Neurozánět - Neuroinflammation
Neurozánět je zánět nervové tkáně. Může být zahájeno v reakci na různé podněty, včetně infekce, traumatické zranění mozku,[1] toxické metabolity nebo autoimunita.[2] V centrální nervový systém (CNS), včetně mozek a mícha, mikroglie jsou rezidentní vrozené imunitní buňky, které se aktivují v reakci na tyto podněty.[2] CNS je typicky imunologicky privilegované místo, protože periferní imunitní buňky jsou obecně blokovány hematoencefalická bariéra (BBB), specializovaná struktura složená z astrocytů a endotelových buněk.[3] Cirkulující periferní imunitní buňky však mohou překonat narušený BBB a setkat se s expresí neuronů a gliových buněk hlavní komplex histokompatibility molekuly, udržující imunitní odpověď.[4] Ačkoli je reakce zahájena za účelem ochrany centrálního nervového systému před infekčním agens, účinkem může být toxický a rozšířený zánět, jakož i další migrace leukocytů přes hematoencefalickou bariéru.[2]
Příčiny
Neuroinflamation je obecně považován za chronický, na rozdíl od akutního zánětu centrální nervový systém.[5] Akutní zánět obvykle následuje okamžitě po poranění centrálního nervového systému a je charakterizován zánětlivými molekulami, endoteliální buňka aktivace, destička depozice a tkáň otok.[6] Chronický zánět je trvalá aktivace gliových buněk a nábor dalších imunitních buněk do mozku. Je to obvykle chronický zánět neurodegenerativní onemocnění. Mezi běžné příčiny chronického neurozánětu patří:
- Toxické metabolity
- Autoimunita
- Stárnutí
- Mikroby
- Viry
- Traumatické zranění mozku
- Poranění míchy
- Znečištění ovzduší
- Pasivní kouř
Neuroimunitní odpověď
Gliální buňky
Microglia jsou uznávány jako vrozené imunitní buňky z centrální nervový systém.[2] Microglia aktivně sleduje jejich prostředí a významně mění jejich morfologii buněk v reakci na neurální poranění.[7] Akutní zánět v mozku je typicky charakterizován rychlou aktivací mikroglií.[5] Během tohoto období nedochází k žádné periferní imunitní odpovědi. V průběhu času však chronický zánět způsobuje degradaci tkáně a hematoencefalické bariéry. Během této doby se vytvářejí mikroglie reaktivní formy kyslíku a uvolnění signálů pro nábor periferních imunitních buněk pro zánětlivou reakci.[7]
Astrocyty jsou gliové buňky, které jsou nejhojnějšími buňkami v mozku. Podílejí se na údržbě a podpoře neuronů a tvoří významnou složku hematoencefalické bariéry. Po urážce mozku, jako je traumatické poranění mozku, se astrocyty mohou aktivovat v reakci na signály uvolněné poškozenými neurony nebo aktivovanými mikrogliemi.[6][1] Po aktivaci mohou astrocyty uvolňovat různé růstové faktory a podstoupit morfologické změny. Například po poranění tvoří astrocyty gliová jizva složený z proteoglykanové matrice, která brání axonální regenerace.[6]. Novější studie však odhalily, že jizva glia není škodlivá, ale prospěšná pro regeneraci axonů [8]
Cytokiny
Cytokiny jsou třídou proteinů, které regulují zánět, buněčná signalizace a různé buněčné procesy, jako je růst a přežití.[9] Chemokiny jsou podmnožinou cytokinů, které regulují migrace buněk, jako je přilákání imunitních buněk do místa infekce nebo poranění.[9] Různé typy buněk v mozku mohou produkovat cytokiny a chemokiny, jako jsou mikroglie, astrocyty, endoteliální buňky a další gliové buňky. Fyziologicky fungují chemokiny a cytokiny jako neuromodulátory které regulují zánět a vývoj. Ve zdravém mozku buňky vylučují cytokiny, aby vytvořily lokální zánětlivé prostředí pro nábor mikroglií a odstranění infekce nebo poranění. Při neurozánětu však mohou mít buňky trvalé uvolňování cytokinů a chemokinů, které mohou narušit hematoencefalickou bariéru.[10] Periferní imunitní buňky jsou prostřednictvím těchto cytokinů vyvolávány do místa poranění a nyní mohou migrovat přes narušenou hematoencefalickou bariéru do mozku. Mezi běžné cytokiny produkované v reakci na poranění mozku patří: interleukin-6 (IL-6), který se vyrábí během astroglióza, a interleukin-1 beta (IL-lp) a faktor nekrózy nádorů alfa (TNF-α), který může indukovat neurony cytotoxicita. Ačkoli prozánětlivé cytokiny mohou způsobit buněčnou smrt a sekundární poškození tkáně, jsou nezbytné k opravě poškozené tkáně.[11] Například příčiny TNF-α neurotoxicita v časných stádiích neuroinflamace, ale přispívá k růstu tkáně v pozdějších stadiích zánětu.
