Adrenokortikotropní hormon - Adrenocorticotropic hormone

Tento článek pojednává o adrenokortikotropním hormonu jako přirozeném hormonu. Adrenokortikotropní hormon jako lék a diagnostické činidlo viz Adrenokortikotropní hormon (léky).
pro-opiomelanokortin
Identifikátory
SymbolOMC
Gen NCBI5443
HGNC9201
OMIM176830
RefSeqNM_000939
UniProtP01189
Další údaje
MístoChr. 2 p23

Adrenokortikotropní hormon (ACTH; taky adrenokortikotropin, kortikotropin) je polypeptid tropický hormon produkované a vylučované přední hypofýza.[1] Používá se také jako léky a diagnostický prostředek. ACTH je důležitou součástí osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny a je často produkován v reakci na biologický stres (spolu s jeho předchůdcem hormon uvolňující kortikotropin z hypotalamus ). Jeho hlavním účinkem je zvýšená produkce a uvolňování kortizol podle kůra z nadledvina. ACTH také souvisí s cirkadiánní rytmus v mnoha organismech.[2]

Nedostatek ACTH je známkou (? Příčinou) sekundárního nedostatek adrenalinu (potlačená produkce ACTH v důsledku zhoršení hypofýza nebo hypotalamus srov. hypopituitarismus ) nebo terciární adrenální nedostatečnost (onemocnění hypotalamu se snížením uvolňování hormon uvolňující kortikotropin (CRH) ). Naopak chronicky zvýšené hladiny ACTH se vyskytují při primární adrenální nedostatečnosti (např. Addisonova nemoc ) když produkce nadledvin z kortizol je chronicky nedostatečný. U Cushingovy choroby je nádor hypofýzy příčinou zvýšeného ACTH (z přední hypofýzy) a nadbytku kortizolu (hyperkortizolismus) - tato konstelace známek a příznaků je známá jako Cushingův syndrom.

Výroba a regulace

POMC, ACTH a p-lipotropin jsou vylučovány z kortikotropy v přední lalok (nebo adenohypofýza ) z hypofýza v reakci na hormon hormon uvolňující kortikotropin (CRH) uvolněné hypotalamus.[3] ACTH je syntetizován z pre-pro-opiomelanokortinu (pre-POMC). Odstranění signálu peptid v době překlad produkuje 241-aminokyselinu polypeptid POMC, který prochází řadou posttranslační úpravy jako fosforylace a glykosylace než je proteolyticky štěpen endopeptidázy za vzniku různých polypeptidových fragmentů s různou fyziologickou aktivitou. Mezi tyto fragmenty patří:[4]

polypeptidový fragmentaliaszkratkaaminokyselina zbytky
JEJE27–102
melanotropin gamay-MSH77–87
potenciální peptid105–134
kortikotropinadrenokortikotropní hormonACTH138–176
melanotropin alfamelanocyty stimulující hormona-MSH138–150
kortikotropin podobný meziprodukt peptidKLIP156–176
lipotropin betaβ-LPH179–267
lipotropin gamay-LPH179–234
melanotropin betap-MSH217–234
beta-endorfin237–267
met-enkefalin237–241

Aby se regulovala sekrece ACTH, mnoho látek vylučovaných v této ose vykazuje aktivitu pomalé / střední a rychlé zpětnovazební smyčky. Glukokortikoidy vylučované z kůry nadledvin inhibují sekreci CRH hypotalamem, což zase snižuje sekreci ACTH v přední hypofýze. Glukokortikoidy mohou také inhibovat rychlost genu POMC transkripce a syntéza peptidů. Druhá možnost je příkladem smyčky pomalé zpětné vazby, která pracuje v řádu hodin až dnů, zatímco první pracuje v řádu minut.

