Custirsen - Custirsen

Custirsen
Custirsen 2D molestructure.png
Klinické údaje
Ostatní jménaOGX-011, CC-8490
Identifikátory
Číslo CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC231H312N78Ó119P20S20

Custirsen, aliasy zahrnující custirsen sodný, OGX-011 a CC-8490, je hodnocený lék, který byl klinicky testován na léčbu rakoviny. Je to antisense oligonukleotid (ASO) cílení clusterin výraz.[1] U metastatického karcinomu prostaty nevykazoval custirsen žádný přínos ve zlepšování po celé přežití.[2][3]

Custirsen byl vyvinut ve spolupráci společností OncoGenex Pharmaceuticals Inc. a Isis. V roce 2009 společnost OncoGenex Pharmaceuticals Inc. a Teva Pharmaceutical Industries Ltd souhlasila s vývojem a komercializací společnosti Custirsen.

Mechanismus účinku

An antisense oligonukleotid (ASO) je jednořetězcová DNA sekvence komplementární na požadovanou messenger RNA (mRNA) sekvence. Antisense terapie cílí genové sekvence pomocí antisense oligonukleotidů vazbou ASO na řetězec mRNA. Tím se vytvoří inhibiční komplex, který prevencí snižuje hladinu bílkovin v plazmě překlad.[4]

Custirsen je fosforothioátový antisense oligonukleotid druhé generace. Fosforothioáty jsou oligonukleotidy s iontem síry nahrazujícím molekulu kyslíku v řetězci. Mají vysokou antisense aktivitu kvůli jejich zvýšené chirality, stabilita nukleázy a rozpustnost.[5] Oligonukleotidy druhé generace jsou vysoce specifické pro cílovou sekvenci mRNA, což zvyšuje afinita sloučeniny. Custirsen působí jako protinádorové léčivo vazbou na iniciační místo mRNA clusterin gen, redukující clusterin plazmatické koncentrace bílkovin. Syntetický přídavek a 2’-methocyethyl na každém nukleotidu rezervujícím fosforothioátovou páteř způsobuje:[4]

  • Zvýšená afinita k genové sekvenci cílené na RNA54
  • Zvýšená odolnost vůči trávení nukleázy
  • Snížená toxicita
  • Zvýšená tkáň poločas rozpadu přibližně o sedm dní
  • Snižte nežádoucí vedlejší účinky a umožněte účinnější koncentrace

Clusterin je upregulace v mnoha nádorech včetně prostaty, prsu, nemalobuněčných plic, vaječníků a kolorektálního karcinomu. To bylo spojeno s vývojem agresivních nádorů ochranou buněk před apoptóza.[4] Je také upregulován v reakci na standardní léčbu rakoviny včetně chemoterapie, androgenní deprivační terapie, a radiační terapie. Tento odpor je způsoben inhibicí pro-apoptotický gen BLC2, prevence agregace proteinů, a zvýšil NF-KB.[6]

Antiapoptotická aktivita klastinu při podpoře růstu nádoru je způsobena interakcemi s proteinovými komplexy. Tyto zahrnují:[4]

  • Vazba klastinu na strukturálně pozměněný komplex Ku70 – Bax
  • Regulace aktivity a signalizace nukleárního faktoru (NF) -κB
  • Kináza ERK a AKT kináza
  • Povýšen epiteliálně-mezenchymální přechod

Farmakokinetika

A metaanalýza hodnotilo 5588 plazmatických koncentrací Custirsen od 631 subjektů během sedmi klinických studií. Subjekty s rakovinou dostaly více dávek mezi 40 mg a 640 mg intravenózně po dobu dvou hodin, zatímco zdravé subjekty dostaly buď jednorázovou nebo dvojitou dávku 320 mg - 640 mg.[7]

Tříkomorový model

The farmakokinetika Custirsen popsal třípriestorový model s eliminací prvního řádu, kde:

  • Tříkompaktní model označuje distribuci léčiva. Tělo je rozděleno na centrální, periferní 1 a periferní 2. Míra distribuce léčiva je příslušně nejvyšší až nejnižší.
  • Eliminace prvního řádu popisuje rychlost eliminace léčiva. V kinetice prvního řádu je eliminace úměrná koncentraci léčiva přítomného v těle.

U reprezentativních šedesáti šesti let s tělesnou hmotností (kg) osmdesát dva a hladinou Custirsen v krvi 0,933 mg / dL byly odhadované hodnoty parametrů[7]:

Vedlejší efekty

CT vyšetření rakoviny prostaty

Studie fáze I zkoumala maximální tolerovanou dávku Custirsen u pacientů s rekurentní nebo refrakterní vysoce kvalitní gliomy.[8]

Doporučené a bezpečné dávkování přípravku Custirsen bylo stanoveno ve schématu eskalace stejné dávky fáze I zahrnující čtyřicet pacientů s nádory, o nichž je známo, že zvyšují regulaci klastinu s metastatickým nebo lokálně se opakujícím onemocněním (prostata, vaječníky, prsa). Custirsen byl podáván intravenózně infuzí 1., 3. a 5. den, přičemž týdenní dávkování začalo 8. den po dobu čtyř týdnů. Lék byl stále častěji podáván v šesti dávkových kohortách po 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg, 480 mg a 640 mg.[8]