Periferní imunitní odpověď
The hematoencefalická bariéra je struktura složená z endoteliální buňky a astrocyty který tvoří bariéru mezi mozkem a cirkulující krví. Fyziologicky to umožňuje chránit mozek před potenciálně toxickými molekulami a buňkami v krvi. Astrocyty se tvoří těsné spojení a proto může přísně regulovat, co může projít hematoencefalickou bariérou a vstoupit do intersticiální prostor.[6] Po poranění a trvalém uvolňování zánětlivých faktorů, jako jsou chemokiny, může být narušena hematoencefalická bariéra, která se stane propustnou pro cirkulující složky krve a buňky periferní imunity. Buňky zapojené do vrozených a adaptivních imunitních odpovědí, jako je např makrofágy, T buňky, a B buňky, pak může vstoupit do mozku. To zhoršuje zánětlivé prostředí mozku a přispívá k chronickému neurozánětu a neurodegeneraci.
Traumatické zranění mozku
Traumatické zranění mozku (TBI) je mozkové trauma způsobené významnou silou do hlavy.[6] Po TBI existují reparativní i degenerativní mechanismy, které vedou k zánětlivému prostředí. Během několika minut po poranění se uvolňují prozánětlivé cytokiny. Prozánětlivý cytokin Il-1β je jeden takový cytokin, který zhoršuje poškození tkáně způsobené TBI. TBI může způsobit významné poškození životně důležitých složek mozku, včetně hematoencefalická bariéra. Příčiny IL-1β Fragmentace DNA a apoptóza a společně s TNF-α může způsobit poškození hematoencefalické bariéry a infiltraci leukocyty. (). Po otřesu mozku byla v lidském mozku zjištěna zvýšená hustota aktivovaných imunitních buněk.[1]
Poranění míchy
Poranění míchy (SCI) lze rozdělit do tří samostatných fází. Primární nebo akutní fáze nastává sekundy až minuty po poranění, sekundární fáze nastává minuty až týdny po poranění a chronická fáze nastává měsíce až roky po poranění.[12] Primární SCI je způsobena kompresí nebo transekcí míchy, což vede k excitotoxicitě glutamátu, nerovnováze iontů sodíku a vápníku a poškození volnými radikály.[13] Neurodegenerace prostřednictvím apoptózy a demyelinizace neuronálních buněk způsobuje zánět v místě poranění.[12] To vede k sekundární SCI, jejíž příznaky zahrnují edém, kavitaci spinálního parenchymu, reaktivní gliózu a potenciálně trvalou ztrátu funkce.[12]
Během SCI vyvolané zánětlivé odpovědi, včetně několika prozánětlivých cytokinů interleukin 1β (IL-1β), indukovatelná syntáza oxidu dusnatého (iNOS ), Interferon-y (IFN-γ), IL-6, IL-23, a faktor nekrózy nádorů α (TNFa) se vylučují, aktivují místní mikroglie a přitahují různé imunitní buňky, například naivní makrofágy odvozené od kostní dřeně.[14] Tyto aktivované mikroglie a makrofágy hrají roli v patogenezi SCI.
