Endonukleáza specifická pro klapkovou strukturu 1 - Flap structure-specific endonuclease 1 - Wikipedia

FEN1
Protein FEN1 PDB 1ul1.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyFEN1, Klapková endonukleáza 1, klopná struktura specifická endonukleáza 1, FEN-1, MF1, RAD2
Externí IDOMIM: 600393 MGI: 102779 HomoloGene: 3034 Genové karty: FEN1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomic location for FEN1
Genomic location for FEN1
Kapela11q12.2Start61,792,911 bp[1]
Konec61,797,238 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE FEN1 204768 s at fs.png

PBB GE FEN1 204767 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2237

14156

Ensembl

ENSG00000168496

ENSMUSG00000024742

UniProt

P39748

P39749

RefSeq (mRNA)

NM_004111

NM_001271614
NM_001271615
NM_007999

RefSeq (protein)

NP_004102

n / a

Místo (UCSC)Chr 11: 61,79 - 61,8 MbChr 19: 10,2 - 10,2 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Klapková endonukleáza 1 je enzym že u lidí je kódován FEN1 gen.[5][6]

Funkce

Protein kódovaný tímto genem odstraňuje 5 'převislé "chlopně" (nebo krátké úseky jednovláknové DNA, které "visí", protože jejich nukleotidovým bázím je zabráněno ve vazbě na jejich komplementární pár bází - navzdory jakémukoli párování bází po směru) v opravě DNA a zpracovává 5 'konce Okazaki fragmenty při syntéze zaostávajícího řetězce DNA. Přímá fyzická interakce mezi tímto proteinem a AP endonukleázou 1 během dlouhodobé náplasti oprava základní excize poskytuje koordinované nakládání proteinů na substrát, a tím předává substrát z jednoho enzymu do druhého. Protein je členem rodiny endonukleáz XPG / RAD2 a je jedním z deseti proteinů nezbytných pro replikaci DNA bez buněk. Sekundární struktura DNA může určitým způsobem inhibovat zpracování chlopní trinukleotid se opakuje způsobem závislým na délce zakrytím 5 'konce chlopně, který je nezbytný jak pro vazbu, tak pro štěpení proteinem kódovaným tímto genem. Sekundární struktura proto může odradit ochrannou funkci tohoto proteinu, což vede k místně specifickým expanzím trinukleotidů.[6]

Interakce

Ukázalo se, že endonukleáza 1 specifická pro chlopeň komunikovat s:

Nadměrná exprese FEN1 u rakoviny

FEN1 je nadměrně exprimován u většiny rakovin prsu,[17] prostata,[18] žaludek,[19][20] neuroblastomy,[21] pankreatické,[22] a plíce.[23]

FEN1 je esenciální enzym v nepřesné dráze pro opravu dvouřetězcových zlomů v DNA nazývaných alternativní koncové spojení závislé na mikrohomologii nebo mikrohomologií zprostředkované spojování konců (MMEJ).[24] MMEJ vždy zahrnuje alespoň malou deleci, takže jde o mutagenní cestu.[25] Několik dalších drah může také opravit dvouřetězcové zlomy v DNA, včetně méně nepřesné dráhy nehomologní spojování konců (NHEJ) a přesné cesty pomocí homologní rekombinace oprava (HRR).[26] Různé faktory určují, která cesta bude použita pro opravu dvouřetězcových zlomů v DNA.[25] Když je FEN1 nadměrně exprimován (k tomu dochází, když je jeho promotor hypomethylován[17]) může být upřednostňována vysoce nepřesná cesta MMEJ, což způsobuje vyšší míru mutací a zvýšené riziko rakoviny.