Výsledky zjistily, že doporučená dávka přípravku Custirsen byla 640 mg, přičemž při této dávce došlo k maximálnímu snížení plazmatické hladiny klastinu. Vědci zjistili statisticky významný nárůst v apoptotický index v prostatektomie vzorky.[8]

Tato studie poskytla rámec dávkování pro další studie na přípravku Custirsen a stanovila 640 mg jako tolerovatelnou a biologicky aktivní dávku.[8]

V této studii nebyly hlášeny žádné toxicity limitující dávku v dávkách do 480 mg včetně. U pacientů, kteří dostali dávku 640 mg, byly přítomny následující nežádoucí účinky[4]:

Pleurální výpotek levé plíce

U pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu Docetaxelem, se u čtyř ze šestnácti pacientů vyskytla toxicita omezující dávku při 640 mg[4]:

Fáze III studie

V současné době jsou hodnoceny studie fáze III týkající se účinnosti kombinované léčby Custirsenem a chemoterapie jako léčby rakoviny prostaty rezistentní na metastazující kastraci a také Custirsen jako biomarker pro klastin.

Studie Fáze III SYNERGIE zkoumala přidání Custirsenu k první linii chemoterapie Docetaxel a Prednison a dospěla k závěru, že ve srovnání s léčebnou skupinou nezávislou na Custirsen nedošlo k výraznému zvýšenému přežití. Vědci také nezjistili žádný rozdíl v progresivním výskytu rakoviny. Na rozdíl od předchozího výzkumu měli subjekty ve skupině Custirsen více nežádoucích účinků na léčbu než skupina nezávislá na Custirsen.[4]

Zjištění této klinické studie jsou v rozporu s výsledky zjištěnými v předchozích studiích. Vědci však navrhli další studie u pacientů s metastatickým kastrací rezistentním karcinomem prostaty, kteří mají špatné prognostické rysy, a domnívají se, že u jedinců s tímto rysem onemocnění existuje terapeutický účinek přípravku Custirsen.[9]

Reference

  1. ^ Chi KN, Zoubeidi A, Gleave ME (prosinec 2008). „Custirsen (OGX-011): antisense inhibitor druhé generace klastinu pro léčbu rakoviny“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 17 (12): 1955–62. doi:10.1517/13543780802528609. PMID  19012510.
  2. ^ Sidaway P (červen 2017). „Rakovina prostaty: Custirsen nedokáže zlepšit výsledky“. Recenze přírody. Urologie. 14 (6): 327. doi:10.1038 / nrurol.2017.51. PMID  28352135.
  3. ^ Zhang X, Liu C, Li K, Wang K, Zhang Q, Cui Y (únor 2019). „Metaanalýza účinnosti a bezpečnosti custirsenu u pacientů s metastatickým kastrací rezistentním karcinomem prostaty“. Lék. 98 (6): e14254. doi:10.1097 / MD.0000000000014254. PMC  6380863. PMID  30732140.
  4. ^ A b C d E F G Higano CS (2013-06-25). „Potenciální použití custirsenu k léčbě rakoviny prostaty“. OncoTargets a terapie. 6: 785–97. doi:10.2147 / OTT.S33077. PMC  3699352. PMID  23836992.
  5. ^ Dias N, Stein CA (březen 2002). „Antisense oligonukleotidy: základní pojmy a mechanismy“. Molecular Cancer Therapeutics. 1 (5): 347–55. PMID  12489851.
  6. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01630733 pro „Nadnárodní, randomizovanou, otevřenou studii Custirsen u pacientů s pokročilým nebo metastatickým (IV. stádiem) nemalobuněčným karcinomem plic“ na ClinicalTrials.gov
  7. ^ A b Edwards AY, Elgart A, Farrell C, Barnett-Griness O, Rabinovich-Guilatt L, Spiegelstein O (září 2017). „Populační farmakokinetická metaanalýza custirsenu, antisense oligonukleotidu, u onkologických pacientů a zdravých subjektů“. British Journal of Clinical Pharmacology. 83 (9): 1932–1943. doi:10,1111 / bcp.13287. PMC  5555861. PMID  28294391.
  8. ^ A b C d „Fáze I studie s CC-8490 pro léčbu pacientů s rekurentními / refrakterními gliomy vysokého stupně - ICH GCP - registr klinických studií“. ichgcp.net. Citováno 2019-05-07.
  9. ^ Chi KN, Higano CS, Blumenstein B, Ferrero JM, Reeves J, Feyerabend S, et al. (Duben 2017). „Custirsen v kombinaci s docetaxelem a prednisonem pro pacienty s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (studie SYNERGY): multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze 3“. Lancet. Onkologie. 18 (4): 473–485. doi:10.1016 / S1470-2045 (17) 30168-7. PMID  28283282.