Telomerázová reverzní transkriptáza - Telomerase reverse transcriptase

Chemický deskriptor viz Deskriptor (chemie) § sec-, tert-.
TERT
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTERT, CMM9, DKCA2, DKCB4, EST2, PFBMFT1, TCS1, TP2, TRT, hEST2, hTRT, telomeráza, reverzní transkriptáza, HTERT
Externí IDOMIM: 187270 MGI: 1202709 HomoloGene: 31141 Genové karty: TERT
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomická poloha pro TERT
Genomická poloha pro TERT
Kapela5p15,33Start1,253,147 bp[1]
Konec1,295,068 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TERT 207199 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7015

21752

Ensembl

ENSG00000164362

ENSMUSG00000021611

UniProt

O14746

O70372

RefSeq (mRNA)

NM_001193376
NM_198253
NM_198254
NM_198255

NM_009354
NM_001362387
NM_001362388

RefSeq (protein)

NP_001180305
NP_937983

NP_033380
NP_001349316
NP_001349317

Místo (UCSC)Chr 5: 1,25 - 1,3 MbChr 13: 73,63 - 73,65 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Telomerázová reverzní transkriptáza (ve zkratce TERTnebo HTERT u lidí) je katalytickou podjednotkou enzym telomeráza, který spolu s složka telomerázové RNA (TERC), tvoří nejdůležitější jednotku komplexu telomerázy.[5][6]

Telomerázy jsou součástí odlišné podskupiny polymeráz závislých na RNA. Telomeráza prodlužuje telomery dovnitř DNA prameny, což umožňuje stárnutí buňky to by se jinak stalo postmitotickým a podstoupilo by to apoptóza překročit Hayflick limit a stát se potenciálně nesmrtelnými, jak je tomu často u rakovinných buněk. Přesněji řečeno, TERT je zodpovědný za katalyzování přidání nukleotidy v sekvenci TTAGGG na konce a chromozóm je telomery.[7] Toto přidání se opakuje DNA sekvence zabraňují degradaci chromozomálních konců po několika cyklech replikace.[8]

hTERT absence (obvykle v důsledku a chromozomální mutace ) je spojena s poruchou Cri du chat.[9][10]

Funkce

Telomeráza je ribonukleoprotein polymeráza který udržuje telomer končí přidáním opakování telomer TTAGGG. Enzym se skládá z proteinové složky s reverzní transkriptáza aktivita kódovaná tímto genem a an RNA komponenta, která slouží jako šablona pro opakování telomer. Exprese telomerázy hraje roli v buněčném stárnutí, protože je normálně potlačena v postnatálním období somatické buňky, což má za následek postupné zkracování telomer. Studie na myších naznačují, že telomeráza se také podílí na chromozomální opravě de novo syntéza z telomer opakování se může objevit v dvouvláknové přestávky. Alternativně sestříhané varianty kódování různé izoformy byly identifikovány telomerasové reverzní transkriptázy; posloupnost některých variant v plné délce nebyla stanovena. Alternativní sestřih na tomto místě je považován za jeden mechanismus regulace aktivity telomerázy.[11]

Regulace hTERT

Gen hTERT, který se nachází na chromozomu 5, se skládá z 16 exony a 15 introny překlenující 35 kb. Jádrový promotor hTERT zahrnuje 330 párů bází před začátkem translace (AUG, protože je to RNA za použití slov „exony" a „introny"), stejně jako 37 párů bází exonu 2 genu hTERT.[12][13][14] Promotér hTERT je bohatý na GC a chybí mu TATA a CAAT boxy ale obsahuje mnoho webů pro několik transkripční faktory dávat indikaci vysoké úrovně regulace více faktory v mnoha buněčných kontextech.[12] Faktory transkripce, které mohou aktivovat hTERT, zahrnují mnoho onkogeny (geny způsobující rakovinu), jako je c-Myc, Sp1, HIF-1, AP2, a mnoho dalších, zatímco mnoho genů potlačujících rakovinu, jako je p53, WT1, a Menin produkují faktory, které potlačují aktivitu hTERT.[14][15] Další forma up-regulace je demetylací histony proximálně k promotér oblast, napodobující nízkou hustotu trimethylovaných histonů pozorovanou v embryonální kmenové buňky.[16] To umožňuje nábor histon acetyltransferáza (HAT) k uvolnění sekvence umožňující transkripci genu.[15]

Nedostatek telomer je často spojen se stárnutím, rakovinou a podmínkami dyskeratosis congenita (DKC) a Cri du chat. Mezitím, nadměrný výraz hTERT je často spojován s rakovinou a tvorbou nádorů.[9][17][18][19] Regulace hTERT je pro údržbu nesmírně důležitá zastavit a rakovinné buňky a mohou být použity mnoha způsoby v oblasti regenerativní medicína.