The poločas rozpadu ACTH v lidské krvi je asi deset minut.[5]

Struktura

ACTH se skládá z 39 aminokyseliny, z nichž prvních 13 (počítáno od N-konce) může být štěpeno za vzniku Hormon stimulující α-melanocyty (a-MSH). (Za tuto společnou strukturu odpovídá nadměrně opálenou pokožku u Addisonovy choroby.) Po krátké době se ACTH štěpí na α-melanocyty stimulující hormon (a-MSH) a CLIP, peptid s neznámou aktivitou u lidí.

Lidský ACTH má molekulovou hmotnost 4 540 atomové hmotnostní jednotky (Da).[6]

Funkce

ACTH stimuluje sekreci glukokortikoidní steroidní hormony z buněk kůry nadledvin, zejména v zona fasciculata nadledvin. ACTH působí vazbou na povrch buněk ACTH receptory, které se nacházejí především na adrenokortikálních buňkách kůra nadledvin. Receptor ACTH má sedm membrán Receptor spojený s G proteinem.[7] Po navázání ligandu prochází receptor konformačními změnami, které stimulují enzym adenylyl cykláza, což vede ke zvýšení intracelulárního tábor[8] a následná aktivace protein kináza A.

ACTH ovlivňuje sekreci steroidních hormonů jak rychlými krátkodobými mechanismy, které probíhají během několika minut, tak pomalejšími dlouhodobými akcemi. Mezi rychlé akce ACTH patří stimulace dodávky cholesterolu do mitochondrií, kde P450scc nachází se enzym. P450scc katalyzuje první krok steroidogeneze, kterým je odštěpení postranního řetězce cholesterolu. ACTH také stimuluje lipoprotein absorpce do kortikálních buněk. Tím se zvyšuje biologická dostupnost cholesterol v buňkách kůry nadledvin.

Dlouhodobé působení ACTH zahrnuje stimulaci transkripce genů kódujících steroidogenní enzymy, zejména P450scc, steroidní 11p-hydroxylázu a s nimi spojené proteiny pro přenos elektronů.[8] Tento účinek je pozorován po několik hodin.[8]

Kromě steroidogenních enzymů ACTH také zvyšuje transkripci mitochondriálních genů, které kódují podjednotky mitochondriálních systémů oxidační fosforylace.[9] Tyto akce jsou pravděpodobně nezbytné k zajištění zvýšené energetické potřeby adrenokortikálních buněk stimulovaných ACTH.[9]

Referenční rozmezí pro krevní testy, ukazující adrenokortikotropní hormon (zelený vlevo) mezi hormony s nejmenší koncentrací v krvi

ACTH receptory mimo nadledvinu

Jak je uvedeno výše, ACTH je produkt štěpení pro-hormonu, proopiomelanokortin (POMC), který také produkuje další hormony včetně a-MSH který stimuluje produkci melanin. Rodina příbuzných receptorů zprostředkovává působení těchto hormonů, MCR, nebo melanokortinový receptor rodina. Nejsou většinou spojeny s hypofýza -nadledvin osa. MC2R je ACTH receptor. I když má zásadní funkci při regulaci nadledvin, je také exprimován jinde v těle, konkrétně v osteoblast, který je zodpovědný za vytváření nové kosti, kontinuálního a vysoce regulovaného procesu v tělech obratlovců dýchajících vzduch.[10] Funkční exprese MC2R na osteoblastu byla objevena Isalesem a dalšími v roce 2005.[11] Od té doby bylo prokázáno, že odpověď buněk tvořících kost na ACTH zahrnuje produkci VEGF, jako je tomu v nadledvinách. Tato odpověď může být důležitá pro udržení přežití osteoblastů za určitých podmínek.[12] Pokud je to fyziologicky důležité, pravděpodobně to funguje v podmínkách s krátkodobou nebo přerušovanou signalizací ACTH, protože při kontinuální expozici osteoblastů ACTH se účinek za několik hodin ztratil.

