ISG15 - ISG15

ISG15
Protein ISG15 PDB 1z2m.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyISG15, G1P2, IFI15, IP17, UCRP, hUCRP, IMD38, modifikátor podobný ubikvitinu ISG15, modifikátor podobný ubikvitinu ISG15
Externí IDOMIM: 147571 MGI: 1855694 HomoloGene: 48326 Genové karty: ISG15
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for ISG15
Genomic location for ISG15
Kapela1p36,33Start1,001,138 bp[1]
Konec1,014,540 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ISG15 205483 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9636

100038882

Ensembl

ENSG00000187608

ENSMUSG00000035692

UniProt

P05161

Q64339

RefSeq (mRNA)

NM_005101

NM_015783

RefSeq (protein)

NP_005092

NP_056598

Místo (UCSC)Chr 1: 1 - 1,01 MbChr 4: 156,2 - 156,2 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Gen stimulovaný interferonem 15 (ISG15) je vylučováno 17 kDA protein že u lidí je kódován ISG15 gen.[5][6] ISG15 je indukován interferon typu I (IFN) a slouží mnoha funkcím a působí jako extracelulární cytokin a modifikátor intracelulárního proteinu. Přesné funkce jsou různé a liší se mezi druhy, ale zahrnují potenciaci Interferonová gama (IFN-II) výroba v lymfocyty, ubikvitin konjugace podobná nově syntetizovaným proteinům a negativní regulace reakce IFN-I.

Struktura

The ISG15 gen se skládá ze dvou exony a kóduje 17 kDa polypeptid. Nezralý polypeptid je štěpen na svém karboxylovém konci za vzniku zralého 15 kDa produktu, který končí LRLRGG motiv, jak je uvedeno v ubikvitin. Terciární struktura ISG15 se také podobá ubikvitin, navzdory pouze ~ 30% sekvenční homologie. Konkrétně se tato struktura skládá ze dvou domén podobných ubikvitinu spojených pomocí „závěsu“ polypeptidu. Je třeba poznamenat, že ISG15 vykazuje mezi jednotlivými druhy podstatnou variabilitu sekvence, přičemž homologie je mezi 30% ortology.[7]

Funkce

Po indukci do interferon typu I. „ISG15 lze nalézt ve třech formách, z nichž každá má jedinečné funkce:

Extracelulární cytokin

ISG15 je vylučován z buňky a lze jej detekovat v supernatant nebo krevní plazma.[8][9] ISG15 váže integrinový receptor LFA-1 na NK- a T-buňky, aby zesílil jejich produkci IFN-II,[10][11] což je nezbytné pro mykobakteriální imunita.

Intracelulární konjugát

Ubiquitinovým způsobem je ISG15 kovalentně spojen svým C-koncovým LRLRGG motivem s lysinovými zbytky na nově syntetizovaných proteinech. Tento proces, nazývaný ISGylace, je katalyzován řadou konjugujících enzymů. Aktivující Enzym E1 (UBE1L) nabíjí ISG15 tvorbou vysokoenergetického thiolesterového meziproduktu a přenáší jej na UbcH8 Enzym E2. UbcH8 byl identifikován jako hlavní E2 pro ISGylation, i když také funguje v ubikvitinaci. Protein E2 následně přenáší ISG15 na specifické E3 ligázy (Herc5[12]) a příslušné intracelulární substráty. K dnešnímu dni byla identifikována pouze jedna dekonjugující proteáza se specifičností na ISG15: USP18 (člen rodiny USP) štěpí ISG15-peptidové fúze a také odstraňuje ISG15 (deISGylace) z nativních konjugátů.[13] Účinky ISGylace nejsou plně pochopeny a zahrnují aktivaci i inhibici antivirové imunity.

Zdarma intracelulární molekula

Nekonjugovaný ISG15 negativně reguluje IFN-I signalizaci tím, že brání SKP2 -zprostředkovaný proteazomální degradace USP18, přímý inhibitor IFN-I receptor.[14] Absence ISG15 vede k přetrvávající signalizaci IFN-I v lidských, nikoli však myších systémech.[15]

Klinický význam

Nedostatek ISG15 je velmi vzácný genetická porucha způsobený mutace genu ISG15. Zdědí se s autosomálně recesivní vzor a je klasifikován jako a primární imunodeficience nebo vrozená chyba imunity. Pacienti přítomní v dětství s infekčními, neurologické nebo dermatologické vlastnosti. Bazální ganglia kalcifikace je pozorován u všech dosud hlášených pacientů a představuje základní autozánětlivé onemocnění s nadměrnou aktivitou IFN-I, známé jako interferonopatie typu I.[14] Mohou způsobit kalcifikace bazálních ganglií epileptické záchvaty ale často jsou bez příznaků. Zánět IFN-I se může také projevit na počátku života jako ulcerativní kožní léze v podpažní, tříslovný a krční[nutná disambiguation ] kraj.[16] A konečně, nedostatek ISG15 vede k Mendelovu náchylnost k mykobakteriální chorobě,[11] i když s neúplná penetrace. Tyto infekce se projevují jako fistulizace lymfadenopatie a respirační příznaky BCG očkování.
v duktální adenokarcinom pankreatu, makrofágy spojené s nádory vylučují ISG15 zvyšující fenotyp rakovinové kmenové buňky v nádoru.[17]

