Sapacitabin - Sapacitabine

Sapacitabin
Sapacitabine.png
Klinické údaje
Ostatní jménaN-[1-[(2R,3S,4S,5R) -3-kyano-4-hydroxy-5- (hydroxymethyl) oxolan-2-yl] -2-oxopyrimidin-4-yl] hexadekamid
ATC kód
  • žádný
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC26H42N4Ó5
Molární hmotnost490.645 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Sapacitabin je chemoterapeutický lék vyvinutý americkou biotechnologickou firmou Cyklácel v současné době probíhá klinické hodnocení proti leukémie.[1][2]

Sapacitabin je k dispozici orálně nukleosidový analog proléčivo 2'-C-kyano-2'-deoxy-l-β-D-arabino-pentofuranosyl-cytosin (CNDAC ), který působí dvojím mechanismem. CNDAC trvá déle v krvi tím, že je metabolizován ze sapacitibinu, než by tomu bylo při přímém podávání.[3]

Sloučenina interferuje s Syntéza DNA způsobením zlomů jednořetězcové DNA v důsledku začlenění CNDAC do DNA během replikace nebo opravy,[3] poté vyvolání zatčení buněčné dělení cyklus v Fáze G2.

Jak sapacitabin, tak jeho hlavní látka metabolit CNDAC prokázaly silný účinek protinádorový aktivita v krvi a solidní nádory v preklinické studie. V játrech metastazující myší model, ukázalo se, že sapacitabin je nadřazený gemcitabin nebo 5-FU, dva široce používané nukleosidové analogy, při oddálení nástupu a růstu jaterních metastáz.

Klinické testy

Cyclacel zahájil řadu klinické testy vyhodnotit sapacitabin jak v pevné formě, tak v hematologické nádory, které tvoří základ budoucnosti Fáze II studie a kombinované studie s jinými protinádorovými látkami. Tři Fáze I studie klinických studií byly dokončeny, které hodnotily bezpečnost a farmakokinetika různých dávkovacích režimů u přibližně 120 pacientů se solidními nádory.[4]

Sapacitabin je hodnocen v březnu 2016 ve třech různých studiích; studie fáze III pro starší pacienty s AML (akutní myeloidní leukémie), studie fáze II pro MDS (myelodysplastické syndromy ) a studie fáze I v kombinaci s seliciclib pro léčbu rakoviny včetně dědičných rakovin vaječníků a prsu.[3] Doposud bylo přibližně 1000 pacientů léčeno sapacitibinem ve všech fázích studií.[3]

Probíhá Klinická studie fáze III, SEAMLESS, má 485 zapsaných členů a je otevřena pro starší (70+ let) AML (Akutní myeloidní leukémie ) pacienti s dobrou funkcí ledvin a jater, kteří nejsou životaschopnými kandidáty na intenzivní indukční chemoterapii nebo ji odmítli.[5] SEAMLESS je globální studie se 118 různými weby ve Spojených státech, Rakousku, Belgii, Francii, Německu, Maďarsku, Itálii, Polsku, Španělsku, Švédsku, Švýcarsku a Velké Británii.[6] Ve studii se podává rameno perorálního sapacitibinu ve střídavých cyklech s IV decitabin, který je srovnáván s kontrolním ramenem samotného IV decitabinu.[3] Studie SEAMLESS byla sestavena na základě slibných výsledků jednoroční studie přežití fáze II u pacientů s AML. Cílem účinnosti léčby je celkové přežití; průměrné přežití starší osoby s diagnostikovanou AML je přibližně tři až šest měsíců.[7] The Rada pro bezpečnost údajů sdělil nepravděpodobnost, že tato studie fáze III dosáhne statisticky významného zlepšení přežití kvůli plánované hranici marnosti již překročených 247 úmrtí pacientů, ale studie pokračuje. Během posterové relace na Americké hematologické společnosti v roce 2012 byly prezentovány výsledky klinické studie fáze I / II studující bezpečnost a účinnost perorálního sapacitibinu spolu s i.v. decitabinem, vybrané údaje jsou následující: medián celkového přežití byl přibližně 8 měsíce, pacienti stále naživu po 3 měsících činili 83%, 35% pacientů přežilo rok nebo déle, 2 dávky omezující toxicita ve formě infekce plic a typhlitis byly pozorovány.[3]

V klinické studii fáze II u pacientů s MDS byl celkový medián přežití přibližně 9,7 měsíce, přičemž průměrný medián celkového přežití u pacientů užívajících klasický azacitidin nebo decitabin je přibližně 4,3-5,9 měsíce.[3] Další údaje budou získány od druhé poloviny této studie, která má umožnit lepší dávkovací režimy.[3]

Studie fáze II pro sapacitibin se seliciclibem u pacientů s pokročilým karcinomem pokračuje; zatím „trvalé dílčí odpovědi“[8] a „prodloužená stabilní nemoc“[8] byly pozorovány zejména u pacientů s BRCA mutace.[8] Ve skupině 45 pacientů, včetně pacientů s rakovinou prsu, vaječníků a pankreatu, byla pozorována „míra kontroly onemocnění 35,6%“.[8]

