PLD3 - PLD3

PLD3
Identifikátory
AliasyPLD3, AD19, HU-K4, HUK4, člen rodiny fosfolipázy D 3, SCA46
Externí IDOMIM: 615698 MGI: 1333782 HomoloGene: 7893 Genové karty: PLD3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomic location for PLD3
Genomic location for PLD3
Kapela19q13.2Start40,348,456 bp[1]
Konec40,380,439 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

23646

18807

Ensembl

ENSG00000105223

ENSMUSG00000003363

UniProt

Q8IV08

O35405

RefSeq (mRNA)

NM_001031696
NM_001291311
NM_012268

NM_011116
NM_001317355

RefSeq (protein)

NP_001026866
NP_001278240
NP_036400

NP_001304284
NP_035246

Místo (UCSC)Chr 19: 40,35 - 40,38 MbChr 7: 27,53 - 27,55 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Fosfolipáza D3, také známý jako PLD3, je protein že u lidí je kódován PLD3 gen.[5][6] PLD3 patří do fosfolipáza D nadčeleď protože obsahuje dva HKD motivy společné pro členy rodiny fosfolipázy D, nemá však žádnou známou katalytickou funkci podobnou PLD1 nebo PLD2. PLD3 slouží jako 5 'exonukleáza ssDNA v buňkách prezentujících antigen.[7] PLD3 je vysoce exprimován v mozku u lidí i myší a je hlavně lokalizován v endoplazmatické retikulum (ER) a lysozom.

PLD3 může hrát roli v regulaci lysozomálního systému, myogeneze, pozdní fáze neurogeneze, inhibující inzulín signální transdukce a amyloidový prekurzorový protein (APP) zpracování. Zapojení do PLD3 v lysozomálním systému a do zpracování APP a ztráta funkce mutace v PLD3 jsou považovány za spojené Alzheimerova choroba s pozdním nástupem (ZATÍŽENÍ).[8][9] Existují však také studie, které zpochybňují souvislost mezi PLD3 a Alzheimerovou chorobou (AD).[10][11][12][13][14]

Jak je zpracování APP ovlivněno PLD3 během AD stále zůstává nejasné a jeho role v patogenezi AD je nejednoznačná.[14][15] PLD3 může přispívat k nástupu AD mechanismem jiným než ovlivňováním metabolismu APP, přičemž jeden navrhovaný mechanismus naznačuje, že PLD3 přispívá k nástupu AD narušením endosomálně-lysozomálního systému.[14] V roce 2017 bylo prokázáno, že PLD3 má asociaci s jiným neurodegenerativním onemocněním, spinocerebelární ataxie.[16]

Genetika

PLD3 byl nejprve charakterizován jako lidský homolog HindIII K4L protein v virus vakcínie, které mají DNA sekvence 48,1% podobná virovému genu.[17] The PLD3 Gen u lidí se nachází na chromozóm 19q13.2, se sekvencí obsahující alespoň 15 exony a je alternativně sestříhané při nízké GC 5 'UTR do 25 předpokládaných přepisů.[18][19] Překlad 490 aminokyselin dlouhého proteinu PLD3 je zahájen kolem exonů 5 až 7 a končí na stop kodon v exonu 15.[18]

Struktura

PLD3 je 490 aminokyselin dlouhý transmembránový protein typu 2, na rozdíl od PLD1 a PLD2, které neobsahují transmembránu proteinová doména v jejich proteinové struktuře.[18]

Cytosolický N-terminál proteinu směřuje k cytoplazmě buňky a chybí mu konsenzuální místa N-glykosylace.[18] Předpokládá se také, že N-konec bude obsahovat transmembránovou doménu.[20]

Převážná část proteinu se nachází v lumen ER, který obsahuje C-termina l doména.[21] C-koncová doména obsahuje sedm glykosylace weby spolu s a prenylace motiv a dva motivy HXKXXXXD / E (HKD).[18] V PLD1 a PLD2 se jedná o katalytickou doménu nebo Aktivní stránky proteinu, a proto byl PLD3 přiřazen k fosfolipáza D nadčeleď.[18] PLD3 však nemá žádnou známou katalytickou aktivitu a kromě přítomnosti motivů HKD nemá PLD3 žádné strukturální společné rysy s PLD1 nebo PLD2.[18]