Kmenové buňky

hTERT v kmenových buňkách

hTERT je často up-regulované v buňkách, které se rychle dělí, včetně obou embryonální kmenové buňky a dospělé kmenové buňky.[18] Prodlužuje telomery kmenové buňky, což v důsledku zvyšuje životnost kmenových buněk tím, že umožňuje neurčité dělení bez zkrácení telomer. Proto je zodpovědný za samoobnovovací vlastnosti kmenových buněk. Telomeráza se specificky zaměřuje na kratší telomery na delší telomery, a to díky různým regulačním mechanismům uvnitř buněk, které snižují afinita telomerázy na delší telomery. Tato preferenční afinita udržuje v buňce rovnováhu, takže telomery mají dostatečnou délku pro svou funkci a zároveň nepřispívají k aberantnímu prodloužení telomer [20]

Vysoký výraz hTERT se také často používá jako orientační bod pro pluripotence a multipotence stav embryonálních a dospělých kmenových buněk. Bylo zjištěno nadměrné vyjádření hTERT zvěčnit určité buněčné typy a také poskytují různé zajímavé vlastnosti různým kmenovým buňkám.[14][21]

Imortalizace

hTERT zvečňuje různé normální buňky v kultuře, a tím poskytuje samoregenerační vlastnosti kmenových buněk kulturám jiných než kmenových buněk.[14][22] Existuje několik způsobů, jak lze dosáhnout imortalizace ne-kmenových buněk, jedním z nich je zavedení hTERT do buněk. Diferencované buňky se často exprimují hTERC a TP1, protein spojený s telomerázou, který pomáhá vytvářet sestavu telomerázy, ale neexprimuje hTERT. Proto hTERT působí jako omezující faktor pro aktivitu telomerázy v diferencovaných buňkách [14][23] Avšak s nadměrnou expresí hTERT může být aktivní telomeráza vytvořena v diferencovaných buňkách. Tato metoda byla použita k imortalizaci epitelu prostaty a buněk získaných ze stromatu, které se obvykle obtížně kultivují in vitro. Úvod hTERT umožňuje in vitro kultury těchto buněk a jsou k dispozici pro možný budoucí výzkum. Zavedení hTERT má výhodu oproti použití virového proteinu pro imortalizaci v tom, že nezahrnuje inaktivaci gen potlačující nádor, což může vést k tvorbě rakoviny.[22]

Zlepšení vlastností kmenových buněk

Nadměrná exprese hTERT v kmenových buňkách mění vlastnosti buněk.[21][24] Nadměrná exprese hTERT zvyšuje vlastnosti kmenových buněk člověka mezenchymální kmenové buňky. Profil exprese mezenchymálních kmenových buněk konverguje k embryonálním kmenovým buňkám, což naznačuje, že tyto buňky mohou mít vlastnosti podobné embryonálním kmenovým buňkám. Bylo však pozorováno, že mezenchymální kmenové buňky podléhají sníženým hladinám spontánně diferenciace.[21] To naznačuje, že diferenciační kapacita dospělých kmenových buněk může záviset na aktivitách telomerázy. Nadměrná exprese hTERT, která se podobá zvyšování telomerázových aktivit, proto může vytvářet dospělé kmenové buňky s větší kapacitou pro diferenciaci, a tedy s větší kapacitou pro léčbu.

Zvýšení aktivity telomerázy v kmenových buňkách poskytuje různé účinky v závislosti na vnitřní povaze různých typů kmenových buněk.[18] Ne všechny kmenové buňky tedy budou mít zvýšené vlastnosti kmenových buněk. Například výzkum ukázal, že telomeráza může být upregulována v CD34 + Buňky pupečníkové krve přes hTERT nadměrný výraz. Přežití těchto kmenových buněk bylo zvýšeno, i když nedošlo k žádnému zvýšení zdvojnásobení populace.[24]

Klinický význam

Může se účastnit deregulace exprese telomerázy v somatických buňkách onkogeneze.[11]

Celogenomové asociační studie naznačují, že TERT je gen náchylnosti k rozvoji mnoha druhů rakoviny,[25] včetně rakoviny plic.[26]

Role v rakovině

Telomeráza aktivita je spojena s tím, kolikrát se buňka může rozdělit, hraje důležitou roli v nesmrtelnosti buněčných linií, jako je rakovinné buňky. The enzym komplex působí přidáním telomerních repetící na konce chromozomální DNA. To vytváří nesmrtelné rakovinné buňky.[27] Ve skutečnosti existuje silná korelace mezi aktivitou telomerázy a maligními nádory nebo rakovinné buněčné linie.[28] Ne všechny typy lidské rakoviny mají zvýšenou aktivitu telomerázy. 90% rakovin se vyznačuje zvýšenou aktivitou telomerázy.[28] Rakovina plic je nejlépe charakterizovaným typem rakoviny spojené s telomerázou.[29] U některých typů buněk, jako je primární člověk, chybí podstatná aktivita telomerázy fibroblasty, které se staly stárnoucí po přibližně 30–50 zdvojnásobení populace.[28] Existují také důkazy, že aktivita telomerázy je zvýšena v tkáních, jako je např zárodečná buňka linky, které se samy obnovují. Normální somatické buňky na druhé straně nemají detekovatelnou aktivitu telomerázy.[30] Protože katalytickou složkou telomerázy je její reverzní transkriptáza, hTERT, a RNA složka hTERC, je hTERT důležitým gen vyšetřovat z hlediska rakoviny a tumorigeneze.