Dějiny

Při práci na disertační práci Evelyn M. Anderson společně objevili ACTH s James Bertram Collip a David Landsborough Thomson a v článku publikovaném v roce 1933 vysvětlil jeho funkci v těle.[13][14]

Aktivní syntetická forma ACTH, skládající se z prvních 24 aminokyselin nativního ACTH, byla poprvé vyrobena Klausem Hofmannem na University of Pittsburgh.[15]

Související podmínky

Reference

  1. ^ Morton IK, Hall JM (6. prosince 2012). Stručný slovník farmakologických látek: vlastnosti a synonyma. Springer Science & Business Media. str. 84–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  2. ^ Dibner C, Schibler U, Albrecht U (2010). „Cirkadiánní systém časování savců: organizace a koordinace centrálních a periferních hodin“ (PDF). Roční přehled fyziologie. 72: 517–49. doi:10,1146 / annurev-physiol-021909-135821. PMID  20148687.
  3. ^ „Adrenokortikotropní hormon (ACTH)“.
  4. ^ "Pre-opiomelocortin prekurzor". Citováno 8. dubna 2013.
  5. ^ Yalow RS, Glick SM, Roth J, Berson SA (listopad 1964). „Radioimunoanalýza lidské plazmy působí“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 24 (11): 1219–25. doi:10.1210 / jcem-24-11-1219. PMID  14230021.
  6. ^ PROOPIOMELANOCORTIN; NCBI -> POMC Citováno 28. září 2009
  7. ^ Raikhinstein M, Zohar M, Hanukoglu I (únor 1994). "cDNA klonování a sekvenční analýza receptoru hovězího adrenokortikotropního hormonu (ACTH)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1220 (3): 329–32. doi:10.1016/0167-4889(94)90157-0. PMID  8305507.
  8. ^ A b C Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (listopad 1990). "Mechanismus kortikotropinu a cAMP indukce enzymů systému mitochondriálního cytochromu P450 v buňkách kůry nadledvin" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 265 (33): 20602–8. PMID  2173715.
  9. ^ A b Raikhinstein M, Hanukoglu I (listopad 1993). „RNA kódované mitochondriálním genomem: diferenciální regulace kortikotropinem v bovinních adrenokortikálních buňkách“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (22): 10509–13. Bibcode:1993PNAS ... 9010509R. doi:10.1073 / pnas.90.22.10509. PMC  47806. PMID  7504267.
  10. ^ Isales CM, Zaidi M, Blair HC (březen 2010). „ACTH je nový regulátor kostní hmoty“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1192 (1): 110–6. Bibcode:2010NYASA1192..110I. doi:10.1111 / j.1749-6632.2009.05231.x. PMID  20392225. S2CID  24378203.
  11. ^ Zhong Q, Sridhar S, Ruan L, Ding KH, Xie D, Insogna K, Kang B, Xu J, Bollag RJ, Isales CM (květen 2005). "Více receptorů melanokortinu je exprimováno v kostních buňkách". Kost. 36 (5): 820–31. doi:10.1016 / j.bone.2005.01.020. PMID  15804492.
  12. ^ Zaidi M, Sun L, Robinson LJ, Tourkova IL, Liu L, Wang Y, Zhu LL, Liu X, Li J, Peng Y, Yang G, Shi X, Levine A, Iqbal J, Yaroslavskiy BB, Isales C, Blair HC (Květen 2010). "ACTH chrání před osteonekrózou kostí vyvolanou glukokortikoidy". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (19): 8782–7. Bibcode:2010PNAS..107,8782Z. doi:10.1073 / pnas.0912176107. PMC  2889316. PMID  20421485.
  13. ^ Johnstone R (2003). „Šedesátiletý vývoj biochemie na McGill University“ (PDF). Scientia Canadensis. 27: 27–84. doi:10.7202 / 800458ar. PMID  16116702.
  14. ^ Collip JB, Anderson E, Thomson DL (12. srpna 1933). "Adrenotropní hormon předního laloku hypofýzy". Lanceta. 222 (5737): 347–348. doi:10.1016 / S0140-6736 (00) 44463-6.
  15. ^ „Simulovaný ACTH“. Čas. 12. prosince 1960.

externí odkazy