Tkáňová a subcelulární distribuce

Exprese PLD3 v tkáních se liší podle velikosti transkriptu mRNA.[18] Delší 2200 základní pár transkript je všudypřítomně exprimován v těle a vykazuje vyšší hladiny exprese v srdci, kosterním svalu a mozku.[18] Mezitím se kratší transkript 1700 párů bází nachází v mozku v hojném množství, ale v nízké tkáni v nízké expresi.[18][22] Exprese PLD3 je zvláště výrazná u dospělých neurony u savců přední mozek.[22] Vysoká exprese PLD3 je specificky vidět v hipokampus a čelní, temporální, a okcipitální laloky v mozková kůra.[8][22] The PLD3 Gen se také nachází s vysokou expresí v mozečku.[16]

Subcelulární lokalizace PLD3 je primárně považována za endoplazmatické retikulum (ER), protože bylo prokázáno, že se spolu lokalizují protein disulfid-izomeráza, protein známý jako marker pro ER.[18] PLD3 může být také lokalizován v lysozomech společně s lysozomálními markery LAMP1 a LAMP2 v lysosomech v samostatných studiích.[14][23] PLD3 byl identifikován jako protein v sekreční granule inzulínu odvozený od pankreatické beta buňky.[24]

Funkce

PLD3 je členem fosfolipáza D rodina bílkovin na rozdíl od fosfolipázy PLD1 a PLD2,[18] slouží jako 5 ' exonukleáza které specificky degradují ssDNA v endolysozom, který je podobný funkci PLD4. Jak PLD3, tak PLD4 jsou nezbytné pro clearance produktu nukleové kyseliny v buňkách prezentujících antigen. Delece PLD3 a PLD4 vede k akumulaci ssDNA a aktivaci TLR9, který spouští zánět a zvýšené vylučování cytokinů.[7]

PLD3 může hrát určitou roli při ovlivňování zpracování proteinů prostřednictvím lysozom stejně jako regulační role v lysozomální morfologii.[14] Některé studie naznačují, že se PLD3 účastní amyloidový prekurzorový protein (APP) zpracování a regulace amyloid beta (Ap) úrovně.[8] Nadměrná exprese divoký typ PLD3 je spojena se snížením intracelulárního APP a extracelulárních izoforem Ap, Ap40 a Ap42, zatímco snížení PLD3 je spojeno se zvýšením extracelulárních Ap40 a Ap42.[8] O PLD3 se předpokládalo, že se podílí na snímání oxidační stres, takže potlačení genu PLD3 pomocí krátká vlásenka RNA zvýšila životaschopnost buněk vystavených oxidačnímu stresu.[25]

Bylo prokázáno, že zvýšená exprese PLD3 zvyšuje tvorbu myotub u diferencované myši myoblasty in vitro, a ER stres což také zvyšuje tvorbu myotube bylo také prokázáno, že zvyšuje expresi PLD3.[20] Snížení exprese PLD3 mezitím snižuje tvorbu myotube.[20] Tato zjištění naznačují možnou roli PLD3 v myogeneze, ačkoli jeho přesný mechanismus účinku zůstává neznámý.[20] Nadměrná exprese PLD3 v myoblastech myší in vitro může inhibovat Akt fosforylace a blokovat signální transdukce v době inzulín signalizace.[26] PLD3 může být zapojen do pozdějších fází neurogeneze, přispívající k procesům spojeným s neurotransmise, inervace cílových buněk a přežití neuronů.[22]

Bylo zjištěno, že zvýšená exprese PLD3 je jedním z konzistentních faktorů, které přispívají k samoobnovovací aktivitě hematopoetické kmenové buňky populace, což naznačuje možnou roli PLD3 v mechanismu udržování trvalých, dlouhodobých samoobnovujících se populací buněk.[27]

Interakce

Lidský progranulinový protein (PGRN), kódovaný gen lidského granulinu (GRN), je společně exprimován s PLD3 akumulovanými na neuritických placích v mozcích AD a interaguje s nimi.[28] PLD3 může interagovat s APP a amyloidem beta, protože některé studie naznačují, že PLD3 se podílí na zpracování APP a regulaci hladin Ap.[8] PLD3 může také interagovat s Akt a inzulínem v myoblastech in vitro.[26]

Klinický význam

Alzheimerova choroba

Mutace v PLD3 byly studovány kvůli jejich potenciální roli v patogenezi Alzheimerova choroba s pozdním nástupem (ZATÍŽENÍ).[8]