Po infiltraci epicentra místa poranění projdou makrofágy přechodem fenotypu z fenotypu M2 na fenotyp podobný M1. Fenotyp M2 je spojen s protizánětlivými faktory, jako jsou IL-10, IL-4 a IL-13 a přispívá k hojení ran a opravě tkáně. Fenotyp podobný M1 je však spojen s prozánětlivými cytokiny a reaktivními formami kyslíku, které přispívají ke zvýšenému poškození a zánětu.[15] Faktory jako myelin Bylo prokázáno, že zbytky, které jsou tvořeny zraněním v místě poškození, indukují posun fenotypu z M2 na M1.[16] Snížená populace makrofágů M2 a zvýšená populace makrofágů M1 je spojena s chronickým zánětem.[16] Krátkodobý zánět je důležitý při odstraňování buněčných zbytků z místa poranění, ale právě tento chronický dlouhodobý zánět povede k dalšímu odumírání buněk a poškození vyzařujícímu z místa poranění.[17]
Stárnutí
Stárnutí je často spojován s kognitivní porucha a zvýšený sklon k rozvoji neurodegenerativní onemocnění, jako Alzheimerova choroba.[18] Zdálo se, že zvýšené zánětlivé markery urychlují proces stárnutí mozku[19] Pouze ve věku mozku bez zjevného onemocnění jsou chronicky zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů a snížené hladiny protizánětlivých cytokinů. Homeostatická nerovnováha mezi protizánětlivými a prozánětlivými cytokiny ve stárnutí je jedním z faktorů, který zvyšuje riziko neurodegenerativních onemocnění. Navíc je zvýšený počet aktivovaných mikroglie ve věku mozků, které mají zvýšenou expresi hlavní histokompatibilní komplex II (MHC II), ionizovaný vápník vázající adaptér-1 (IBA1), CD86, ED1 makrofágový antigen, CD4, a běžný antigen leukocytů.[20] Tyto aktivované mikroglie snižují schopnost neuronů podstoupit dlouhodobé potenciace (LTP) v hipokampus a tím snížit schopnost tvořit vzpomínky.[21]
Role v neurodegenerativním onemocnění
Alzheimerova choroba
Alzheimerova choroba (AD) se historicky vyznačuje dvěma hlavními charakteristickými znaky: neurofibrilární spleti a amyloid-beta plakety.[22] Neurofibrilární spleti jsou nerozpustné agregáty tau proteiny, a amyloid-beta plaky jsou extracelulární depozity proteinu amyloid-beta. Současné myšlení v patologii AD jde nad rámec těchto dvou typických znaků, které naznačují, že významná část neurodegenerace u Alzheimerovy choroby je způsobena neurozánětem.[22] Aktivovaných mikroglií je v post-mortem mozcích AD vidět hojně. Současná myšlenka je, že zánětlivé cytokiny aktivované mikroglie nemohou fagocytóza amyloid-beta, což může přispívat k hromadění plaků na rozdíl od clearance.[23] Dále zánětlivý cytokin IL-1 p je upregulován v AD a je spojen s poklesem o synaptophysin a následná synaptická ztráta. Dalším důkazem, že zánět je spojen s progresí onemocnění u AD, jsou osoby, které užívají nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) byly pravidelně spojovány se sníženou AD později v životě.[Citace je zapotřebí ] Zvýšené zánětlivé markery prokázaly souvislost se zrychleným stárnutím mozku, což by mohlo vysvětlovat souvislost s neurodegenerací v oblastech mozku souvisejících s AD.[19]
Parkinsonova choroba