Dějiny

ISG15 byl původně identifikován na konci 70. let jako protein 15 kDa produkovaný v reakci na interferon typu I, což je silná třída antivirových cytokinů.[18] Vzhledem k molekulové hmotnosti byl původně nazýván „protein 15 kDa“, ale později byl přejmenován na interferonem stimulovaný gen 15, když kazeta geny stimulované interferonem byly uznány.[19][20] V roce 1987 bylo zjištěno, že ISG15 zkříženě reaguje s anti-ubikvitin protilátky a následné experimenty odhalily ubikvitinovou konjugaci ISG15 s jinými buněčnými proteiny, vytvořenou jako „ISGylace“.[21][22] Vzhledem k jeho indukovatelnosti pomocí IFN-I se studie v následujících desetiletích zaměřovaly na antivirovou aktivitu ISG15. Tyto studie byly prováděny převážně s in vitro systémy a modely myší a ISGylaci připsal několik antivirových funkcí. Během této doby se také zjistilo, že ISG15 lze detekovat mimo buňky.[8] a ve vzorcích lidského séra.[9] Tato volná forma ISG15 by mohla stimulovat produkci IFN-II v lymfocytech.[10] Nakonec ISG15 by také mohl být detekován jako nekonjugovaná intracelulární molekula s funkcemi nezávislými na ISGylaci.[23]

