P110δ - P110δ - Wikipedia
Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kinázová katalytická podjednotka delta izoforma také známý jako fosfoinositid 3-kináza (PI3K) delta isoforma nebo p110δ je enzym že u lidí je kódován PIK3CD gen.[5][6][7]
p110δ reguluje imunitní funkci. Na rozdíl od ostatních IA PI3K p110α a p110β, p110δ je v zásadě vyjádřen v leukocyty (bílé krvinky). Genetická a farmakologická inaktivace p110δ odhalila, že tento enzym je důležitý pro funkci T buňky, B buňka, žírné buňky a neutrofily. Proto je p110δ slibným cílem pro léky, jejichž cílem je prevence nebo léčba zánětu, autoimunity a odmítnutí transplantátu.[8]
Fosfoinositid 3-kinázy (PI3Ks) fosforylát poloha 3-primární OH inositolového kruhu inositolových lipidů. Třída I PI3Ks zobrazí široký fosfoinositid lipid substrátová specificita a zahrnují p110a, p110p a p110γ. p110α a p110β interagují s SH2 /SH3 -doména obsahující p85 adaptorové proteiny as vazbou GTP Ras.[7]
Biochemie
Stejně jako ostatní třídy IA PI3K je p110δ katalytická podjednotka, jejíž aktivita a subcelulární lokalizace jsou řízeny přidruženým p85α, p55α, p50α nebo p85β regulační podjednotka. Předpokládá se, že regulační podjednotka p55y není exprimována ve významných hladinách v imunitních buňkách. Neexistují důkazy o selektivní asociaci mezi p110α, p110β nebo p110δ pro žádnou konkrétní regulační podjednotku. Regulační podjednotky třídy IA (souhrnně zde označované jako p85) se vážou na proteiny, které byly fosforylovány na tyrosiny. Tyrosinkinázy často pracují v blízkosti plazmatické membrány, a proto řídí nábor p110δ do plazmatické membrány, kde se nachází její substrát PtdIns (4,5) P2. Přeměna PtdIns (4,5) P2 na PtdIns (3,4,5) P3 spouští kaskády přenosu signálu řízené PKB (také známý jako Akt ), Tec kinázy rodiny a další proteiny, které obsahují PH domény. V imunitních buňkách antigen receptory, cytokin receptory a kostimulační a doplňkové receptory stimulují aktivitu tyrosinkinázy, a proto mají všechny potenciál zahájit signalizaci PI3K.[9][10]
Funkce
Z důvodů, které nejsou dobře známy, se zdá, že p110δ je aktivován přednostně před p110a a p110β v řadě imunitních buněk. Následuje stručný souhrn role p110δ ve vybraných podskupinách leukocytů.
T buňky
v T buňky, receptor antigenu (TCR) a kostimulační receptory (CD28 a ICOS ) jsou považovány za hlavní receptory odpovědné za nábor a aktivaci p110δ. Genetická inaktivace p110δ u myší způsobuje T buňky být méně citlivý na antigen, jak je určeno jejich sníženou schopností proliferovat a vylučovat interleukin 2. Specifická delece p110δ v T buňkách odhalila jeho roli v protilátkových reakcích.[11]To může částečně vyplývat z neúplného sestavení jiných signálních proteinů na imunitě synapse. TCR nemůže stimulovat fosforylaci Akt v nepřítomnosti aktivity p110δ.[12]
B buňky
p110δ je regulátorem B buňka šíření a funkce. Myši s deficitem p110δ mají deficit protilátka odpovědi. Také jim chybí podskupiny B buněk: buňky B1 (nacházejí se v tělních dutinách, jako je pobřišnice ) a B buňky marginální zóny, nalezené na periferii slezinových folikulů).[12][13]
Žírné buňky
ovládací prvky p110δ žírná buňka uvolnění granulí odpovědných za alergický reakce. Inhibice p110δ tedy snižuje alergické reakce.[14]
Neutrofily