Gen hTERT byl zkoumán mutace a jejich souvislost s rizikem vzniku rakoviny. Více než dvě stě kombinací hTERT polymorfismy a vývoj rakoviny byl nalezen.[29] Bylo zapojeno několik různých typů rakoviny a síla korelace mezi polymorfismem a vznikem rakoviny se lišila od slabé po silnou.[29] Regulace hTERT byla také zkoumána za účelem stanovení možných mechanismů aktivace telomerázy v rakovinných buňkách. Důležité je, že mutace v promotoru hTERT byly nejprve identifikovány u melanomu a následně se ukázalo, že jsou nejčastějšími nekódujícími mutacemi u rakoviny.[31] Glykogen syntáza kináza 3 (GSK3 ) se zdá být nadměrně exprimován ve většině rakovinných buněk.[27] GSK3 se podílí na aktivaci promotoru prostřednictvím řízení sítě transkripční faktory.[27] Leptin se také podílí na zvyšování exprese mRNA hTERT prostřednictvím převodníku signálu a aktivaci transkripce 3 (STAT3 ), který navrhuje mechanismus pro zvýšený výskyt rakoviny u obézních jedinců.[27] Existuje několik dalších regulačních mechanismů, které jsou změněny nebo aberantní v rakovinných buňkách, včetně Ras signální dráha a další transkripční regulátory.[27] Fosforylace je také klíčovým procesem post-transkripční modifikace, který reguluje expresi mRNA a lokalizaci buněk.[27] Je zřejmé, že v buňce existuje mnoho regulačních mechanismů aktivace a potlačení aktivity hTERT a telomerázy, které poskytují způsoby imortalizace v rakovinných buňkách.

Terapeutický potenciál

Pokud se zvýší telomeráza aktivita je spojena s malignita pak by možná léčba rakoviny mohla zahrnovat inhibici jeho katalytické složky, hTERT, ke snížení aktivity enzymu a způsobení buněčné smrti. Protože normální somatické buňky neexprimují TERT, může inhibice telomerázy v rakovinných buňkách způsobit stárnutí a apoptóza aniž by to ovlivnilo normální lidské buňky.[27] Bylo zjištěno, že dominantní negativní mutanti hTERT může snížit aktivitu telomerázy v buňce.[28] To vedlo k apoptóze a buněčné smrti v buňkách s krátkým telomer délky, slibný výsledek pro léčbu rakoviny.[28] Ačkoli u buněk s dlouhými telomery nedošlo k apoptóze, vyvinuly se smrtelné vlastnosti a podstoupily zkrácení telomer.[28] Bylo také zjištěno, že aktivita telomerázy je inhibována fytochemikálie jako isoprenoidy, genistein, kurkumin, atd.[27] Tyto chemikálie hrají roli při inhibici mTOR cesta přes down-regulace fosforylace.[27] Cesta mTOR je velmi důležitá při regulaci syntézy proteinů a interaguje s telomerázou za účelem zvýšení její exprese.[27] Bylo zjištěno, že několik dalších chemických látek inhibuje aktivitu telomerázy a v současné době se testují jako potenciální možnosti klinické léčby, jako je nukleosidové analogy, kyselina retinová deriváty, chinolonová antibiotika, a deriváty katechinu.[30] Existují také další metody inhibice telomerázy založené na molekulární genetice, jako je např antisense terapie a Interference RNA.[30]

HTERT peptid Bylo prokázáno, že fragmenty indukují a cytotoxické T-buňky reakce proti nádorovým buňkám pozitivním na telomerázu in vitro.[32] Odpověď je zprostředkována dendritické buňky, který může zobrazit související s hTERT antigeny na MHC následují receptory třídy I a II adenovir transdukce HTERTA plazmid do dendritických buněk, které zprostředkovávají T-buňka odpovědi.[33] Dendritické buňky jsou poté schopné prezentovat asociované s telomerázou antigeny i při nedetekovatelném množství aktivity telomerázy, pokud je přítomen hTERT plazmid.[34] Imunoterapie proti telomerázovým pozitivním nádorovým buňkám je slibným polem ve výzkumu rakoviny, u kterého se prokázalo, že je účinné in vitro a model myši studie.[35]

Lékařské důsledky

buňky iPS

Indukované pluripotentní kmenové buňky (buňky iPS) jsou somatický buňky, které byly přeprogramovány na a kmenová buňka stav podobný zavedení čtyř faktorů (3. října, Sox2, Klf4, a c-Myc ).[36] Buňky iPS mají schopnost samoobnovovat se na neurčito a přispívat ke všem třem zárodečné vrstvy když jsou implantovány do a blastocyst nebo použít v teratom formace.[36]

Časný vývoj buněčných linií iPS nebyl efektivní, protože poskytly až 5% somatických buněk úspěšně přeprogramovaných do stavu podobného kmenovým buňkám.[37] Používáním zvěčněn somatický buňky (diferencované buňky s hTERT upregulovaný ), přeprogramování buněk iPS bylo oproti použití přeprogramování zvýšeno dvacetinásobně smrtelný buňky.[37]

Reaktivace hTERT a následně telomeráza, v lidských iPS buňkách byl použit jako indikace pluripotence a přeprogramování na ES (embryonální kmen) stav podobný buňkám při použití smrtelných buněk.[36] Přeprogramované buňky, které neexprimují dostatečné hladiny hTERT, vstupují do a klidový stav po řadě replikací v závislosti na délce telomer při zachování schopnosti diferenciace podobné kmenovým buňkám.[37] Reaktivace TERT aktivity lze dosáhnout pouze pomocí tří ze čtyř faktorů přeprogramování popsaných Takahashim a Yamanakou: 3. října, Sox2 a Klf4 jsou zásadní c-Myc není.[16] Tato studie však byla provedena s buňkami obsahujícími endogenní úrovně c-Myc to mohlo stačit na přeprogramování.