Objev lidí s nedostatkem ISG15 objasnil význam těchto funkcí v biologii člověka. Pacienti s nedostatkem ISG15 byli nejprve identifikováni podle citlivosti na kmen BCG mykobakterie, vzhledem k základní funkci volného ISG15 k potenciaci IFN-gama / Interleukin-12 osa[11] Překvapivě, navzdory IFN-indukovatelné povaze ISG15 a dříve připisovaným antivirovým funkcím u myší, pacienti s nedostatkem ISG15 nevykazovali žádnou náchylnost k virovým infekcím.[11] Ve skutečnosti následné studie odhalily zesílené podpisy IFN typu I, projevující se jako kalcifikace bazálních ganglií podobné Infekce pochodní ale bez infekční etiologie.[14] Ukázalo se, že tento přetrvávající zánět nízké úrovně propůjčuje zvýšenou odolnost široké škále virů.[15] Tento fenotyp je výsledkem dříve nerozpoznané funkce ISG15 negativně regulovat signalizaci IFN, která v myších systémech chybí. Ostatní savci vyššího řádu (např. Prase a pes) však dosáhli této negativní regulační funkce ISG15, zdánlivě konvergentní evolucí.[24]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000187608 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000035692 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Blomstrom DC, Fahey D, Kutny R, Korant BD, Knight E (červenec 1986). "Molekulární charakterizace interferonem indukovaného 15-kDa proteinu. Molekulární klonování a nukleotidová a aminokyselinová sekvence". The Journal of Biological Chemistry. 261 (19): 8811–6. PMID  3087979.
  6. ^ "Entrez Gene: ISG15 ISG15 modifikátor podobný ubikvitinu".
  7. ^ Dzimianski JV, Scholte FE, Bergeron É, Pegan SD (říjen 2019). „ISG15: Je to komplikované“. Journal of Molecular Biology. 431 (21): 4203–4216. doi:10.1016 / j.jmb.2019.03.013. PMC  6746611. PMID  30890331.
  8. ^ A b Rytíř E, Cordova B (duben 1991). „IFN-indukovaný 15-kDa protein se uvolňuje z lidských lymfocytů a monocytů“. Journal of Immunology. 146 (7): 2280–4. PMID  2005397.
  9. ^ A b D'Cunha J, Knight E, Haas AL, Truitt RL, Borden EC (leden 1996). „Imunoregulační vlastnosti ISG15, cytokinu indukovaného interferonem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (1): 211–5. Bibcode:1996PNAS ... 93..211D. doi:10.1073 / pnas.93.1.211. PMC  40208. PMID  8552607.
  10. ^ A b Recht M, Borden EC, Knight E (říjen 1991). „Lidský protein indukovaný IFN 15-kDa indukuje sekreci IFN-gama“. Journal of Immunology. 147 (8): 2617–23. PMID  1717569.
  11. ^ A b C d Swaim CD, Scott AF, Canadeo LA, Huibregtse JM (listopad 2017). „Extracelulární ISG15 signalizuje sekreci cytokinů prostřednictvím integrinového receptoru LFA-1“. Molekulární buňka. 68 (3): 581–590.e5. doi:10.1016 / j.molcel.2017.10.003. PMC  5690536. PMID  29100055.
  12. ^ Woods MW, Kelly JN, Hattlmann CJ, Tong JG, Xu LS, Coleman MD a kol. (Listopad 2011). „Lidský HERC5 omezuje rané stádium shromáždění HIV-1 mechanismem korelujícím s ISGylací Gag“. Retrovirologie. 8: 95. doi:10.1186/1742-4690-8-95. PMC  3228677. PMID  22093708.
  13. ^ Malakhov MP, Malakhova OA, Kim KI, Ritchie KJ, Zhang DE (březen 2002). „UBP43 (USP18) specificky odstraňuje ISG15 z konjugovaných proteinů“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (12): 9976–81. doi:10,1074 / jbc.M109078200. PMID  11788588.
  14. ^ A b C Zhang X, Bogunovic D, Payelle-Brogard B, Francois-Newton V, Speer SD, Yuan C a kol. (Leden 2015). „Lidský intracelulární ISG15 zabraňuje nadměrné amplifikaci interferonu-α / β a auto-zánětu“. Příroda. 517 (7532): 89–93. Bibcode:2015Natur.517 ... 89Z. doi:10.1038 / příroda13801. PMC  4303590. PMID  25307056.
  15. ^ A b Speer SD, Li Z, Buta S, Payelle-Brogard B, Qian L, Vigant F a kol. (Květen 2016). „Nedostatek ISG15 a zvýšená virová rezistence u lidí, ale ne u myší“. Příroda komunikace. 7: 11496. Bibcode:2016NatCo ... 711496S. doi:10.1038 / ncomms11496. PMC  4873964. PMID  27193971.
  16. ^ Martin-Fernandez M, Bravo García-Morato M, Gruber C, Murias Loza S, Malik MN, Alsohime F a kol. (Květen 2020). „Systémový zánět IFN typu I u lidského deficitu ISG15 vede k nekrotizujícím kožním lézím“. Zprávy buněk. 31 (6): 107633. doi:10.1016 / j.celrep.2020.107633. PMID  32402279.
  17. ^ Sainz B, Martín B, Tatari M, Heeschen C, Guerra S (prosinec 2014). „ISG15 je kritickým mikroprostředím pro kmenové buňky rakoviny pankreatu“. Výzkum rakoviny. 74 (24): 7309–20. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-14-1354. PMID  25368022.
  18. ^ Farrell PJ, Broeze RJ, Lengyel P (červen 1979). "Akumulace mRNA a proteinu v interferonem ošetřených Ehrlichových ascitech nádorových buněk". Příroda. 279 (5713): 523–5. Bibcode:1979 Natur.279..523F. doi:10.1038 / 279523a0. PMID  571963.
  19. ^ Kessler DS, Levy DE, Darnell JE (listopad 1988). „Dva interferonem indukované nukleární faktory váží jeden promotorový prvek v interferonem stimulovaných genech“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 85 (22): 8521–5. Bibcode:1988PNAS ... 85,8521K. doi:10.1073 / pnas.85.22.8521. PMC  282490. PMID  2460869.
  20. ^ Reich N, Evans B, Levy D, Fahey D, Knight E, Darnell JE (září 1987). "Interferonem indukovaná transkripce genu kódujícího protein 15 kDa závisí na upstream zesilovacím prvku". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 84 (18): 6394–8. Bibcode:1987PNAS ... 84.6394R. doi:10.1073 / pnas.84.18.6394. PMC  299082. PMID  3476954.
  21. ^ Haas AL, Ahrens P, Bright PM, Ankel H (srpen 1987). „Interferon indukuje 15kilový protein vykazující výraznou homologii s ubikvitinem“. The Journal of Biological Chemistry. 262 (23): 11315–23. PMID  2440890.
  22. ^ Loeb KR, Haas AL (duben 1992). „Interferonem indukovatelný 15-kDa ubikvitinový homolog konjuguje s intracelulárními proteiny“. The Journal of Biological Chemistry. 267 (11): 7806–13. PMID  1373138.
  23. ^ Werneke SW, Schilte C, Rohatgi A, Monte KJ, Michault A, Arenzana-Seisdedos F a kol. (Říjen 2011). „ISG15 je kritický při kontrole infekce virem Chikungunya nezávisle na konjugaci zprostředkované UbE1L“. PLOS patogeny. 7 (10): e1002322. doi:10.1371 / journal.ppat.1002322. PMC  3197620. PMID  22028657.
  24. ^ Qiu X, Taft J, Bogunovic D (březen 2020). „Vývoj širokospektrálních antivirotik využívajících modely makaků prasat a makaků rhesus“. The Journal of Infectious Diseases. 221 (6): 890–894. doi:10.1093 / infdis / jiz549. PMC  7050986. PMID  31637432.

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P05161 (Protein podobný lidskému ubikvitinu ISG15) na PDBe-KB.
  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q64339 (Myší ubikvitinový protein ISG15) na PDBe-KB.