Ve spojení s p110y řídí p110δ uvolňování reaktivní formy kyslíku v neutrofily.[15]
Dendritické buňky
ovládací prvky p110δ lipopolysacharid vyvolaly vrozené imunitní reakce zprostředkované Toll-like-receptor-4 v dendritické buňky a myši nesoucí neaktivní p110δ jsou citlivé na lipopolysacharidem zprostředkovaný endotoxinový šok.[16]
Aktivovaný delta syndrom PI3K
Zděděné mutace v genu PIK3CD, které zvyšují katalytickou aktivitu p110δ, způsobují syndrom primární imunodeficience nazývaný APDS nebo PASLI.[Citace je zapotřebí ]
Farmakologie
Americká farmaceutická společnost ICOS produkoval selektivní inhibitor p110δ zvaný IC87114.[17] Tento inhibitor selektivně narušuje funkce B buněk, žírných buněk a neutrofilů, a je proto potenciálním imunomodulátorem.[18]
Inhibitor p110δ idelalisib byl vyvinut společností Gilead Sciences.[19] Idelalisib v kombinaci s rituximab prokázal příznivé přežití bez progrese v klinické studii fáze III pro chronická lymfocytární leukémie (CLL) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali rituximab a placebo.[20]
V červenci 2014 idelalisib byl schválen FDA jako léčba pacientů s CLL.[21]
V září 2017 copanlisib, inhibující převážně p110α a p110δ, získal souhlas FDA pro léčbu dospělých pacientů s relapsem folikulární lymfom (FL), kteří podstoupili alespoň dvě předchozí systémové terapie.[22]
V září 2018 duvelisib byl schválen FDA jako léčba relabující nebo refrakterní CLL a relabující folikulární lymfom (FL) pacienti, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí terapie.[23]
Studie z roku 2015 zjistila, že inhibitory p110δ měly vedlejší účinek na posílení imunitní odpovědi myší proti více rakovinám, včetně pevných i hematologické typy. Doby přežití myší s rakovinou prsu se téměř zdvojnásobily a rozšířily podstatně méně, s mnohem méně a menšími nádory. Zlepšilo se také pooperační přežití. Imunitní systémy subjektu by také mohly vyvinout efektivní paměťovou reakci, která by rozšířila ochranu.[24] Inaktivace p110δ v regulačních T buňkách uvolňuje CD8+ cytotoxické T buňky.[25]
Interakce
PIK3CD interaguje s PIK3R1,[5] a PIK3R2.[5]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000171608 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000039936 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C Vanhaesebroeck B, Welham MJ, Kotani K, Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ a kol. (Duben 1997). „P110delta, nová fosfoinositid 3-kináza v leukocytech“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (9): 4330–5. doi:10.1073 / pnas.94.9.4330. PMC 20722. PMID 9113989.
- ^ Seki N, Nimura Y, Ohira M, Saito T, Ichimiya S, Nomura N a kol. (Říjen 1997). "Identifikace a přiřazení chromozomu lidského genu kódujícího novou fosfatidylinositol-3 kinázu". Výzkum DNA. 4 (5): 355–8. doi:10.1093 / dnares / 4.5.355. PMID 9455486.
- ^ A b „Entrez Gene: PIK3CD fosfoinositid-3-kináza, katalytická, delta polypeptid“.
- ^ Harris SJ, Foster JG, Ward SG (listopad 2009). „PI3K izoformy jako lékové cíle u zánětlivých onemocnění: poučení z farmakologických a genetických strategií“. Současný názor na vyšetřovací drogy. 10 (11): 1151–62. PMID 19876783.
- ^ Okkenhaug K, Vanhaesebroeck B (duben 2003). "PI3K ve vývoji, diferenciaci a aktivaci lymfocytů". Recenze přírody. Imunologie. 3 (4): 317–30. doi:10.1038 / nri1056. PMID 12669022.