Délka telomer ve zdravých dospělých buňkách se prodlužuje a získává epigenetické vlastnosti podobné těm z ES buňky při přeprogramování na buňky iPS. Některé epigenetické vlastnosti ES buňky zahrnují nízkou hustotu tri-methylovaného histony H3K9 a H4K20 v telomerách, stejně jako zvýšené detekovatelné množství TERT přepisy a proteinová aktivita.[16] Bez obnovy TERT a souvisejících telomerázových proteinů by se účinnost iPS buněk drasticky snížila. Buňky iPS by také ztratily schopnost samoobnovy a nakonec by senesce.[16]

DKC (dyskeratosis congenita ) všichni pacienti se vyznačují vadnou údržbou telomery vedoucí k problémům s kmenová buňka regenerace.[17] iPS buňky odvozené z DKC pacienti s a heterozygotní mutace na genu TERT vykazují 50% snížení aktivity telomerázy ve srovnání s divoký typ buňky iPS.[38] Naopak mutace na TERC gen (část RNA komplexu telomerázy) lze překonat pomocí up-regulace kvůli přeprogramování, pokud je gen hTERT neporušený a funkční.[39] Nakonec byly buňky iPS generovány pomocí DKC buňky s mutovaným dyskerin Gen (DKC1) nemůže sestavit komplex hTERT / RNA, a proto nemá funkční telomerázu.[38]

Funkčnost a účinnost přeprogramované buňky iPS je dána schopností buňky znovu aktivovat komplex telomerázy a prodloužit její telomery umožňující samoobnovu. hTERT je hlavní omezující složkou telomerasového komplexu a nedostatek intaktní hTERT brání aktivitě telomerázy, čímž se iPS buňky stávají nevhodnou cestou k terapii poruch s nedostatkem telomer.[38]

Androgenní terapie

I když mechanismus není plně pochopen, expozice TERT-deficientní krvetvorné buňky do androgeny vedlo ke zvýšené úrovni aktivity TERT.[40] Buňky s a heterozygotní Mutace TERT, jako ty v DKC (dyskeratosis congenita) pacienti, kteří normálně vykazují nízké základní hladiny TERT, by mohli být obnoveni na normální hladiny srovnatelné s kontrolními buňkami. TERT mRNA hladiny se také zvyšují s expozicí androgenům.[40] Androgenní terapie se může stát vhodnou metodou pro léčbu onemocnění krevního oběhu, jako je kostní dřeň degenerace a nízký krevní obraz spojený s DKC a další podmínky s nedostatkem telomerázy.[40]

Stárnutí

Jak organismy stárnou a buňky se množí, telomery se zkracují s každým opakováním. Buňky omezené na konkrétní linii jsou schopné dělení pouze stanovený počet opakování, stanovených délkou telomer, než se senesce.[41] Vyčerpání a odblokování telomer bylo spojeno s degenerací orgánů, selhání, a fibróza kvůli tomu, že se progenitory staly klidový a nemohl odlišit.[20][41] Pomocí in vivo Nedostatek TERT model myši, reaktivace genu TERT v klidový populace ve více orgánech reaktivovaly telomerázu a obnovily schopnosti buněk odlišit.[42] Reaktivace TERT down-reguluje Signály poškození DNA spojené s buněčné mitotické kontrolní body umožňující množení a eliminaci degenerativního fenotyp.[42] V jiné studii zavedení genu TERT do zdravých jednoročních myší pomocí inženýrství virus spojený s adeno vedlo k 24% prodloužení délky života bez jakéhokoli zvýšení rakoviny.[43]

Vztah k epigenetickým hodinám

Paradoxně, genetické varianty v lokusu TERT, které jsou spojeny s delší délkou telomer leukocytů, jsou spojeny s rychlejšími rychlostmi epigenetického stárnutí v krvi podle molekulárního biomarkeru stárnutí známého jako epigenetické hodiny.[44] Podobně exprese lidského TERT nezastavila epigenetické stárnutí v lidských fibroblastech.[44]

Genová terapie

HTERT gen se stal hlavním zaměřením na genovou terapii zahrnující rakovinu díky své expresi v nádor buňky, ale ne somatický dospělé buňky.[45] Jednou z metod je zabránit překlad hTERT mRNA zavedením siRNA, což jsou komplementární sekvence, které se vážou na mRNA a brání zpracování post genu transkripce.[46] Tato metoda zcela nevylučuje telomeráza aktivita, ale snižuje aktivitu telomerázy a hladiny hTERT mRNA pozorované v cytoplazma.[46] Byly zaznamenány vyšší úspěšnosti in vitro při kombinaci použití antisense hTERT sekvencí se zavedením nádoru potlačujícího plazmid podle adenovirus infekce, jako je PTEN.[47]