Hlavní hypotéza o Parkinsonova choroba progrese zahrnuje jako hlavní složku neurozánět.[24] Tato hypotéza stanoví, že 1. stupeň Parkinsonovy choroby začíná v střevo, o čemž svědčí velké množství případů, které začínají zácpou[Citace je zapotřebí ]. Role může hrát zánětlivá reakce ve střevě[Citace je zapotřebí ] v alfa-synuklein (α-Syn) agregace a nesprávné skládání, charakteristika Parkinsonovy choroby patologie. Pokud existuje rovnováha mezi dobrými a špatnými bakteriemi ve střevě, bakterie mohou zůstat obsaženy ve střevě. Nicméně, dysbióza dobrých a špatných bakterií může způsobit „děravé“ střevo a vytvořit zánětlivou reakci. Tato reakce napomáhá nesprávnému skládání a přenosu α-Syn přes neurony, protože protein se dostává až do CNS.[Citace je zapotřebí ] The mozkový kmen je náchylný k zánětu, což by vysvětlovalo 2. fázi, včetně poruch spánku a Deprese. Ve fázi 3 hypotézy má zánět vliv na substantia nigra, dopamin produkující buňky mozku, začínající charakteristické motorické deficity Parkinsonovy choroby. Fáze 4 Parkinsonovy choroby zahrnuje deficity způsobené zánětem v klíčových oblastech mozku, které regulují výkonnou funkci a Paměť. Jako důkaz podporující tuto hypotézu již pacienti ve stádiu 3 (motorické deficity), kteří nemají kognitivní deficity, již ukazují, že existuje neurozánět kůra. To naznačuje, že neurozánět může být předzvěstí deficitů pozorovaných u Parkinsonovy nemoci.[24]
Roztroušená skleróza
Roztroušená skleróza je nejčastějším invalidizujícím neurologickým onemocněním mladých dospělých.[25] Vyznačuje se demyelinizace a neurodegenerace, které přispívají k běžným příznakům kognitivních deficitů, slabosti končetin a únavy.[26] U roztroušené sklerózy, zánětlivé cytokiny narušit hematoencefalická bariéra a umožnit migraci periferních imunitních buněk do centrální nervový systém. Když migrovali do centrální nervový systém, B buňky a plazmatické buňky vyrobit protilátky proti myelinová vrstva který izoluje neurony, degraduje myelin a zpomaluje vedení v neuronech. Dodatečně, T buňky mohou vstoupit hematoencefalickou bariérou, mohou být aktivovány místními buňky prezentující antigen a zaútočit na myelinové pouzdro. To má stejný účinek na degradaci myelinu a zpomalení vedení. Stejně jako u jiných neurodegenerativních onemocnění se aktivuje mikroglie produkují zánětlivé cytokiny, které přispívají k rozsáhlému zánětu. Bylo prokázáno, že inhibice mikroglií snižuje závažnost roztroušené sklerózy.[24]
Role jako terapeutický cíl
Drogová terapie
Vzhledem k tomu, že neurozánět je spojován s řadou neurodegenerativních onemocnění, zvyšuje se zájem o určení, zda snížení zánětu zvrátí neurodegenerace. Inhibuje zánětlivé cytokiny, jako IL-1 p, snižuje ztrátu neuronů pozorovanou u neurodegenerativních onemocnění. Současné způsoby léčby roztroušené sklerózy zahrnují interferon-B, glatirameracetát a mitoxantron, které fungují snížením nebo inhibicí T Cell aktivace, ale mají vedlejší účinek systémové imunosuprese [27] U Alzheimerovy choroby snižuje užívání nesteroidních protizánětlivých léků riziko vzniku onemocnění. Současná léčba Alzheimerovy choroby zahrnuje NSAID a glukokortikoidy. NSAID fungují blokováním konverze prostaglandinu H2 na jiné prostaglandiny (PG) a tromboxan (TX). Prostoglandiny a tromboxan působí jako zánětlivé mediátory a zvyšují mikrovaskulární permeabilitu.
Cvičení
Cvičení je slibným mechanismem prevence a léčby různých onemocnění charakterizovaných neurozáněty.[20] Aerobní cvičení se široce používá ke snížení zánětu na periferii. Bylo prokázáno, že cvičení snižuje šíření mikroglie v mozku, pokles hipokampální exprese imunitně souvisejících genů a snižují expresi zánětlivých cytokinů, jako je např TNF-α.
Reference
- ^ A b C Ebert SE, Jensen P, Ozenne B, Armand S, Svarer C, Stenbaek DS et al. Molekulární zobrazování neurozánětů u pacientů po mírném traumatickém poranění mozku: longitudinální studie 123 I-CLINDE SPECT. Eur J Neurol 2019. doi: 10.1111 / ene.13971.
