou globálního genomu (GGR) oprava nukleotidové excize (NER). Když je poškození DNA způsobeno UV zářením, CUL4A v proteinu vázajícím poškození DNA 2 (DDB2 ) komplex je aktivován NEDD8 a tento aktivovaný komplex umožňuje GGR-NER pokračovat v odstraňování poškození.[16]

Neddylace má také roli v opravě dvouvláknových zlomů.[15] Nehomologní spojování konců (NHEJ) je cesta opravy DNA, která se často používá k opravě dvouřetězcových zlomů DNA. První krok v této cestě závisí na Heterodimer Ku70 / Ku80 který tvoří vysoce stabilní kruhovou strukturu obklopující konce DNA.[17] Po dokončení NHEJ je ale třeba heterodimer Ku odstranit, jinak může blokovat transkripci nebo replikaci. Heterodimer je ubikvitylován způsobem závislým na poškození DNA a neddylaci, aby se podpořilo uvolňování Ku a dalších NHEJ faktorů z místa opravy po dokončení procesu.[15]

Role v léčbě rakoviny

Když se APPBP1 komplexuje s UBA3 tvořit NEDD8 aktivující enzym (NAE), mění konformaci UBA3 z volné formy na formu, která může provádět kaskádu akcí potřebných k aktivaci NEDD8.[13] Adenylační kapsa UBA3 v hetero-dimerním NAE enzymu je kritická pro aktivaci NEDD8.

Pevonedistat (MLN4924) je analogem adenosinsulfamátu.[18]

Pevonedistat je mechanismus založený inhibitor NAE. NAE katalyzuje tvorbu kovalentního aduktu NEDD8-Pevonedistat. Kovalentní adukt NEDD8-Pevonedistat zabírá stejná místa jako ATP a NEDD8 vázané v aktivním místě adenylace ve struktuře NAE.[18] Adukt NEDD8-Pevonedistat se podobá NEDD8 adenylátu, první meziprodukt v reakčním cyklu NAE, ale nelze jej dále využít v následných intraenzymových reakcích. Stabilita aduktu NEDD8-Pevonedistat v aktivním místě NAE blokuje enzymatickou aktivitu, čímž se počítá se silnou inhibicí dráhy NEDD8 Pevonedistatem.

Jak je popsáno výše, aktivovaný NEDD8 je potřebný pro alespoň dvě cesty opravy DNA, oprava nukleotidové excize (NER) a nehomologní spojování konců (NHEJ) (vidět NEDD8 ).

Jeden nebo více genů pro opravu DNA v sedmi drahách pro opravu DNA je často epigeneticky umlčen u rakoviny (viz např. Dráhy opravy DNA ).[19]) Toto je pravděpodobný zdroj nestabilita genomu rakoviny. Pokud je pevonedistat inhibován na aktivaci NEDD8, rakovinné buňky pak budou mít další indukovaný nedostatek NER nebo NHEJ. Takové buňky pak mohou zemřít kvůli nedostatečné opravě DNA vedoucí k akumulaci poškození DNA. Účinek inhibice NEDD8 může být u rakovinných buněk větší než u normálních buněk, pokud rakovinné buňky již mají nedostatek opravy DNA kvůli předchozímu epigenetickému umlčení genů opravy DNA aktivních v alternativních drahách (viz syntetická letalita ).

Klinické testy

Ve studii fáze 1 s pevonedistatem pro stanovení dávkování u pacientů s AML a myelodysplastické syndromy "byla pozorována skromná klinická aktivita".[20]

Nedávno, v roce 2016, prokázal Pevonedistat významný terapeutický účinek u dalších tří Fáze I klinické studie rakoviny. Patří mezi ně pokusy s pevonedistatem proti relapsu / refrakternímu mnohočetnému myelomu nebo lymfomu,[21] metastatický melanom,[22] a pokročilé solidní nádory.[23]