Další metodou, která byla studována, je manipulace s promotorem hTERT k vyvolání apoptóza v nádorových buňkách. Plazmidové DNA sekvence mohou být vyrobeny za použití promotoru hTERT následovaného geny kódujícími specifické proteiny. Protein může být toxin, apoptotický faktor nebo virový protein. Toxiny jako např záškrt toxin interferuje s buněčnými procesy a nakonec vyvolává apoptózu.[45] Faktory apoptotické smrti jako FADD (Fas-Associated protein with Death Domain) lze použít k vynucení buněk exprimujících hTERT podstoupit apoptózu.[48] Virové proteiny jako virové thymidinkináza lze použít ke specifickému zacílení léku.[49] Zavedením proléčiva aktivovaného pouze virovým enzymem lze dosáhnout specifického cílení na buňky exprimující hTERT.[49] Použitím promotoru hTERT budou ovlivněny pouze buňky exprimující hTERT, což umožňuje specifické cílení na nádorové buňky.[45][48][49]

Kromě léčby rakoviny se gen hTERT používá k podpoře růstu vlasových folikulů.[50] Následuje schematická animace pro genovou terapii.

HTERT Final gif

Interakce

Ukázalo se, že reverzní transkriptáza telomerázy komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164362 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021611 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Weinrich SL, Pruzan R, Ma L, Ouellette M, Tesmer VM, Holt SE a kol. (Prosinec 1997). "Rekonstituce lidské telomerázy s templátovou RNA složkou hTR a katalytickou proteinovou podjednotkou hTRT". Genetika přírody. 17 (4): 498–502. doi:10.1038 / ng1297-498. PMID  9398860. S2CID  2558116.
  6. ^ Kirkpatrick KL, Mokbel K (prosinec 2001). "Význam lidské telomerasové reverzní transkriptázy (hTERT) při rakovině". European Journal of Surgical Oncology. 27 (8): 754–60. doi:10.1053 / ejso.2001.1151. PMID  11735173.
  7. ^ Shampay J, Blackburn EH (leden 1988). „Generace heterogenity délky telomer v Saccharomyces cerevisiae“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 85 (2): 534–8. Bibcode:1988PNAS ... 85..534S. doi:10.1073 / pnas.85.2.534. PMC  279585. PMID  3277178.
  8. ^ Poole JC, Andrews LG, Tollefsbol TO (květen 2001). "Aktivita, funkce a genová regulace katalytické podjednotky telomerázy (hTERT)". Gen. 269 (1–2): 1–12. doi:10.1016 / S0378-1119 (01) 00440-1. PMID  11376932.
  9. ^ A b Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F a kol. (Duben 2003). „Odstranění genu pro telomerázovou reverzní transkriptázu a haploinsufficient udržování telomer u syndromu Cri du chat“. American Journal of Human Genetics. 72 (4): 940–8. doi:10.1086/374565. PMC  1180356. PMID  12629597.
  10. ^ Cerruti Mainardi P (září 2006). "Cri du Chat syndrom". Orphanet Journal of Rare Diseases. 1: 33. doi:10.1186/1750-1172-1-33. PMC  1574300. PMID  16953888.
  11. ^ A b „Entrez Gene: TERT telomeráza reverzní transkriptáza“.
  12. ^ A b Cong YS, Wen J, Bacchetti S (leden 1999). „Katalytická podjednotka lidské telomerázy hTERT: organizace genu a charakterizace promotoru“. Lidská molekulární genetika. 8 (1): 137–42. doi:10,1093 / hmg / 8.1.137. PMID  9887342.
  13. ^ Bryce LA, Morrison N, Hoare SF, Muir S, Keith WN (2000). "Mapování genu pro lidskou telomerázovou reverzní transkriptázu, hTERT, na chromozom 5p15.33 pomocí fluorescenční in situ hybridizace". Neoplazie. 2 (3): 197–201. doi:10.1038 / sj.neo.7900092. PMC  1507564. PMID  10935505.
  14. ^ A b C d E Cukusić A, Skrobot Vidacek N, Sopta M, Rubelj I (2008). "Regulace telomerázy na křižovatce buněčného osudu". Cytogenetický a genomový výzkum. 122 (3–4): 263–72. doi:10.1159/000167812. PMID  19188695. S2CID  46652078.
  15. ^ A b Kyo S, Takakura M, Fujiwara T, Inoue M (srpen 2008). „Pochopení a využití regulace promotoru hTERT pro diagnostiku a léčbu lidských rakovin“. Cancer Science. 99 (8): 1528–38. doi:10.1111 / j.1349-7006.2008.00878.x. hdl:2297/45975. PMID  18754863. S2CID  20774974.
