PINX1 - PINX1

PINX1
Identifikátory
AliasyPINX1, LPTL, LPTS, PIN2 / TERF1 interagující, inhibitor telomerázy 1, Gno1, Pxr1, PIN2 / TERF1 interakční inhibitor telomerázy 1, PIN2 (TERF1) interakční inhibitor telomerázy 1
Externí IDOMIM: 606505 MGI: 1919650 HomoloGene: 134540 Genové karty: PINX1
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

54984

72400

Ensembl

ENSG00000254093

ENSMUSG00000021958

UniProt

Q96BK5

Q9CZX5

RefSeq (mRNA)

NM_017884
NM_001284356

NM_028228

RefSeq (protein)

NP_001271285
NP_060354

NP_082504

Místo (UCSC)n / aChr 14: 63,86 - 63,92 Mb
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

PIN2 / TERF1- interakční inhibitor telomerázy 1, také známý jako PINX1, je člověk gen.[4] PINX1 je také známý jako PIN2 interagující protein 1.[5] PINX1 je inhibitor telomerázy a možný supresor nádoru.

Interakce

PINX1 bylo prokázáno komunikovat s MCRS1,[6] TERF1[7] a reverzní transkriptáza telomerázy.[7]

Struktura

Existují dvě známé varianty PINX1. Druhá varianta „postrádá exon v 3 'kódovací oblast což má za následek posun snímků ve srovnání s variantou 1. Kódovaná izoforma je kratší a má odlišný C-konec ve srovnání s izoformou 1. “[5] Tam jsou tři PINX1 cDNA klony. Nejdelší kóduje protein s 328 aminokyselinami o 45 kDa, který obsahuje N-koncovou náplast bohatou na Gly a C-koncovou TID doménu (telomerázová inhibiční doména). Vazebná doména TRF1 je v C-konci 75 aminokyseliny z PINX1. Myš PINX1 je ze 74% totožná s lidskou PINX1. V jiných eukaryoty, včetně kvasinek, je celkově 50% podobnost s lidským PINX1.[7][8]

Funkce

Nadměrná exprese PINX1 vede ke snížení aktivity telomerázy, zkrácení telomer a vyvolání krize. Snížení PINX1 vede ke zvýšení aktivity telomerázy a prodloužení telomery. PINX1 se liší od ostatních proteinů, které regulují délku telomer v tom, že působí na telomerázu, zatímco jiné proteiny upravují délku telomerázy bez ovlivnění aktivity telomerázy.[7]

PINX1 začínající kvasnicový ortolog Gnop1 inhibuje telomerázu izolací nekomplexovaných TERT protein, aby se nemohl spojovat s telomeráza templátová RNA, která brání sestavení telomerázy. U lidí však PINX1 brání již sestavené telomeráze. PINX1 se váže na N-konec hTERT a váže se na hTR v přítomnosti hTERT. Vazba PINX1 na hTR “souvisí s represivní funkcí PINX1 na telomeráze, což znamená, že způsob inhibice enzymu telomerázy pomocí PINX1 může zahrnovat souvislost s hTR .... Zdá se, že účinek hPINX1 na telomerasu je výlučný pro G- oblast opravy a je místo toho zprostředkována C konec bílkoviny. To naznačuje, že hPINX1 může mít funkčně oddělitelné buněčné účinky, ve kterých N konec podílí se na zpracování RNA přes G-patch a C konec se podílí na dynamice telomer. “[9] Navrhuje se, že „PINX1 potlačuje aktivitu telomerázy in vivo vazbou na sestavený komplex hTERT-hTR.“ [9]

Doména TID PINX1 je pravděpodobně to, co se váže na hTERT. V buňkách není PINX1 plné délky tak silný jako jen doména TID při inhibici telomerázy. Může to být způsobeno tím, že PINX1 plné délky podléhá „endogenní regulaci, jako jsou posttranslační úpravy ke snížení jeho inhibiční aktivity.“[7] Nebo to může být způsobeno snížením TID domény, která se váže a inhibuje telomerázu v důsledku interakce proteinů s PINX1, jako je PIN2 /TRF1 který kolokalizuje PINX1 v buňkách.[7]