Interakce

APPBP1 bylo prokázáno komunikovat s UBE1C,[24] TRIP12[25] a Amyloidní prekurzorový protein.[5]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000159593 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031878 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C Chow N, Korenberg JR, Chen XN, Neve RL (květen 1996). „APP-BP1, nový protein, který se váže na karboxylovou koncovou oblast amyloidního prekurzorového proteinu“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (19): 11339–46. doi:10.1074 / jbc.271.19.11339. PMID  8626687.
  6. ^ Bohnsack RN, Haas AL (červenec 2003). "Zachování v mechanismu aktivace Nedd8 lidským heterodimerem AppBp1-Uba3". The Journal of Biological Chemistry. 278 (29): 26823–30. doi:10,1074 / jbc.M303177200. PMID  12740388.
  7. ^ A b „Entrez Gene: APPBP1 amyloid beta prekurzorový protein vázající protein 1“.
  8. ^ Chen Y, McPhie DL, Hirschberg J, Neve RL (březen 2000). „Amyloidový prekurzorový protein vážící protein APP-BP1 pohání buněčný cyklus přes kontrolní bod S-M a způsobuje apoptózu v neuronech“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (12): 8929–35. doi:10.1074 / jbc.275.12.8929. PMID  10722740.
  9. ^ Liakopoulos D, Doenges G, Matuschewski K, Jentsch S (duben 1998). „Nová cesta modifikace proteinu související se systémem ubikvitinu“. Časopis EMBO. 17 (8): 2208–14. doi:10.1093 / emboj / 17.8.2208. PMC  1170565. PMID  9545234.
  10. ^ Hong BH, Ha S, Joo Y, Kim JA, Chang KA, Woo RS, Suh YH, Kim JH, Kim HS (leden 2012). „Amyloidový prekurzorový protein vázající protein-1 knockdown snižuje neuronální diferenciaci ve fetálních nervových kmenových buňkách“. NeuroReport. 23 (2): 61–6. doi:10.1097 / WNR.0b013e32834e7d4f. PMID  22182960. S2CID  5489608.
  11. ^ Chen Y, Neve RL, Liu H (listopad 2012). „Neddylační dysfunkce u Alzheimerovy choroby“. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 16 (11): 2583–91. doi:10.1111 / j.1582-4934.2012.01604.x. PMC  3484225. PMID  22805479.
  12. ^ Soucy TA, Dick LR, Smith PG, Milhollen MA, Brownell JE (červenec 2010). „Cesta konjugace NEDD8 a její význam pro biologii a terapii rakoviny“. Geny a rakovina. 1 (7): 708–16. doi:10.1177/1947601910382898. PMC  3092238. PMID  21779466.
  13. ^ A b C Walden H, Podgorski MS, Huang DT, Miller DW, Howard RJ, Minor DL, Holton JM, Schulman BA (prosinec 2003). „Struktura komplexu APPBP1-UBA3-NEDD8-ATP odhaluje základ pro selektivní aktivaci proteinu podobného ubikvitinu pomocí E1.“ Molekulární buňka. 12 (6): 1427–37. doi:10.1016 / s1097-2765 (03) 00452-0. PMID  14690597.
  14. ^ Schulman BA (prosinec 2011). „Zvraty v kaskádách s konjugací proteinů podobných ubikvitinu“. Věda o bílkovinách. 20 (12): 1941–54. doi:10,1002 / pro.750. PMC  3302639. PMID  22012881.
  15. ^ A b C Brown JS, Lukashchuk N, Sczaniecka-Clift M, Britton S, le Sage C, Calsou P, Beli P, Galanty Y, Jackson SP (květen 2015). „Neddylace podporuje ubikvitylaci a uvolňování Ku z míst poškození DNA“. Zprávy buněk. 11 (5): 704–14. doi:10.1016 / j.celrep.2015.03.058. PMC  4431666. PMID  25921528.
  16. ^ Groisman R, Polanowska J, Kuraoka I, Sawada J, Saijo M, Drapkin R, Kisselev AF, Tanaka K, Nakatani Y (květen 2003). „Aktivita ubikvitinové ligázy v komplexech DDB2 a CSA je odlišně regulována signalosomem COP9 v reakci na poškození DNA“. Buňka. 113 (3): 357–67. doi:10.1016 / s0092-8674 (03) 00316-7. PMID  12732143. S2CID  11639677.