  16. ^ A b C d Marion RM, Strati K, Li H, Tejera A, Schoeftner S, Ortega S a kol. (Únor 2009). "Telomery získávají vlastnosti embryonálních kmenových buněk v indukovaných pluripotentních kmenových buňkách". Buňková kmenová buňka. 4 (2): 141–54. doi:10.1016 / j.stem.2008.12.010. PMID  19200803.
  17. ^ A b Walne AJ, Dokal I (duben 2009). „Pokroky v porozumění dyskeratosis congenita“. British Journal of Hematology. 145 (2): 164–72. doi:10.1111 / j.1365-2141.2009.07598.x. PMC  2882229. PMID  19208095.
  18. ^ A b C Flores I, Benetti R, Blasco MA (červen 2006). "Regulace telomerázy a chování kmenových buněk". Současný názor na buněčnou biologii. 18 (3): 254–60. doi:10.1016 / j.ceb.2006.03.003. PMID  16617011.
  19. ^ Calado R, Young N (2012). "Telomeres in disease". Zprávy o medicíně F1000. 4: 8. doi:10,3410 / M4-8. PMC  3318193. PMID  22500192.
  20. ^ A b Flores I, Blasco MA (září 2010). "Úloha telomer a telomerázy ve stárnutí kmenových buněk". FEBS Dopisy. 584 (17): 3826–30. doi:10.1016 / j.febslet.2010.07.042. PMID  20674573. S2CID  22993253.
  21. ^ A b C Tsai CC, Chen CL, Liu HC, Lee YT, Wang HW, Hou LT, Hung SC (červenec 2010). „Nadměrná exprese hTERT zvyšuje vlastnosti podobné kmenům a snižuje spontánní diferenciaci v lidských liniích mezenchymálních kmenových buněk“. Journal of Biomedical Science. 17: 64. doi:10.1186/1423-0127-17-64. PMC  2923118. PMID  20670406.
  22. ^ A b Kogan I, Goldfinger N, Milyavsky M, Cohen M, Shats I, Dobler G a kol. (Duben 2006). „hTERT-imortalizované epiteliální buňky prostaty a buňky získané ze stromatu: autentický model in vitro pro diferenciaci a karcinogenezi“. Výzkum rakoviny. 66 (7): 3531–40. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2183. PMID  16585177.
  23. ^ Nakayama J, Tahara H, Tahara E, Saito M, Ito K, Nakamura H a kol. (Leden 1998). "Aktivace telomerázy hTRT v lidských normálních fibroblastech a hepatocelulárních karcinomech". Genetika přírody. 18 (1): 65–8. doi:10.1038 / ng0198-65. PMID  9425903. S2CID  8856414.
  24. ^ A b Elwood NJ, Jiang XR, Chiu CP, Lebkowski JS, Smith CA (březen 2004). „Zvýšené dlouhodobé přežití, ale žádné zvýšení replikační kapacity po retrovirové transdukci CD34 + buněk lidské pupečníkové krve lidskou reverzní transkriptázou telomerázy“. Haematologica. 89 (3): 377–8. PMID  15020288.
  25. ^ Baird DM (květen 2010). "Variace v místě TERT a predispozice k rakovině". Recenze odborníků v molekulární medicíně. 12: e16. doi:10.1017 / S146239941000147X. PMID  20478107.
  26. ^ McKay JD, Hung RJ, Gaborieau V, Boffetta P, Chabrier A, Byrnes G a kol. (Prosinec 2008). „Lokalita náchylnosti k rakovině plic v 5p15,33“. Genetika přírody. 40 (12): 1404–6. doi:10,1038 / ng.254. PMC  2748187. PMID  18978790.
  27. ^ A b C d E F G h i j Sundin T, Hentosh P (březen 2012). "INTERTERTESTOVÁNÍ asociace mezi telomerázou, mTOR a fytochemikáliemi". Recenze odborníků v molekulární medicíně. 14: e8. doi:10.1017 / erm.2012.1. PMID  22455872.
  28. ^ A b C d E F Zhang X, Mar V, Zhou W, Harrington L, Robinson MO (září 1999). „Zkrácení telomer a apoptóza v lidských nádorových buňkách inhibovaných telomerázou“. Geny a vývoj. 13 (18): 2388–99. doi:10.1101 / gad.13.18.2388. PMC  317024. PMID  10500096.
  29. ^ A b C Mocellin S, Verdi D, Pooley KA, Landi MT, Egan KM, Baird DM a kol. (Červen 2012). „Polymorfismy lokusu reverzní transkriptázy telomerázy a riziko rakoviny: polní synopse a metaanalýza“. Journal of the National Cancer Institute. 104 (11): 840–54. doi:10.1093 / jnci / djs222. PMC  3611810. PMID  22523397.
  30. ^ A b C Glukhov AI, Svinareva LV, Severin SE, Shvets VI (2011). "Inhibitory telomerázy jako nová protinádorová léčiva". Aplikovaná biochemie a mikrobiologie. 47 (7): 655–660. doi:10.1134 / S0003683811070039. S2CID  36207629.
  31. ^ Huang FW, Hodis E, Xu MJ, Kryukov GV, Chin L, Garraway LA (únor 2013). „Vysoce rekurentní mutace promotoru TERT v lidském melanomu“. Věda. 339 (6122): 957–9. doi:10.1126 / science.1229259. PMC  4423787. PMID  23348506.