Existují dva typy PINX1: jaderný PINX1, který je spojen s telomery a CAC opakováními a nukleolární PINX1 se neváže přímo na telomery, ale interaguje s TRF1. Nucleolar hPINX1 zprostředkovává pohyb hTERT a TRF1 do jádro. Nadměrná exprese nukleolárního hPINX1 vede ke zvýšení TRF1 v nukleolu a vazbě na telomery. Tato akumulace v jádře však nebyla nalezena v buňkách ALT (alternativní prodloužení telomer), což naznačuje, že funkce PINX1 je závislá na telomeráze.[10][11]

hPINX1 se nachází více v nukleoplazmě během S fáze což je také tehdy, když se telomeráza uvolní do nukleoplazmy, což naznačuje, že hPINX1 může během S fáze inhibovat telomerázu.[10]

Rakovina

PINX1 je umístěn na 8p23. Heterozygotnost této oblasti se často ztrácí v nádorech, včetně jater, prostaty, prostaty, kolorektálního karcinomu, plic a hlavy a krku. Většina nádorů s mutací PINX1 je karcinomy. Exprese PINX1 je u těchto nádorů významně snížena. Tento význam se ukázal s HT1080 buňky, která zvýšila tumorigenicitu se sníženou expresí PINX1. Nadměrná exprese PINX1 v buňkách HT1080 jim nedovolila vytvářet nádory u myší. Proto může být PINX1 a supresor nádoru.[7][12]

Exprese PINX1 je prediktorem odpovědi buněk cervikálního spinocelulárního karcinomu (CSCC) na chemoterapii cisplatinou / paklitaxelem. Vysoká úroveň PINX1 korelovala s odpovědí. Hladiny PINX1 však byly spojeny pouze s cytotoxicitou paclitaxel. Snížené hladiny PINX1 vedly ke zvýšené cytotoxicitě paclitaxelu. "Schopnost PINX1 stabilizovat napětí mezi sestrou." kinetochory a údržba kontrolního bodu sestavy vřetena byla hlavním důvodem, proč buňky CSCC procházejí apoptóza při léčbě paklitaxelem. “[13]

Chemoradioterapie je standardní léčba pokročilého karcinomu dlaždicových buněk jícnu (ESCC). Snížená exprese PINX1 neovlivnila odpověď buněk ESCC 5-fluorouracil a cisplatina, ale zvyšoval účinnost radiační terapie. Vysoké hladiny PINX1 vedly ke snížení buněčné smrti v důsledku záření. „Rezistence PINX1 na radioterapii (RT) byla přičítána PINX1 udržování stability telomer, snižování buněčné smrti ESCC katastrofou mitózy vyvolanou RT.“[14] Vysoká úroveň PINX1 je prediktorem krátkého přežití specifického pro danou chorobu.[14]

Bylo zjištěno, že hladiny PINX1 jsou sníženy v uroteliálním karcinomu močového měchýře (UCB) ve srovnání s normálním uroteliálním epitelem močového měchýře. "Hladiny PINX1 byly nepřímo korelovány s množstvím nádorů, pokročilé." N klasifikace, vysoký index šíření a špatné přežití. “[15] Nadměrná exprese PINX1 snížila proliferaci buněk UCB a zastavení fáze G1 / S. Knockdown PINX1 vedl ke zvýšené proliferaci buněk a zrychlil přechod G1 / S.[15]

PinX1 u jiných druhů rakoviny:

  • Ovariální[16]
    • PINX1 ve 100% normální tkáni vaječníků a 66,2% ve vaječnících
    • Snížená exprese PINX1 související se špatnými prognostickými faktory a přítomností metastáz v lymfatických uzlinách
  • Žaludeční[17][18][19]
    • Ztráta heterozygotnosti PINX1 gen častější u metastáz v lymfatických uzlinách a vyšší fázi TNM
    • Mikrostatická nestabilita PINX1 gen méně častý v případech metastáz do lymfatických uzlin
    • Potlačení aktivity telomerázy zprostředkované cestou Mad1 / c-Myc
  • Jícnu[20]
    • Nadměrná exprese PINX1 inhibovala buněčný růst, zastavila buňky v G0 / G1 a vyvolala apoptózu
  • Nasofaryngeální[21]
    • Nadměrná exprese PINX1 snížila hTERT mRNA, snížila aktivitu telomerázy, inhibovala růst buněk, migraci a schopnost hojení, zastavila buňky ve fázi G0 / G1, zvýšila apoptózu
    • Down-regulace PINX1 nezměnila žádnou z těchto charakteristik
  • Kolorektální[22]
    • Intaktní PINX1 a PINX1 bez motivu G-patch indukují apoptózu, zástavu G1 a buněčnou stárnutí
    • Zkrácený PINX1 neovlivňuje telomerázu
  • Krční[23]
    • Regulováno p53