- ^ A b C d Gendelman HE (prosinec 2002). „Nervová imunita: Přítel nebo nepřítel?“. Journal of Neurovirology. 8 (6): 474–9. doi:10.1080/13550280290168631. PMID 12476342.
- ^ Das Sarma J (duben 2014). „Neurozánět zprostředkovaný mikrogliemi je zesilovačem neuropatologie vyvolané virem“. Journal of Neurovirology. 20 (2): 122–36. doi:10.1007 / s13365-013-0188-4. PMID 23979705.
- ^ 't Hart BA, den Dunnen WF (září 2013). „Komentář ke speciálnímu číslu: Nemoci CNS a imunitní systém“. Journal of Neuroimmune Pharmacology. 8 (4): 757–9. doi:10.1007 / s11481-013-9486-0. PMID 23754135.
- ^ A b Streit WJ, Mrak RE, Griffin WS (červenec 2004). „Mikroglie a neurozánět: patologická perspektiva“. Journal of Neuroinflammation. 1 (1): 14. doi:10.1186/1742-2094-1-14. PMC 509427. PMID 15285801.
- ^ A b C d E Mayer CL, Huber BR, Peskind E (říjen 2013). „Traumatické poranění mozku, neurozánět a posttraumatické bolesti hlavy“. Bolest hlavy. 53 (9): 1523–30. doi:10.1111 / hlava.12173. PMC 4089888. PMID 24090534.
- ^ A b Garden GA (říjen 2013). „Epigenetika a modulace neurozánětu“. Neuroterapeutika. 10 (4): 782–8. doi:10.1007 / s13311-013-0207-4. PMC 3805872. PMID 23963788.
- ^ Anderson MA, Burda JE, Sofroniew MV (duben 2016). „Tvorba jizev astrocytů pomáhá regeneraci axonu centrální nervové soustavy“. Příroda. 1 (1): 20. doi:10.1038 / příroda17623. PMC 5243141. PMID 27027288.
- ^ A b Ramesh G, MacLean AG, Philipp MT (červenec 2013). „Cytokiny a chemokiny na křižovatce neurozánětů, neurodegenerací a neuropatických bolestí“. Zprostředkovatelé zánětu. 2013: 480739. doi:10.1155/2013/480739. PMC 3753746. PMID 23997430.
- ^ Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (květen 2020). „Potenciální terapeutické cíle pro zánět spojený s intracerebrálním krvácením: aktualizace“. J Cereb Metab průtoku krve. doi:10.1177 / 0271678X20923551. PMID 32423330.
- ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (březen 2019). "Role a mechanismy cytokinů v sekundárním poranění mozku po intracerebrálním krvácení". Prog. Neurobiol. 178: 101610. doi:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023.
- ^ A b C Zhou X, He X, Ren Y (říjen 2014). "Funkce mikroglií a makrofágů při sekundárním poškození po poranění míchy". Výzkum regenerace nervů. 9 (20): 1787–95. doi:10.4103/1673-5374.143423. PMC 4239768. PMID 25422640.
- ^ Garcia E, Aguilar-Cevallos J, Silva-Garcia R, Ibarra A (2016). "Cytokin a aktivace růstového faktoru in vivo a in vitro po poranění míchy". Zprostředkovatelé zánětu. 2016: 9476020. doi:10.1155/2016/9476020. PMC 4935915. PMID 27418745.
- ^ Cameron MJ, Kelvin DJ (2013). Cytokiny, chemokiny a jejich receptory. Landes Bioscience.
- ^ Martinez FO, Gordon S (03.03.2014). „Paradigma aktivace makrofágů M1 a M2: čas na nové posouzení“. F1000Prime Reports. 6 (13): 13. doi:10.12703 / p6-13. PMC 3944738. PMID 24669294.