V roce 2013 Cruchaga et al. zjistil, že konkrétní vzácná varianta kódování nebo missense mutace v PLD3 (Val 232Se setkal ) zdvojnásobilo riziko Alzheimerovy choroby u případů a kontrol evropského a afroamerického původu.[8] Exprese mRNA a proteinu PLD3 byla snížena v mozcích AD ve srovnání s mozky bez AD v oblastech, kde se PLD3 obvykle vyskytuje s vysokou expresí, a další studie také zjistila, že PLD3 se hromadí na neuritických placích v mozcích AD.[8][28] Společný PLD3 polymorfismus jednoho nukleotidu Bylo také zjištěno, že (SNP) má asociaci s Ap patologií u normálních, zdravých jedinců, což naznačuje, že do patogeneze AD mohou být zapojeny také běžné varianty PLD3.[29] A metaanalýza provedené v roce 2015 dospělo k závěru, že varianta Val232Met PLD3 má mírný účinek na zvýšení rizika AD.[9]

Avšak zjištění z Cruchaga et al. nemohly být replikovány v následných studiích o roli PLD3 u familiární i nefamiliární sporadické Alzheimerovy choroby ve vzorcích západní populace.[10][11][12] Mutant Val232Met PLD3 nebyl také identifikován ve vzorku pacientů s AD a zdravých kontrolních subjektů z pevninské Číny, což naznačuje, že tento konkrétní mutant PLD3 nemusí významně ovlivnit riziko AD v populaci čínské pevniny.[13] Studie ukázala, že zatímco v LOAD existuje přebytek variant PLD3, žádná z variant popsaných Cruchagou et al. podpořit asociaci mezi PLD3 a LOAD v evropské kohortě, včetně varianty Val232Met.[30] Tato studie spolu s další studií také prokázala, že tyto vzácné kódující varianty PLD3 nebyly v evropské kohortě pozorovány u AD s časným nástupem (EOAD), což naznačuje, že PLD3 nemusí mít v EOAD žádnou roli.[30][31]

Základní mechanismy toho, jak mutace v PLD3 ovlivňují zpracování APP v AD, zůstávají nejasné.[15] Výsledky studie, kterou provedl Cruchaga et al. uvedla, že PLD3 ztráta funkce zvyšuje riziko Alzheimerovy choroby ovlivněním zpracování APP.[8] Zapojení PLD3 do zpracování APP bylo zpochybněno v nedávné studii, která ukázala, že ztráta funkce PLD3 významně neovlivňuje zátěž amyloidové plaky o vývoji AD u myší.[14] Ztráta funkce PLD3 v této studii však změnila morfologii lysozomálního systému v neuronech, což naznačuje, že ztráta funkce PLD3 může být stále zapojena do patofyziologie AD prostřednictvím některých dalších mechanismů, například přispíváním k narušení endosomálně-lysozomálního systému, ke kterému dochází během AD.[32][33]