Reference

  1. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021958 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Entrez Gene: PINX1 PIN2-interagující protein 1“.
  5. ^ A b „PINX1 interakce PIN2 / TERF1, inhibitor telomerázy 1 [Homo sapiens (člověk)]“ “. NCBI. Citováno 2015-04-08.
  6. ^ Song, Hai; Li Yiliang; Chen Guoyuan; Xing Zhen; Zhao Jing; Yokoyama Kazunari K; Li Tsaiping; Zhao Mujun (duben 2004). „Lidský MCRS2, protein závislý na buněčném cyklu, se asociuje s LPTS / PinX1 a zkracuje délku telomer.“ Biochem. Biophys. Res. Commun. 316 (4): 1116–23. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.02.166. ISSN  0006-291X. PMID  15044100.
  7. ^ A b C d E F G Zhou, XZ; Lu K P (listopad 2001). „Pin2 / TRF1 interagující protein PinX1 je silný inhibitor telomerázy“. Buňka. 107 (3): 347–59. doi:10.1016 / S0092-8674 (01) 00538-4. ISSN  0092-8674. PMID  11701125. S2CID  6822193.
  8. ^ Soohoo, C.Y .; Shi, R .; Lee, T.H .; Huang, P .; Lu, K.P .; Zhou, X.Z. (Listopad 2010). „Inhibitor telomerázy PinX1 poskytuje spojení mezi TRF1 a telomerázou, aby zabránil prodloužení telomera“. Journal of Biological Chemistry. 286 (5): 3894–906. doi:10.1074 / jbc.M110.180174. PMC  3030390. PMID  21119197.
  9. ^ A b Baník, S.S.R .; Counter, C.M. (Září 2004). "Charakterizace interakcí mezi PinX1 a podjednotkami lidské telomerázy hTERT a hTR". Journal of Biological Chemistry. 279 (50): 51745–8. doi:10,1074 / jbc.M408131200. PMID  15381700.
  10. ^ A b Yoo, J.E .; Oh, B.K .; Park, Y.N. (Březen 2009). „Human PinX1 zprostředkovává akumulaci TRF1 v Nucleolus a zvyšuje vazbu TRF1 na telemery“. Journal of Molecular Biology. 388 (5): 928–940. doi:10.1016 / j.jmb.2009.02.051. PMID  19265708.
  11. ^ Yoo, J.E .; Park, Y.N .; Oh, B.K. (Leden 2014). „PinX1, protein interagující s faktorem opakování-vazebný faktor 1 (TRF1), udržuje integritu telomeru modulováním homeostázy TRF1, což je proces, při kterém lidská telomerázová reverzní transkriptáza (hTERT) hraje dvojí roli“. Journal of Biological Chemistry. 289 (10): 6886–6898. doi:10,1074 / jbc.M113.506006. PMC  3945350. PMID  24415760.
  12. ^ Zhou, X.Z .; Huang, P .; Shi, R .; Lee, T.H .; Lu, G .; Zhang, Z .; Bronson, R .; Lu, K.P. (Duben 2011). „Inhibitor telomerázy PinX1 je hlavní haploinsufficientní nádorový supresor nezbytný pro stabilitu chromozomů u myší“. Journal of Clinical Investigation. 121 (4): 1266–82. doi:10.1172 / JCI43452. PMC  3069765. PMID  21436583.
  13. ^ Tian, ​​X.P .; Qian, D .; On, L.R .; Huang, H .; Mai, S.J .; Li, C.P .; Huang, X.X .; Cai, M. Y .; Liao, Y.J. (červenec 2014). „Vazebný faktor telomera / telomeráza PinX1 reguluje citlivost na paklitaxel v závislosti na kontrolním bodě sestavy vřetena v lidských cervikálních spinocelulárních karcinomech.“ Dopisy o rakovině. 353 (1): 104–14. doi:10.1016 / j.canlet.2014.07.012. PMID  25045845.