  32. ^ Minev B, Hipp J, Firat H, Schmidt JD, Langlade-Demoyen P, Zanetti M (duben 2000). "Cytotoxická imunita T buněk proti telomerázové reverzní transkriptáze u lidí". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (9): 4796–801. Bibcode:2000PNAS ... 97,4796M. doi:10.1073 / pnas.070560797. PMC  18312. PMID  10759561.
  33. ^ Frolkis M, Fischer MB, Wang Z, Lebkowski JS, Chiu CP, Majumdar AS (březen 2003). „Dendritické buňky rekonstituované genem lidské telomerázy indukují silnou cytotoxickou reakci T-buněk proti různým typům nádorů“. Genová terapie rakoviny. 10 (3): 239–49. doi:10.1038 / sj.cgt.7700563. PMID  12637945.
  34. ^ Vonderheide RH, Hahn WC, Schultze JL, Nadler LM (červen 1999). „Katalytická podjednotka telomerázy je široce exprimovaný antigen spojený s nádorem rozpoznávaný cytotoxickými T lymfocyty.“ Imunita. 10 (6): 673–9. doi:10.1016 / S1074-7613 (00) 80066-7. PMID  10403642.
  35. ^ Rosenberg SA (březen 1999). „Nová éra imunoterapie rakoviny založená na genech, které kódují rakovinové antigeny“. Imunita. 10 (3): 281–7. doi:10.1016 / S1074-7613 (00) 80028-X. PMID  10204484.
  36. ^ A b C Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S (listopad 2007). "Indukce pluripotentních kmenových buněk z dospělých lidských fibroblastů definovanými faktory". Buňka. 131 (5): 861–72. doi:10.1016 / j.cell.2007.11.019. hdl:2433/49782. PMID  18035408. S2CID  8531539.
  37. ^ A b C Utikal J, Polo JM, Stadtfeld M, Maherali N, Kulalert W, Walsh RM a kol. (Srpen 2009). „Imortalizace eliminuje překážku během přeprogramování buněk na buňky iPS“. Příroda. 460 (7259): 1145–8. Bibcode:2009 Natur.460.1145U. doi:10.1038 / nature08285. PMC  3987892. PMID  19668190.
  38. ^ A b C Batista LF, Pech MF, Zhong FL, Nguyen HN, Xie KT, Zaug AJ a kol. (Květen 2011). „Zkrácení telomer a ztráta samoobnovy u pluripotentních kmenových buněk indukovaných dyskeratosis congenita“. Příroda. 474 (7351): 399–402. doi:10.1038 / příroda10084. PMC  3155806. PMID  21602826.
  39. ^ Agarwal S, Loh YH, McLoughlin EM, Huang J, Park IH, Miller JD a kol. (Březen 2010). „Prodloužení telomer v indukovaných pluripotentních kmenových buňkách pacientů s dyskeratosis congenita“. Příroda. 464 (7286): 292–6. Bibcode:2010Natur.464..292A. doi:10.1038 / nature08792. PMC  3058620. PMID  20164838.
  40. ^ A b C Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S, Stratakis CA, Young NS (září 2009). „Sexuální hormony, působící na gen TERT, zvyšují aktivitu telomerázy v primárních lidských hematopoetických buňkách“. Krev. 114 (11): 2236–43. doi:10.1182 / krev-2008-09-178871. PMC  2745844. PMID  19561322.
  41. ^ A b Sahin E, Depinho RA (březen 2010). „Propojení funkčního úbytku telomer, mitochondrií a kmenových buněk během stárnutí“. Příroda. 464 (7288): 520–8. Bibcode:2010Natur.464..520S. doi:10.1038 / nature08982. PMC  3733214. PMID  20336134.
  42. ^ A b Jaskelioff M, Muller FL, Paik JH, Thomas E, Jiang S, Adams AC a kol. (Leden 2011). „Reaktivace telomerázy zvrací degeneraci tkáně u starých myší s deficitem telomerázy“. Příroda. 469 (7328): 102–6. Bibcode:2011Natur.469..102J. doi:10.1038 / nature09603. PMC  3057569. PMID  21113150.
  43. ^ Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, Tejera AM, Ayuso E, Bosch F, Blasco MA (srpen 2012). „Telomerázová genová terapie u dospělých a starých myší zpomaluje stárnutí a prodlužuje životnost bez zvyšování rakoviny“. EMBO Molekulární medicína. 4 (8): 691–704. doi:10.1002 / emmm.201200245. PMC  3494070. PMID  22585399.
  44. ^ A b Lu AT, Xue L, Salfati EL, Chen BH, Ferrucci L, Levy D a kol. (Leden 2018). „GWAS rychlosti epigenetického stárnutí v krvi odhaluje zásadní roli TERT“. Příroda komunikace. 9 (1): 387. Bibcode:2018NatCo ... 9..387L. doi:10.1038 / s41467-017-02697-5. PMC  5786029. PMID  29374233.