- ^ Deane JA, Fruman DA (2004). „Fosfoinositid 3-kináza: různé role v aktivaci imunitních buněk“. Výroční přehled imunologie. 22: 563–98. doi:10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104721. PMID 15032589.
- ^ Rolf J, Bell SE, Kovesdi D, Janas ML, Soond DR, Webb LM a kol. (Říjen 2010). „Fosfoinositid 3-kinázová aktivita v T buňkách reguluje rozsah reakce germinálního centra“. Journal of Immunology. 185 (7): 4042–52. doi:10,4049 / jimmunol. 1001730. PMID 20826752.
- ^ A b Okkenhaug K, Bilancio A, Farjot G, Priddle H, Sancho S, Peskett E a kol. (Srpen 2002). "Porucha signalizace receptoru antigenu B a T buněk u myší s mutantem P1 3 delta PI 3-kinázy". Věda. 297 (5583): 1031–4. doi:10.1126 / science.1073560. PMID 12130661.
- ^ Clayton E, Bardi G, Bell SE, Chantry D, Downes CP, Gray A a kol. (Září 2002). „Zásadní role podjednotky p110delta fosfatidylinositol 3-kinázy při vývoji a aktivaci B buněk“. The Journal of Experimental Medicine. 196 (6): 753–63. doi:10.1084 / jem.20020805. PMC 2194055. PMID 12235209.
- ^ Ali K, Bilancio A, Thomas M, Pearce W, Gilfillan AM, Tkaczyk C a kol. (Říjen 2004). „Základní role p110delta fosfoinositid 3-kinázy v alergické reakci“. Příroda. 431 (7011): 1007–11. doi:10.1038 / nature02991. PMID 15496927.
- ^ Condliffe AM, Davidson K, Anderson KE, Ellson CD, Crabbe T, Okkenhaug K a kol. (Srpen 2005). „Sekvenční aktivace třídy IB a třídy IA PI3K je důležitá pro primární respirační vzplanutí lidských, ale nikoli myších neutrofilů“. Krev. 106 (4): 1432–40. doi:10.1182 / krev-2005-03-0944. PMID 15878979.
- ^ Aksoy E, Taboubi S, Torres D, Delbauve S, Hachani A, Whitehead MA a kol. (Listopad 2012). „Izoforma p110δ kinázy PI (3) K řídí subcelulární kompartmentalizaci signalizace TLR4 a chrání před endotoxickým šokem.“. Přírodní imunologie. 13 (11): 1045–1054. doi:10.1038 / ni.2426. PMC 4018573. PMID 23023391.
- ^ Sadhu C, Masinovsky B, Dick K, Sowell CG, Staunton DE (březen 2003). „Základní role delta fosfoinositidu 3-kinázy v směrovém pohybu neutrofilů“. Journal of Immunology. 170 (5): 2647–54. doi:10,4049 / jimmunol.170.5.2647. PMID 12594293.
- ^ Lee KS, Lee HK, Hayflick JS, Lee YC, Puri KD (březen 2006). „Inhibice delta fosfoinositidu 3-kinázy tlumí alergický zánět dýchacích cest a hyperreaktivitu v modelu myšího astmatu“. FASEB Journal. 20 (3): 455–65. doi:10.1096 / fj.05-5045com. PMID 16507763.
- ^ Meadows SA, Vega F, Kashishian A, Johnson D, Diehl V, Miller LL, Younes A, Lannutti BJ (únor 2012). „Inhibitor PI3Kδ, GS-1101 (CAL-101), tlumí signalizaci dráhy, indukuje apoptózu a překonává signály z mikroprostředí v buněčných modelech Hodgkinova lymfomu“. Krev. 119 (8): 1897–900. doi:10.1182 / krev-2011-10-386763. PMID 22210877.
- ^ Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P a kol. (Březen 2014). „Idelalisib a rituximab při relapsu chronické lymfocytární leukémie“. The New England Journal of Medicine. 370 (11): 997–1007. doi:10.1056 / NEJMoa1315226. PMC 4161365. PMID 24450857.
