Ripasudil - Ripasudil

Ripasudil
Ripasudil.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyGlanatec
Ostatní jménaK-115
Trasy z
správa		Aktuální (oční roztok )
Identifikátory
PubChem CID
ChemSpider
KEGG
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC15H18FN3Ó2S
Molární hmotnost323.39 g · mol−1
3D model (JSmol )

Ripasudil (jméno výrobku Glanatec), a derivát z fasudil, je inhibitor rho kinázy droga (dříve známá jako K-115)[1] používané k léčbě glaukom a oční hypertenze.

Farmakologie

Farmakodynamika

Mechanismus účinku Ripasudilu ovlivňuje nitrooční tlak, nebo IOP, "přímým působením na trabekulární síť, čímž se zvyšuje konvenční odtok přes Schlemmův kanál." [2] Jednoduše řečeno, je to „out-flow“ lék, který snižuje IOP stimulací pohybu komorový humor z řasnaté tělo od oka.[3] Je to selektivní rho-asociovaná stočená cívka obsahující protein kináza 1 (ROCK1) inhibitor, kde ROCK1 je „důležitý následný efektor Rho guanosin trifosfátů (GTP),“[2] proteiny, které jsou významné při kontrakční kontrole tkáně hladkého svalstva. Konfigurace S v poloze 2 na 1,4-diazepanovém kruhu Ripasudilu je to, co dává léku charakteristický účinek.[4]

Ripasudil byl původně vyvinut z fasudilu, protože obě sloučeniny mají stejnou základní strukturu 5- (1,4-diazepan-1-ylsulfonyl) isochinolinu. Fasudil byl již považován za silný inhibitor Rho-kinázy, ale po prozkoumání chemických derivátů fasudilu vývojáři zjistili, že začlenění atomu fluoru do polohy C4 isochinolin skupina a chirální připojení methylové skupiny k poloze C2 '1,4-diazepan skupina dramaticky zlepšila farmakologické působení. Stručně řečeno, „ripasudil vykazoval mnohem účinnější a selektivnější inhibiční aktivitu vůči Rho-kináze než fasudil“.[5]

Podle zprávy předložené Japoncům Agentura pro léčiva a zdravotnické prostředky pokud jde o Glanatec, hydrát hydrochloridu ripasudilu nevykazoval žádnou vazebnou afinitu k receptorům adrenergní, angiotensin II, endotelin, glutamát, histamin, muskarinický nebo prostanoidní odrůda. Tento nedostatek spřízněnosti platí také pro Ca.2+ a K.+ kanály, uhličitá anhydráza, a HMG-CoA reduktáza.[6]

Informace o toxicitě jsou shrnuty v následujících tabulkách.

Toxicita po jedné dávce[6][7]
Trasa doručeníSpecifičnost pohlaví
VzorekÚstníI.V.mužskýženský
Myš ALD122,55 mg / kg> 20,42 mg / kgN / A
Potkan ALD87,70 mg / kg20,42 mg / kgN / A
Pes MTDN / A<25 mg / kg18 mg / kg
Toxicita po opakovaných dávkách[6][7]
VzorekRežim dávkováníDélka studiaNOAELKomentáře
KrálíciDvakrát denně do pravého oka26 týdnů1.0%Žádná úmrtnost ve všech dávkách. Po očním podání příznaky zahrnovaly hypermii bulbární a papebral spojivka, bílé skvrny v objektivu.
PsiJednou denně do pravého oka a orálně13 týdnů2,0% v oku, 7,5 mg / kg / den ústyNebyla pozorována žádná úmrtnost.
OpiceJednou denně do pravého oka52 týdnů2.0%Pozorována úmrtnost.
KrysyJednou denně orálně4 týdny10 nebo 30 mg / kg / den u mužů a ženÚmrtnost pozorovaná při perorálním podání 90 mg / kg / den.

Ripasudil neměl žádný účinek na respirační nebo neurologické funkce. Ačkoli nebyly s tímto léčivým přípravkem provedeny žádné studie kancerogenity, vývojáři věřili, že je nekarcinogenní kvůli jeho rychlé eliminaci, a proto nedostatku akumulace ve tkáni, stejně jako nedostatečné zánětlivé odpovědi v oku po podání.[6]

Farmakokinetika

Ripasudil dosahuje u lidí poločasu 0,49 až 0,73 hodiny a vylučuje se převážně močí.

Dějiny

Ripasudil (ve formě hydrátu hydrochloridu ripasudilu) byl schválen japonským PMDA 26. září 2014. Glanatec, obchodní název schválené formulace, má podobu roztoku očních kapek 0,4% ripasudilu, což odpovídá 4 g ripasudilu na 1 000 ml roztoku. Řešení je vyvíjeno, prodáváno a distribuováno společností Kowa Pharmaceuticals, ale samotnou sloučeninu objevil D. Western Therapeutics Institute,[2] společnost, která se specializuje na sloučeniny inhibující proteinkinázy.[8]

V září 2002 společnost Kowa Company uzavřela s D. Western Therapeutics Institute, Inc. licenční smlouvu ohledně globálních práv ripasudilu.[2] Na základě této dohody je D. Western Therapeutics Institute způsobilý přijímat mezníkové platby od společnosti Kowa.