- ^ A b Wang X, Cao K, Sun X, Chen Y, Duan Z, Sun L, Guo L, Bai P, Sun D, Fan J, He X, Young W, Ren Y (duben 2015). „Makrofágy při poranění míchy: fenotypové a funkční změny od expozice myelinovým zbytkům“. Glia. 63 (4): 635–51. doi:10,1002 / glia.22774. PMC 4331228. PMID 25452166.
- ^ Fehlings MG, Nguyen DH (květen 2010). „Imunoglobulin G: potenciální léčba ke zmírnění neurozánětu po poranění míchy“. Journal of Clinical Immunology. 30 Suppl 1 (1): S109–12. doi:10.1007 / s10875-010-9404-7. PMC 2883090. PMID 20437085.
- ^ Gomes da Silva, Sergio (2013). "Cvičením vyvolaná hipokampální protizánětlivá reakce u starších potkanů". Journal of Neuroinflammation. 10: 61. doi:10.1186/1742-2094-10-61. PMC 3657539. PMID 23663962.
- ^ A b Janowitz D, Habes M, Toledo JB, Hannemann A, Frenzel S, Terock J, Davatzikos C, Hoffmann W, Grabe HJ (2019). "Zánětlivé markery a zobrazovací vzorce pokročilého stárnutí mozku v běžné populaci". Zobrazování a chování mozku. doi:10.1007 / s11682-019-00058-r. PMID 30820858.
- ^ A b Kohman RA, Bhattacharya TK, Wojcik E, Rhodes JS (září 2013). „Cvičení snižuje aktivaci mikroglií izolovaných z hipokampu a mozku starých myší“. Journal of Neuroinflammation. 10: 114. doi:10.1186/1742-2094-10-114. PMC 3848770. PMID 24044641.
- ^ Lynch MA (2010). „Neurozánětlivé změny související s věkem negativně ovlivňují funkci neuronů“. Frontiers in Aging Neuroscience. 1: 6. doi:10,3389 / neuro.24.006.2009. PMC 2874409. PMID 20552057.
- ^ A b Meraz-Ríos MA, Toral-Rios D, Franco-Bocanegra D, Villeda-Hernández J, Campos-Peña V (srpen 2013). „Zánětlivý proces u Alzheimerovy choroby“. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7: 59. doi:10,3389 / fnint.2013.00059. PMC 3741576. PMID 23964211.
- ^ Frank-Cannon TC, Alto LT, McAlpine FE, Tansey MG (listopad 2009). „Funguje neurozánět plamenem u neurodegenerativních onemocnění?“. Molekulární neurodegenerace. 4: 47. doi:10.1186/1750-1326-4-47. PMC 2784760. PMID 19917131.
- ^ A b C Barnum CJ, Tansey MG (srpen 2012). „Neurozánět a nemotorické příznaky: temný pasažér Parkinsonovy choroby?“. Aktuální zprávy o neurologii a neurovědě. 12 (4): 350–8. doi:10.1007 / s11910-012-0283-6. PMID 22580742.
- ^ „Roztroušená skleróza: naděje prostřednictvím výzkumu“. Národní institut neurologických poruch a mozkové mrtvice. Citováno 2016-08-22.
- ^ Zindler E, Zipp F (prosinec 2010). "Neuronální poranění při chronickém zánětu CNS". Osvědčené postupy a výzkum. Klinická anesteziologie. 24 (4): 551–62. doi:10.1016 / j.bpa.2010.11.001. PMID 21619866.
- ^ McPherson RC, Anderton SM (září 2013). „Adaptivní imunitní reakce u autoimunitních onemocnění CNS: mechanismy a terapeutické příležitosti“. Journal of Neuroimmune Pharmacology. 8 (4): 774–90. doi:10.1007 / s11481-013-9453-9. PMID 23568718.
Další čtení
- Maggi P, Macri SM, Gaitán MI, Leibovitch E, Wholer JE, Knight HL, Ellis M, Wu T, Silva AC, Massacesi L, Jacobson S, Westmoreland S, Reich DS (říjen 2014). „Tvorba zánětlivých demyelinizovaných lézí v mozkové bílé hmotě“. Annals of Neurology. 76 (4): 594–608. doi:10,1002 / ana.24242. PMC 4723108. PMID 25088017.