- ^ FDA schvaluje Zydelig pro tři typy rakoviny krve
- ^ „FDA schvaluje novou léčbu dospělých s relabujícím folikulárním lymfomem“. US Food and Drug Administration. 14. září 2017.
- ^ "Úplné informace o předepisování: COPIKTRA (duvelisib)" (PDF). US Food and Drug Administration. Citováno 23. října 2018.
- ^ "Bylo zjištěno, že lék na leukémii stimuluje imunitu proti mnoha typům rakoviny | KurzweilAI". www.kurzweilai.net. 17. června 2014. Citováno 2016-01-01.
- ^ Ali K, Soond DR, Pineiro R, Hagemann T, Pearce W, Lim EL a kol. (Červen 2014). „Inaktivace PI (3) K p110δ narušuje regulační imunitní toleranci zprostředkovanou T-buňkami na rakovinu“. Příroda. 510 (7505): 407–411. doi:10.1038 / příroda13444. PMC 4501086. PMID 24919154.
Další čtení
- Lee C, Liu QH, Tomkowicz B, Yi Y, Freedman BD, Collman RG (listopad 2003). "Aktivace makrofágů prostřednictvím signálních drah vyvolaných gp120 vyvolaných CCR5 a CXCR4". Journal of Leukocyte Biology. 74 (5): 676–82. doi:10.1189 / jlb.0503206. PMID 12960231.
- Rommel C, Camps M, Ji H (březen 2007). „PI3K delta a PI3K gama: partneři v kriminalitě při zánětu u revmatoidní artritidy a dále?“. Recenze přírody. Imunologie. 7 (3): 191–201. doi:10.1038 / nri2036. PMID 17290298.
- Milani D, Mazzoni M, Borgatti P, Zauli G, Cantley L, Capitani S (září 1996). „Extracelulární virus lidské imunodeficience typu 1 Tat protein aktivuje fosfatidylinositol 3-kinázu v neuronálních buňkách PC12“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (38): 22961–4. doi:10.1074 / jbc.271.38.22961. PMID 8798481.
- Hillier LD, Lennon G, Becker M, Bonaldo MF, Chiapelli B, Chissoe S, Dietrich N, DuBuque T, Favello A, Gish W, Hawkins M, Hultman M, Kucaba T, Lacy M, Le M, Le N, Mardis E Moore B, Morris M, Parsons J, Prange C, Rifkin L, Rohlfing T, Schellenberg K, Bento Soares M, Tan F, Thierry-Meg J, Trevaskis E, Underwood K, Wohldman P, Waterston R, Wilson R, Marra M (září 1996). „Generování a analýza 280 000 lidských sekvenčních značek“. Výzkum genomu. 6 (9): 807–28. doi:10,1101 / gr. 6.807. PMID 8889549.
- Chantry D, Vojtek A, Kashishian A, Holtzman DA, Wood C, Gray PW, Cooper JA, Hoekstra MF (srpen 1997). „p110delta, nová fosfatidylinositol 3-kinázová katalytická podjednotka, která se asociuje s p85 a je exprimována převážně v leukocytech“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (31): 19236–41. doi:10.1074 / jbc.272.31.19236. PMID 9235916.
- Mazerolles F, Barbat C, Fischer A (září 1997). „Down-regulace LFA-1 zprostředkované adheze T buněk indukovaná HIV obalovým glykoproteinem gp160 vyžaduje aktivitu fosfatidylinositol-3-kinázy“. European Journal of Immunology. 27 (9): 2457–65. doi:10.1002 / eji.1830270946. PMID 9341793.
- Borgatti P, Zauli G, Colamussi ML, Gibellini D, Previati M, Cantley LL, Capitani S (listopad 1997). „Extracelulární HIV-1 Tat protein aktivuje fosfatidylinositol 3- a Akt / PKB kinázy v CD4 + T lymfoblastoidních Jurkat buňkách“. European Journal of Immunology. 27 (11): 2805–11. doi:10.1002 / eji.1830271110. PMID 9394803.