Spinocerebelární ataxie

V roce 2017 PLD3 gen byl identifikován jako jeden z nových genů spojených s spinocerebelární ataxie, další neurodegenerativní genetické onemocnění.[16]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000105223 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000003363 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "Entrez Gene: Fosfolipáza D rodina, člen 3".
  6. ^ Univerzální přístupové číslo zdroje bílkovin Q8IV08 pro „PLD3 - fosfolipáza D3 - Homo sapiens“ při UniProt.
  7. ^ A b Gavin AL, Huang D, Huber C, Mårtensson A, Tardif V, Skog PD a kol. (Září 2018). „PLD3 a PLD4 jsou jednovláknové kyselé exonukleázy, které regulují detekci endosomálních nukleových kyselin“. Přírodní imunologie. 19 (9): 942–953. doi:10.1038 / s41590-018-0179-r. PMC  6105523. PMID  30111894.
  8. ^ A b C d E F G h i Cruchaga C, Karch CM, Jin SC, Benitez BA, Cai Y, Guerreiro R a kol. (Leden 2014). „Vzácné kódující varianty v genu pro fosfolipázu D3 přinášejí riziko Alzheimerovy choroby“. Příroda. 505 (7484): 550–554. doi:10.1038 / příroda12825. PMC  4050701. PMID  24336208.
  9. ^ A b Zhang DF, Fan Y, Wang D, Bi R, Zhang C, Fang Y, Yao YG (srpen 2016). „PLD3 u Alzheimerovy choroby: mírný účinek, jak jej odhalují aktualizované analýzy asociací a výrazů“. Molekulární neurobiologie. 53 (6): 4034–4045. doi:10.1007 / s12035-015-9353-5. PMID  26189833. S2CID  15660705.
  10. ^ A b Heilmann S, Drichel D, Clarimon J, Fernández V, Lacour A, Wagner H a kol. (Duben 2015). „PLD3 u non-familiární Alzheimerovy choroby“. Příroda. 520 (7545): E3-5. doi:10.1038 / příroda14039. PMID  25832411. S2CID  205241800.
  11. ^ A b Hooli BV, Lill CM, Mullin K, Qiao D, Lange C, Bertram L, Tanzi RE (duben 2015). "Varianty genu PLD3 a Alzheimerova choroba". Příroda. 520 (7545): E7-8. doi:10.1038 / příroda14040. PMID  25832413. S2CID  4388686.
  12. ^ A b Lambert JC, Grenier-Boley B, Bellenguez C, Pasquier F, Campion D, Dartigues JF, Berr C, Tzourio C, Amouyel P (duben 2015). „Riziko PLD3 a sporadické Alzheimerovy choroby“. Příroda. 520 (7545): E1. doi:10.1038 / příroda14036. PMID  25832408. S2CID  52869488.
  13. ^ A b Jiao B, Liu X, Tang B, Hou L, Zhou L, Zhang F, Zhou Y, Guo J, Yan X, Shen L (říjen 2014). „Vyšetřování variant TREM2, PLD3 a UNC5C u pacientů s Alzheimerovou chorobou z pevninské Číny“. Neurobiologie stárnutí. 35 (10): 2422.e9–2422.e11. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2014.04.025. PMID  24866402. S2CID  140208846.
  14. ^ A b C d E F Fazzari P, Horre K, Arranz AM, Frigerio CS, Saito T, Saido TC, De Strooper B (leden 2017). "Gen PLD3 a zpracování APP" (PDF). Příroda. 541 (7638): E1 – E2. doi:10.1038 / nature21030. PMID  28128235. S2CID  1131827.
  15. ^ A b Wang J, Yu JT, Tan L (duben 2015). „PLD3 u Alzheimerovy choroby“. Molekulární neurobiologie. 51 (2): 480–6. doi:10.1007 / s12035-014-8779-5. PMID  24935720. S2CID  15700225.
  16. ^ A b C Nibbeling EA, Duarri A, Verschuuren-Bemelmans CC, Fokkens MR, Karjalainen JM, Smeets CJ a kol. (Listopad 2017). „Exome sekvenování a síťová analýza identifikuje sdílené mechanismy, které jsou základem spinocerebelární ataxie“. Mozek. 140 (11): 2860–2878. doi:10.1093 / mozek / awx251. PMID  29053796.
  17. ^ Cao JX, Koop BF, Upton C (duben 1997). „Lidský homolog genu HindIII K4L viru vakcínie je členem nadrodiny fosfolipázy D“. Virový výzkum. 48 (1): 11–8. doi:10.1016 / s0168-1702 (96) 01422-0. PMID  9140189.
  18. ^ A b C d E F G h i j k l Munck A, Böhm C, Seibel NM, Hashemol Hosseini Z, Hampe W (duben 2005). „Hu-K4 je všudypřítomně exprimovaný transmembránový protein typu 2 spojený s endoplazmatickým retikulem.“ FEBS Journal. 272 (7): 1718–26. doi:10.1111 / j.1742-4658.2005.04601.x. PMID  15794758. S2CID  22592569.
  19. ^ Karch CM, Goate AM (leden 2015). „Alzheimerova choroba rizikové geny a mechanismy patogeneze nemoci“. Biologická psychiatrie. 77 (1): 43–51. doi:10.1016 / j.biopsych.2014.05.006. PMC  4234692. PMID  24951455.