  17. ^ Walker JR, Corpina RA, Goldberg J (srpen 2001). „Struktura heterodimeru Ku vázaného na DNA a její důsledky pro opravu dvouřetězcových zlomů“. Příroda. 412 (6847): 607–14. doi:10.1038/35088000. PMID  11493912. S2CID  4371575.
  18. ^ A b Brownell JE, Sintchak MD, Gavin JM, Liao H, Bruzzese FJ, Bump NJ, Soucy TA, Milhollen MA, Yang X, Burkhardt AL, Ma J, Loke HK, Lingaraj T, Wu D, Hamman KB, Spelman JJ, Cullis CA „Langston SP, Vyskocil S, Sells TB, Mallender WD, Visiers I, Li P, Claiborne CF, Rolfe M, Bolen JB, Dick LR (leden 2010). „Inhibice substrátem aktivovaných enzymů aktivujících protein podobný ubikvitinu: inhibitor NEDD8 E1 MLN4924 tvoří mimetikum NEDD8-AMP in situ“. Molekulární buňka. 37 (1): 102–11. doi:10.1016 / j.molcel.2009.12.024. PMID  20129059.
  19. ^ Jin B, Robertson KD (2013). „Methyltransferázy DNA, oprava poškození DNA a rakovina“. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 754: 3–29. doi:10.1007/978-1-4419-9967-2_1. ISBN  978-1-4419-9966-5. PMC  3707278. PMID  22956494.
  20. ^ Swords RT, Erba HP, DeAngelo DJ, Bixby DL, Altman JK, Maris M, Hua Z, Blakemore SJ, Faessel H, Sedarati F, Dezube BJ, Giles FJ, Medeiros BC (květen 2015). „Pevonedistat (MLN4924), prvotřídní inhibitor aktivujícího enzymu NEDD8, u pacientů s akutní myeloidní leukémií a myelodysplastickými syndromy: studie fáze 1“ (PDF). British Journal of Hematology. 169 (4): 534–43. doi:10.1111 / bjh.13323. PMID  25733005. S2CID  46173371.
  21. ^ Shah JJ, Jakubowiak AJ, O'Connor OA, Orlowski RZ, Harvey RD, Smith MR, Lebovic D, Diefenbach C, Kelly K, Hua Z, Berger AJ, Mulligan G, Faessel HM, Tirrell S, Dezube BJ, Lonial S ( Ledna 2016). „Fáze I Studie nového vyšetřovacího inhibitoru enzymu aktivujícího NEDD8 Pevonedistat (MLN4924) u pacientů s relabujícím / refrakterním mnohočetným myelomem nebo lymfomem“. Klinický výzkum rakoviny. 22 (1): 34–43. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1237. PMC  5694347. PMID  26561559.
  22. ^ Bhatia S, Pavlick AC, Boasberg P, Thompson JA, Mulligan G, Pickard MD, Faessel H, Dezube BJ, Hamid O (srpen 2016). „Fáze I studie zkoumaného inhibitoru enzymu aktivujícího NEDD8 pevonedistat (TAK-924 / MLN4924) u pacientů s metastatickým melanomem“. Investigational New Drugs. 34 (4): 439–49. doi:10.1007 / s10637-016-0348-5. PMC  4919369. PMID  27056178.
  23. ^ Sarantopoulos J, Shapiro GI, Cohen RB, Clark JW, Kauh JS, Weiss GJ, Cleary JM, Mahalingam D, Pickard MD, Faessel HM, Berger AJ, Burke K, Mulligan G, Dezube BJ, Harvey RD (únor 2016). „Fáze I Studie vyšetřovacího inhibitoru enzymu aktivujícího NEDD8 Pevonedistat (TAK-924 / MLN4924) u pacientů s pokročilými solidními nádory“. Klinický výzkum rakoviny. 22 (4): 847–57. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1338. PMID  26423795.
  24. ^ Chen Y, McPhie DL, Hirschberg J, Neve RL (březen 2000). „Amyloidový prekurzorový protein vážící protein APP-BP1 pohání buněčný cyklus přes kontrolní bod S-M a způsobuje apoptózu v neuronech“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (12): 8929–35. doi:10.1074 / jbc.275.12.8929. PMID  10722740.
  25. ^ Park Y, Yoon SK, Yoon JB (září 2008). "TRIP12 funguje jako E3 ubikvitinová ligáza APP-BP1". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 374 (2): 294–8. doi:10.1016 / j.bbrc.2008.07.019. PMID  18627766.

Další čtení

externí odkazy