- Borgatti P, Zauli G, Cantley LC, Capitani S (leden 1998). „Extracelulární HIV-1 Tat protein indukuje rychlou a selektivní aktivaci protein kinázy C (PKC) -alfa a -epsilon a -zeta izoformy v buňkách PC12“. Komunikace pro biochemický a biofyzikální výzkum. 242 (2): 332–7. doi:10.1006 / bbrc.1997.7877. PMID 9446795.
- Milani D, Mazzoni M, Zauli G, Mischiati C, Gibellini D, Giacca M, Capitani S (červenec 1998). „HIV-1 Tat indukuje tyrosinovou fosforylaci p125FAK a její asociaci s fosfoinositid 3-kinázou v buňkách PC12“. AIDS. 12 (11): 1275–84. doi:10.1097/00002030-199811000-00008. PMID 9708406.
- Jauliac S, Mazerolles F, Jabado N, Pallier A, Bernard F, Peake J, Fischer A, Hivroz C (říjen 1998). „Ligandy CD4 inhibují asociaci fosfolipázy Cgamma1 s fosfoinositid 3 kinázou v T buňkách: regulace této asociace aktivitou fosfoinositid 3 kinázy“. European Journal of Immunology. 28 (10): 3183–91. doi:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199810) 28:10 <3183 :: AID-IMMU3183> 3.0.CO; 2-A. PMID 9808187.
- Vanhaesebroeck B, Higashi K, Raven C, Welham M, Anderson S, Brennan P, Ward SG, Waterfield MD (březen 1999). „Autofosforylace p110delta fosfoinositid 3-kinázy: nové paradigma pro regulaci lipidových kináz in vitro a in vivo“. Časopis EMBO. 18 (5): 1292–302. doi:10.1093 / emboj / 18.5.1292. PMC 1171219. PMID 10064595.
- Park IW, Wang JF, Groopman JE (leden 2001). „HIV-1 Tat podporuje vylučování chemoatraktantu proteinu-1 monocytů s následnou transmigrací monocytů“. Krev. 97 (2): 352–8. doi:10.1182 / krev.V97.2.352. PMID 11154208.
- Zauli G, Milani D, Mirandola P, Mazzoni M, Secchiero P, Miscia S, Capitani S (únor 2001). „HIV-1 Tat protein down-reguluje expresi transkripčního faktoru CREB v neuronálních buňkách PC12 cestou fosfatidylinositol 3-kinázy / AKT / cyklické nukleosidové fosfodiesterázy“. FASEB Journal. 15 (2): 483–91. doi:10.1096 / fj.00-0354com. PMID 11156964.
- Deregibus MC, Cantaluppi V, Doublier S, Brizzi MF, Deambrosis I, Albini A, Camussi G (červenec 2002). „HIV-1-Tat protein aktivuje fosfatidylinositol 3-kinázové / AKT-závislé dráhy přežití v buňkách Kaposiho sarkomu“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (28): 25195–202. doi:10,1074 / jbc.M200921200. PMID 11994280.
- Cook JA, srpen A, Henderson AJ (červenec 2002). „Nábor fosfatidylinositol 3-kinázy na CD28 inhibuje transkripci HIV mechanismem závislým na Tat“. Journal of Immunology. 169 (1): 254–60. doi:10,4049 / jimmunol.169.1.254. PMID 12077252.
- François F, Klotman ME (únor 2003). „Fosfatidylinositol 3-kináza reguluje replikaci viru lidské imunodeficience typu 1 po vstupu viru do primárních CD4 + T lymfocytů a makrofágů“. Journal of Virology. 77 (4): 2539–49. doi:10.1128 / JVI.77.4.2539-2549.2003. PMC 141101. PMID 12551992.