  45. ^ A b C Abdul-Ghani R, Ohana P, Matouk I, Ayesh S, Ayesh B, Laster M a kol. (Prosinec 2000). „Použití transkripčních regulačních sekvencí telomerázy (hTER a hTERT) k selektivnímu zabíjení rakovinných buněk“. Molekulární terapie. 2 (6): 539–44. doi:10,1006 / m.2000.0196. PMID  11124054.
  46. ^ A b Zhang PH, Tu ZG, Yang MQ, Huang WF, Zou L, Zhou YL (červen 2004). "[Experimentální výzkum zaměřený na gen hTERT inhibovaný v terapii hepatocelulárního karcinomu interferencí RNA]". AI Zheng = Aizheng = Čínský žurnál o rakovině (v čínštině). 23 (6): 619–25. PMID  15191658.
  47. ^ Vy Y, Geng X, Zhao P, Fu Z, Wang C, Chao S a kol. (Březen 2007). "Hodnocení kombinované genové terapie s PTEN a antisense hTERT pro maligní gliom in vitro a xenoštěpy". Buněčné a molekulární biologické vědy. 64 (5): 621–31. doi:10.1007 / s00018-007-6424-4. PMID  17310280. S2CID  23250809.
  48. ^ A b Koga S, Hirohata S, Kondo Y, Komata T, Takakura M, Inoue M a kol. (2001). „Genová terapie FADD pomocí promotoru genu lidské telomerasové katalytické podjednotky (hTERT) k omezení indukce apoptózy k nádorům in vitro a in vivo.“ Protinádorový výzkum. 21 (3B): 1937–1943. PMID  11497281.
  49. ^ A b C Song JS, Kim HP, Yoon WS, Lee KW, Kim MH, Kim KT a kol. (Listopad 2003). „Adenovirem zprostředkovaná sebevražedná genová terapie pomocí promotoru genu lidské telomerasové katalytické podjednotky (hTERT) vyvolala apoptózu buněčné linie rakoviny vaječníků“. Bioscience, biotechnologie a biochemie. 67 (11): 2344–50. doi:10,1271 / bbb.67.2344. PMID  14646192.
  50. ^ Jan HM, Wei MF, Peng CL, Lin SJ, Lai PS, Shieh MJ (leden 2012). „Použití polyethylenimin-DNA k lokálnímu dodání hTERT k podpoře růstu vlasů“. Genová terapie. 19 (1): 86–93. doi:10.1038 / gt.2011.62. PMID  21593794.
  51. ^ Haendeler J, Hoffmann J, Rahman S, Zeiher AM, Dimmeler S (únor 2003). „Regulace aktivity telomerázy a antiapoptotické funkce interakcí protein-protein a fosforylací“. FEBS Dopisy. 536 (1–3): 180–6. doi:10.1016 / S0014-5793 (03) 00058-9. PMID  12586360. S2CID  26111467.
  52. ^ Kawauchi K, Ihjima K, Yamada O (květen 2005). „IL-2 zvyšuje transkripční a posttranslační aktivitu lidské telomerázy na reverzní transkriptázu prostřednictvím fosfatidylinositol 3'-kinázy / Akt, proteinu 90 tepelného šoku a savčího cíle rapamycinu v transformovaných NK buňkách“. Journal of Immunology. 174 (9): 5261–9. doi:10,4049 / jimmunol. 174,9,5261. PMID  15843522.
  53. ^ A b Chai W, Ford LP, Lenertz L, Wright WE, Shay JW (prosinec 2002). „Lidský Ku70 / 80 se fyzicky asociuje s telomerázou prostřednictvím interakce s hTERT“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (49): 47242–7. doi:10,1074 / jbc.M208542200. PMID  12377759.
  54. ^ Song H, Li Y, Chen G, Xing Z, Zhao J, Yokoyama KK a kol. (Duben 2004). „Lidský MCRS2, protein závislý na buněčném cyklu, se asociuje s LPTS / PinX1 a zkracuje délku telomer.“ Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 316 (4): 1116–23. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.02.166. PMID  15044100.
  55. ^ Khurts S, Masutomi K, Delgermaa L, Arai K, Oishi N, Mizuno H a kol. (Prosinec 2004). „Nukleolin interaguje s telomerázou“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (49): 51508–15. doi:10,1074 / jbc.M407643200. PMID  15371412.
  56. ^ Zhou XZ, Lu KP (listopad 2001). „Pin2 / TRF1 interagující protein PinX1 je silný inhibitor telomerázy“. Buňka. 107 (3): 347–59. doi:10.1016 / S0092-8674 (01) 00538-4. PMID  11701125. S2CID  6822193.
  57. ^ Seimiya H, Sawada H, Muramatsu Y, Shimizu M, Ohko K, Yamane K, Tsuruo T (červen 2000). „Zapojení 14-3-3 proteinů do jaderné lokalizace telomerázy“. Časopis EMBO. 19 (11): 2652–61. doi:10.1093 / emboj / 19.11.2652. PMC  212742. PMID  10835362.
  58. ^ Sheng JF, Chen W, Yu Y, Liu J, Tao ZZ (prosinec 2010). „Exprese PAR-4 a hTERT jsou negativně korelované po interferenci RNA zaměřené na hTERT v buňkách laryngokarcinomu“. Tkáně a buňky. 42 (6): 365–9. doi:10.1016 / j.tice.2010.08.002. PMID  20970818.

Další čtení

externí odkazy