Rakoviny velmi často postrádají expresi jednoho nebo více genů pro opravu DNA, ale nadměrná exprese genu pro opravu DNA je u rakoviny neobvyklá. Například minimálně 36 enzymů na opravu DNA, pokud je mutačně defektní v buňkách zárodečné linie, způsobuje zvýšené riziko rakoviny (dědičná) rakovinové syndromy ).[Citace je zapotřebí ] Podobně bylo nejméně u 12 nebo více genů pro opravu DNA zjištěno, že jsou epigeneticky potlačovány u jednoho nebo více druhů rakoviny.[Citace je zapotřebí ] (Viz také Epigeneticky snížená oprava DNA a rakovina.) Obvykle má nedostatečná exprese enzymu pro opravu DNA za následek zvýšené neopravené poškození DNA, které v důsledku chyb replikace (syntéza překladů ), vést k mutacím a rakovině. Oprava MMEJ zprostředkovaná FEN1 je však vysoce nepřesná, takže v tomto případě nadměrná exprese spíše než nedostatečná exprese vede k rakovině.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000168496 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024742 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Hiraoka LR, Harrington JJ, Gerhard DS, Lieber MR, Hsieh CL (červenec 1995). "Sekvence lidského FEN-1, strukturně specifické endonukleázy a chromozomální lokalizace genu (FEN1) u myší a lidí". Genomika. 25 (1): 220–5. doi:10.1016 / 0888-7543 (95) 80129-A. PMID  7774922.
  6. ^ A b „Entrez Gene: FEN1 flap structure-specific endonuclease 1“.
  7. ^ A b Dianova II, Bohr VA, Dianov GL (říjen 2001). „Interakce lidské AP endonukleázy 1 s klapkovou endonukleázou 1 a proliferujícím buněčným nukleárním antigenem podílejícím se na opravě excize bází s dlouhou náplastí. Biochemie. 40 (42): 12639–44. doi:10.1021 / bi011117i. PMID  11601988.
  8. ^ A b Sharma S, Sommers JA, Wu L, Bohr VA, Hickson ID, Brosh RM (březen 2004). "Stimulace klapkové endonukleázy-1 proteinem Bloomova syndromu". J. Biol. Chem. 279 (11): 9847–56. doi:10,1074 / jbc.M309898200. PMID  14688284.
  9. ^ A b C Henneke G, Koundrioukoff S, Hübscher U (červenec 2003). „Fosforylace lidského Fen1 cyklin-dependentní kinázou moduluje jeho roli v regulaci replikační vidlice“. Onkogen. 22 (28): 4301–13. doi:10.1038 / sj.onc.1206606. PMID  12853968.
  10. ^ A b Hasan S, Stucki M, Hassa PO, Imhof R, Gehrig P, Hunziker P, Hübscher U, Hottiger MO (červen 2001). "Regulace aktivity lidské klapkové endonukleázy-1 acetylací prostřednictvím transkripčního koaktivátoru p300". Mol. Buňka. 7 (6): 1221–31. doi:10.1016 / s1097-2765 (01) 00272-6. PMID  11430825.
  11. ^ Chai Q, Zheng L, Zhou M, Turchi JJ, Shen B (prosinec 2003). „Interakce a stimulace lidských nukleázových aktivit FEN-1 heterogenním nukleárním ribonukleoproteinem A1 při zpracování alfa-segmentu během zrání fragmentů Okazaki“. Biochemie. 42 (51): 15045–52. doi:10.1021 / bi035364t. PMID  14690413.
  12. ^ Jónsson ZO, Hindges R, Hübscher U (duben 1998). „Regulace replikace DNA a opravy proteinů prostřednictvím interakce s přední stranou proliferujícího buněčného jaderného antigenu“. EMBO J.. 17 (8): 2412–25. doi:10.1093 / emboj / 17.8.2412. PMC  1170584. PMID  9545252.
  13. ^ Gary R, ​​Ludwig DL, Cornelius HL, MacInnes MA, Park MS (září 1997). „DNA opravná endonukleáza XPG se váže na proliferující buněčný jaderný antigen (PCNA) a sdílí sekvenční prvky s oblastmi vázajícími PCNA FEN-1 a inhibitorem cyklin-dependentní kinázy p21“. J. Biol. Chem. 272 (39): 24522–9. doi:10.1074 / jbc.272.39.24522. PMID  9305916.
  14. ^ Chen U, Chen S, Saha P, Dutta A (říjen 1996). „p21Cip1 / Waf1 narušuje nábor lidského Fen1 jaderným antigenem proliferujících buněk do komplexu replikace DNA“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93 (21): 11597–602. Bibcode:1996PNAS ... 9311597C. doi:10.1073 / pnas.93.21.11597. PMC  38103. PMID  8876181.