Obchodní aspekty a duševní vlastnictví

V srpnu 2016 měla společnost Cyclacel tržní kapitalizaci ve výši 19,5 milionu dolarů a akcie společnosti v poslední době poklesly na hodnotě kvůli nákladům na výzkum a vývoj ve výši 2,6 milionu dolarů a obecným a správním nákladům ve výši 1,3 milionu dolarů.[9] Společnost Cyclacel ukončila poslední čtvrtletí roku 2016 s 15,9 miliony dolarů v hotovosti a ekvivalentech.[9] Zpráva o příjmech od H.C. Wainwright & Co. uznal, jak se Cyclacel může na první pohled zdát jako neatraktivní investice, ale konečná příležitost rizika / odměny může být pozitivní;[9] sapacitibin skutečně prokázal velmi pozitivní protinádorovou aktivitu a prošel do klinických studií fáze III u starších pacientů s AML.

Cyclacel má celosvětové právo komercializovat sapacitibin, s výjimkou Japonska, pro které Daiichi Sankyo "má právo prvního jednání".[3] V současné době mají v podstatě všechna marketingová práva na tyto sloučeniny globálně v souvislosti s jejich programy vývoje léků.[3] Bylo zjištěno, že řada patentů od společnosti Cyclacel souvisí s režimy dávkování sapacitibinu a sapacitibinu spolu s dalšími léky, jako je decitibin.[10] Existují patenty a aplikace, které se již na současné použití sapacitibinu nevztahují, některé zahrnují podávání sapacitibinu a seliciclibu.[3]

Cyclacel v současné době nemá žádnou prodejní ani marketingovou kapacitu, a proto se bude spoléhat na aliance, aby distribuovaly a komercializovaly různé léky, které doufají, že přinesou prostřednictvím vývojového kanálu.[3] Tyto sloučeniny se zvláště zaměřují na kontrolu buněčného cyklu při léčbě rakoviny a dalších nemocí.[11]

Cyclacel říká, že současné prostředky a generované peníze z položek, jako jsou daňové úlevy na výzkum a vývoj a „nedávné finanční činnosti“[3] přenese je do roku 2017.[3] The Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) a USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělili stav léčivých přípravků pro vzácná onemocnění sapacitibin pro léčbu AML a MDS;[3] toto označení pomáhá při financování a poskytuje různé výhody pro vývoj léku, jako je exkluzivita trhu po dobu několika let, financování grantu, daňové úlevy a potenciální prominutí poplatků.[3]

Reference

  1. ^ Faderl S; Gandhi V; Kantarjian HM (březen 2008). "Potenciální role nových nukleosidových analogů v léčbě akutní myeloidní leukémie". Curr. Opin. Hematol. 15 (2): 101–7. doi:10.1097 / MOH.0b013e3282f46e94. PMID  18300755.
  2. ^ Serova M, Galmarini CM, Ghoul A a kol. (Září 2007). „Antiproliferativní účinky sapacitabinu (CYC682), nového derivátu 2'-deoxycytidinu, na lidské rakovinné buňky“. Br. J. Cancer. 97 (5): 628–36. doi:10.1038 / sj.bjc.6603896. PMC  2360357. PMID  17637678.
  3. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str „Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. - výroční zpráva“. investor.cyclacel.com. Citováno 2016-11-17.
  4. ^ Liu, Xiao-Jun; Nowak, Billie; Wang, Ya-Qing; Plunkett, William (2012). „Sapacitabin, proléčivo CNDAC, je nukleosidový analog s jedinečným mechanismem působení, který indukuje přerušení řetězce DNA“. Čínský deník rakoviny. 31 (8): 373–380. doi:10,5732 / cjc.012.10077. ISSN  1000-467X. PMC  3777512. PMID  22739266.
  5. ^ „Studie SEAMLESS“. www.seamlessstudy.com. Citováno 2016-11-09.
  6. ^ „Studie orálního sapacitabinu u starších pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií - plný text - ClinicalTrials.gov“. www.clinicaltrials.gov. Citováno 2016-11-09.
  7. ^ „Cyclacel: Inovativní léky na rakovinu a další proliferativní nemoci využívající biologii buněčného cyklu“ (PDF). 2015-06-24. Citováno 2016-11-17.
  8. ^ A b C d "Sapacitibin" (PDF). Cyklácel. Léto 2016. Citováno 2016-11-20.
  9. ^ A b C Fein, Andrew S., Emile Yu a Rachel F. Lane. H.C. Wainwright & Co. Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. 12. srpna 2016. Web. 5. listopadu 2016.
  10. ^ „sapacitabine - Vyhledávání Google“. www.google.com. Citováno 2016-11-20.
  11. ^ „Cyclin Dependent Kinase (CDK) and Aurora Kinase (AK) inhibitors | Cyclacel R&D for protirakovinová léčiva působící na buněčný cyklus“. www.cyclacel.com. Citováno 2016-11-17.