  20. ^ A b C d Osisami M, Ali W, Frohman MA (2012-03-12). „Role fosfolipázy D3 při tvorbě myotube“. PLOS ONE. 7 (3): e33341. doi:10.1371 / journal.pone.0033341. PMC  3299777. PMID  22428023.
  21. ^ Frohman MA (březen 2015). „Nadrodina fosfolipázy D jako terapeutické cíle“. Trendy ve farmakologických vědách. 36 (3): 137–44. doi:10.1016 / j.tips.2015.01.001. PMC  4355084. PMID  25661257.
  22. ^ A b C d Pedersen KM, Finsen B, Celis JE, Jensen NA (listopad 1998). „Exprese nového homologu myší fosfolipázy D se shoduje s pozdním vývojem neuronů v předním mozku“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (47): 31494–504. doi:10.1074 / jbc.273.47.31494. PMID  9813063.
  23. ^ Palmieri M, Impey S, Kang H, di Ronza A, Pelz C, Sardiello M, Ballabio A (říjen 2011). „Charakterizace sítě CLEAR odhaluje integrovanou kontrolu nad cestami buněčné clearance“. Lidská molekulární genetika. 20 (19): 3852–66. doi:10,1093 / hmg / ddr306. PMID  21752829.
  24. ^ Brunner Y, Couté Y, Iezzi M, Foti M, Fukuda M, Hochstrasser DF, Wollheim CB, Sanchez JC (červen 2007). „Proteomická analýza sekrečních granulí inzulínu“. Molekulární a buněčná proteomika. 6 (6): 1007–17. doi:10,1074 / mcp.M600443-MCP200. PMID  17317658.
  25. ^ Nagaoka-Yasuda R, Matsuo N, Perkins B, Limbaeck-Stokin K, Mayford M (září 2007). „Genetický screening založený na RNAi pro odolnost vůči oxidačnímu stresu odhaluje retinol-saturázu jako mediátora odolnosti proti stresu“. Radikální biologie a medicína zdarma. 43 (5): 781–8. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2007.05.008. PMID  17664141.
  26. ^ A b Zhang J, Chen S, Zhang S, Lu Z, Yang H, Wang H (říjen 2009). "[Nadměrná exprese fosfolipázy D3 inhibuje Akt fosforylaci v myoblastech C2C12]". Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao = Čínský žurnál biotechnologie. 25 (10): 1524–31. PMID  20112697.
  27. ^ Kent DG, Copley MR, Benz C, Wöhrer S, Dykstra BJ, Ma E, Cheyne J, Zhao Y, Bowie MB, Zhao Y, Gasparetto M, Delaney A, Smith C, Marra M, Eaves CJ (červen 2009). „Perspektivní izolace a molekulární charakterizace hematopoetických kmenových buněk s trvalým potenciálem obnovy“. Krev. 113 (25): 6342–50. doi:10.1182 / krev-2008-12-192054. PMID  19377048.
  28. ^ A b Satoh J, Kino Y, Yamamoto Y, Kawana N, Ishida T, Saito Y, Arima K (02.11.2014). „PLD3 se hromadí na neuritických placích v mozku Alzheimerovy choroby“. Výzkum a terapie Alzheimerovy choroby. 6 (9): 70. doi:10.1186 / s13195-014-0070-5. PMC  4255636. PMID  25478031.
  29. ^ Wang C, Tan L, Wang HF, Yu WJ, Liu Y, Jiang T, Tan MS, Hao XK, Zhang DQ, Yu JT (2015). „Společné varianty v PLD3 a korelace s fenotypy souvisejícími s amyloidy u Alzheimerovy choroby“. Journal of Alzheimer's Disease. 46 (2): 491–5. doi:10,3233 / JAD-150110. PMC  6312181. PMID  26402410.
  30. ^ A b Schulte EC, Kurz A, Alexopoulos P, Hampel H, Peters A, Gieger C, Rujescu D, Diehl-Schmid J, Winkelmann J (2015-01-09). „Přebytek vzácných kódujících variant v PLD3 u Alzheimerovy choroby s pozdním, ale ne časným nástupem“. Variace lidského genomu. 2: 14028. doi:10.1038 / hgv.2014.28. PMC  4785568. PMID  27081517.
  31. ^ Cacace R, Van den Bossche T, Engelborghs S, Geerts N, Laureys A, Dillen L a kol. (Prosinec 2015). „Vzácné varianty v PLD3 neovlivňují riziko Alzheimerovy choroby s časným nástupem v kohortě evropského konsorcia“. Lidská mutace. 36 (12): 1226–35. doi:10,1002 / humu.22908. PMC  5057316. PMID  26411346.
  32. ^ Nixon RA (srpen 2013). "Role autofagie při neurodegenerativním onemocnění". Přírodní medicína. 19 (8): 983–97. doi:10,1038 / nm. 3232. PMID  23921753. S2CID  9152845.
  33. ^ Cataldo, A. M .; Hamilton, D. J .; Barnett, J.L .; Paskevich, P. A .; Nixon, R. A. (leden 1996). „Vlastnosti endosomálně-lysozomálního systému v lidském centrálním nervovém systému: poruchy označují většinu neuronů v populacích s rizikem degenerace při Alzheimerově chorobě“. The Journal of Neuroscience. 16 (1): 186–199. doi:10.1523 / JNEUROSCI.16-01-00186.1996. ISSN  0270-6474. PMC  6578706. PMID  8613784.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.