Společnosti Kowa Company byl 5. června 2012 vydán americký patent (č. 8 193 193 s názvem „Agent pro prevenci nebo léčbu glaukomu“) pro použití ripasudilu u pacientů s glaukomem.[9] K 25. červnu 2013 je Glanatec registrovanou americkou federální ochrannou známkou připisovanou společnosti Kowa.[10]

Další lékařské použití

Bylo prokázáno, že ripasudil má další lékařské použití kromě snížení IOP a zmírnění příznaků glaukomu a oční hypertenze. Například v březnu 2016 se ukázalo, že droga propaguje endoteliální buňka rohovky (CEC) proliferace v kultivovaných lidských buňkách, stejně jako hojení ran a regenerace endotelu na modelu králičí rány.[11] Experimentátoři věřili, že tyto charakteristiky mohou zabránit nebo zlepšit pokles hustoty CEC spojený s chirurgickým zákrokem na kataraktu nebo traumatem rohovky. Tím by se zabránilo řadě příznaků, včetně obecné mlhy, otok rohovky, nebo keratopatie a obecně by zlepšilo zotavení pacienta po operaci.

Jak 2016, Ripasudil také bylo prokázáno, že prevenci nadměrného jizvení po filtrační chirurgii glaukomu oslabením aktivace spojivky fibroblasty.[12] Droga byla také klinicky přezkoumávána na schopnost zmírňovat příznaky diabetická retinopatie počátkem roku 2014.[2]

Nepříznivé účinky

Nejběžnější nežádoucí účinek hlášený ve studiích fáze III pro ripasudil byl mírný hyperemie spojivek. Navíc až 3,8% účastníků studie uvedlo podráždění očí po použití léku a až 5,7% hlásilo krvácení do spojivky. Bylo hlášeno několik případů „abnormálního pocitu v oku“.[13] Na buněčné úrovni Okumura et al. zjistil, že ripasudil produkovalguttae „formace v očních endoteliálních buňkách po podání, které byly přisuzovány“, tvorba výčnělku podél intracelulárních hranic způsobená snížením aktomyosin kontraktilita CEC. “ [14] Tyto morfologické změny oka však byly na rozdíl od příznaků považovány za přechodné, a proto rychle zvratné Fuchsova endoteliální dystrofie rohovky porucha, za kterou by se tyto krátkodobé příznaky mohly mýlit.

Reference

  1. ^ Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Suganami H, Araie M (červen 2015). „Účinky nitroočního tlaku na inhibitor Rho kinázy, ripasudil (K-115), po dobu 24 hodin u primárního glaukomu s otevřeným úhlem a oční hypertenze: randomizovaná, otevřená, zkřížená studie“. Acta Ophthalmologica. 93 (4): e254-60. doi:10,1111 / aos.12599. PMID  25487877.
  2. ^ A b C d E Garnock-Jones KP (prosinec 2014). "Ripasudil: první globální schválení". Drogy. 74 (18): 2211–5. doi:10.1007 / s40265-014-0333-2. PMID  25414122.
  3. ^ „Oční roztok GLANATEC® 0,4% | D.Western Therapeutics Institute, Inc“. D.Western Therapeutics Institute, Inc.. Citováno 2016-11-21.
  4. ^ Isobe T, Mizuno K, Kaneko Y, Ohta M, Koide T, Tanabe S (srpen 2014). "Účinky K-115, inhibitoru rho-kinázy, na dynamiku komorové vody u králíků". Aktuální výzkum očí. 39 (8): 813–22. doi:10.3109/02713683.2013.874444. PMID  24502505.
  5. ^ Sharma R (2016-08-04). "ayurajan: Ripasudil | Inhibitor kinázy | ROCK Inhibitor | Léčba glaukomu | Léčba oční hypertenze". ajurajan. Citováno 2016-11-21.
  6. ^ A b C d „新 薬 の 承認 に 関 す る 情報“. www.pmda.go.jp. Citováno 2016-11-21.
  7. ^ A b „Hydrochlorid ripasudilhydrochloridu - farmakologie“. www.pharmacodia.com. Citováno 2016-11-21.
  8. ^ "Obchod s objevy a vývojem drog | D.Western Therapeutics Institute, Inc". D.Western Therapeutics Institute, Inc.. Citováno 2016-11-21.
  9. ^ USA 8193193 „Mizuno K, Mastumoto J,„ Agent pro prevenci nebo léčbu glaukomu “, zveřejněné 7. května 2009, přidělené společnosti Kowa Company 
  10. ^ „Podat žádost o ochrannou známku. Hledat ochrannou známku“. trademarkia.com. Citováno 2016-11-21.
  11. ^ Okumura N, Okazaki Y, Inoue R, Kakutani K, Nakano S, Kinoshita S, Koizumi N (březen 2016). "Účinek oční kapky inhibitoru kinázy asociované s Rho (Ripasudil) na hojení endoteliální rány rohovky". Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 57 (3): 1284–92. doi:10,1167 / iovs.15-18586. PMID  26998714.
  12. ^ Futakuchi A, Inoue T, Fujimoto T, Inoue-Mochita M, Kawai M, Tanihara H (srpen 2016). "Účinky ripasudilu (K-115), inhibitoru Rho kinázy, na aktivaci lidských spojivkových fibroblastů". Experimentální výzkum očí. 149: 107–115. doi:10.1016 / j.exer.2016.07.001. PMID  27394186.
  13. ^ Tanihara, H (2014). „Fáze 3 randomizované klinické studie inhibitoru Rho kinázy, K-115, v kombinaci s timololem nebo latanoprostem u primárního glaukomu s otevřeným úhlem a oční hypertenze“. Světový oftalmologický kongres.
  14. ^ Okumura N, Okazaki Y, Inoue R, Nakano S, Fullwood NJ, Kinoshita S, Koizumi N (listopad 2015). „Oční kapka inhibitoru kinázy asociovaná s Rho (Ripasudil) přechodně mění morfologii endotelových buněk rohovky“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 56 (12): 7560–7. doi:10,1167 / iovs.15-17887. PMID  26618648.