  15. ^ Yu P, Huang B, Shen M, Lau C, Chan E, Michel J, Xiong Y, Payan DG, Luo Y (leden 2001). „p15 (PAF), nový faktor spojený s PCNA se zvýšenou expresí v nádorových tkáních“. Onkogen. 20 (4): 484–9. doi:10.1038 / sj.onc.1204113. PMID  11313979.
  16. ^ Brosh RM, von Kobbe C, Sommers JA, Karmakar P, Opresko PL, Piotrowski J, Dianova I, Dianov GL, Bohr VA (říjen 2001). „Protein Wernerova syndromu interaguje s lidskou lalokovou endonukleázou 1 a stimuluje její štěpnou aktivitu“. EMBO J.. 20 (20): 5791–801. doi:10.1093 / emboj / 20.20.5791. PMC  125684. PMID  11598021.
  17. ^ A b Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W, Kernstine KH, Lin D, Shen B (2008). „Nadměrná exprese a hypomethylace genu pro klapkovou endonukleázu 1 v rakovině prsu a jiných rakovinách“. Mol. Cancer Res. 6 (11): 1710–7. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0269 (neaktivní 11. 10. 2020). PMC  2948671. PMID  19010819.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  18. ^ Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ, Zeng G, Horvath S, Belldegrun AS (2006). „Klapková endonukleáza 1 je u rakoviny prostaty nadměrně exprimována a je spojena s vysokým Gleasonovým skóre.“ BJU Int. 98 (2): 445–51. doi:10.1111 / j.1464-410X.2006.06224.x. PMID  16879693. S2CID  22165252.
  19. ^ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS (2005). "Identifikace genů souvisejících s rakovinou žaludku pomocí mikročipu cDNA obsahujícího nové exprimované sekvenční značky exprimované v buňkách rakoviny žaludku". Clin. Cancer Res. 11 (2 Pt 1): 473–82. PMID  15701830.
  20. ^ Wang K, Xie C, Chen D (2014). „Klapková endonukleáza 1 je slibným kandidátským biomarkerem u rakoviny žaludku a podílí se na buněčné proliferaci a apoptóze.“. Int. J. Mol. Med. 33 (5): 1268–74. doi:10.3892 / ijmm.2014.1682. PMID  24590400.
  21. ^ Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C, Valsesia-Wittmann S, Leissner P, Mougin B, Puisieux A (2005). "Analýza genové exprese v neuroblastomech detekovaná hromadným screeningem v celém genomu" (PDF). Cancer Lett. 225 (1): 111–20. doi:10.1016 / j.canlet.2004.10.035. PMID  15922863.
  22. ^ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A, Olsen M, Lowe AW, van Heek NT, Rosty C, Walter K, Sato N, Parker A, Ashfaq R, Jaffee E, Ryu B, Jones J, Eshleman JR, Yeo CJ, Cameron JL Kern SE, Hruban RH, Brown PO, Goggins M (2003). „Zkoumání globálních vzorců genové exprese v adenokarcinomu pankreatu pomocí mikropolí cDNA“. Dopoledne. J. Pathol. 162 (4): 1151–62. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 63911-9. PMC  1851213. PMID  12651607.
  23. ^ Nikolova T, Christmann M, Kaina B (2009). „FEN1 je nadměrně exprimován v nádorech varlat, plic a mozku“. Anticancer Res. 29 (7): 2453–9. PMID  19596913.
  24. ^ Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015). „Homologie a enzymatické požadavky na mikrohomologii závislé alternativní spojování konců“. Cell Death Dis. 6 (3): e1697. doi:10.1038 / cddis.2015.58. PMC  4385936. PMID  25789972.
  25. ^ A b Liang L, Deng L, Chen Y, Li GC, Shao C, Tischfield JA (2005). „Modulace spojení DNA na konci jadernými proteiny“. J. Biol. Chem. 280 (36): 31442–9. doi:10,1074 / jbc.M503776200. PMID  16012167.
  26. ^ Ottaviani D, LeCain M, Sheer D (2014). „Role mikrohomologie v genomických strukturních variacích“. Trendy Genet. 30 (3): 85–94. doi:10.1016 / j.tig.2014.01.001. PMID  24503142.

Další čtení