  14. ^ A b Qian, D .; Zhang, B .; On, L.R .; Cai, M. Y .; Mai, S.J .; Liao, Y.J .; Liu, Y.H .; Lin, M.C .; Bian, X.W. (Únor 2013). „Vazebný faktor telomera / telomeráza PinX1 je novým cílem ke zlepšení radioterapeutického účinku karcinomů spinocelulárních buněk jícnu“. Journal of Pathology. 229 (5): 765–74. doi:10,1002 / cesta. 4163. PMID  23341363.
  15. ^ A b Liu, J. Y .; Qian, D .; On, L.R .; Li, Y.H .; Liao, Y.J .; Mai, S.J .; Tian, ​​X.P .; Liu, Y.H .; Zhang, J.X. (listopad 2013). „PinX1 potlačuje proliferaci buněk uroteliálního karcinomu močového měchýře prostřednictvím inhibice aktivity telomerázy a dráhy p16 / cyklin D1“. Molekulární rakovina. 12 (1): 148. doi:10.1186/1476-4598-12-148. PMC  4176126. PMID  24268029.
  16. ^ Cai, MY; Zhang, B .; On, W.P .; Yang, G.F .; Rao, HL; Rao, Z.Y .; Wu, Q.L .; Guan, X.Y .; Kung, H.F. (červen 2010). „Snížená exprese proteinu PinX1 koreluje s vývojem nádoru a je novým nezávislým špatným prognostickým faktorem u karcinomu vaječníků“. Cancer Science. 101 (6): 1543–1549. doi:10.1111 / j.1349-7006.2010.01560.x. PMID  20367640. S2CID  34290765.
  17. ^ Smět.; Wu, L .; Liu, C .; Xu, L .; Li, D .; Li, J.C. (březen 2009). „Korelace genetické nestability genu PINX1 s klinicko-patologickými rysy rakoviny žaludku v čínské populaci“. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 135 (3): 431–437. doi:10.1007 / s00432-008-0471-6. PMID  18784941. S2CID  24420150.
  18. ^ Kondo, T; Oue, N .; Mitani, Y .; Kuniyasu, H .; Noguchi, T .; Kuraoka, K .; Nakayama, H .; Yasui, W. (leden 2005). „Ztráta heterozygotnosti a histonová hypoacetylace genu PINX1 jsou spojeny se sníženou expresí v karcinomu žaludku“. Onkogen. 24 (1): 157–164. doi:10.1038 / sj.onc.1207832. PMID  15637589.
  19. ^ Wang, H. B.; Wang, X.W .; Zhou, G .; Wang, W.Q .; Sun, Y.G .; Yang, S.M .; Fang, D.C. (srpen 2010). „PinX1 inhibuje aktivitu telomerázy v buňkách rakoviny žaludku cestou Mad1 / c-Myc“. Journal of Gastrointestinal Surgery. 14 (8): 1227–1234. doi:10.1007 / s11605-010-1253-4. PMID  20544396. S2CID  1549235.
  20. ^ Zuo, J .; Wang, D.H .; Zhang, Y.J .; Liu, L .; Liu, F.L .; Liu, W. (říjen 2013). "Exprese a mechanismus aktivity PinX1 a telomerázy v karcinogenezi epiteliálních buněk jícnu". Zprávy o onkologii. 30 (4): 1823–1831. doi:10.3892 / nebo.2013.2649. PMID  23912465.
  21. ^ Lai, X.F .; Shen, C.X .; Wen, Z .; Qian, Y.H .; Yu, C.S .; Wang, J.Q .; Zhong, P.N .; Wang, HL (únor 2012). "PinX1 regulace aktivity telomerázy a apoptózy v buňkách karcinomu nosohltanu". Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 31: 12. doi:10.1186/1756-9966-31-12. PMC  3296635. PMID  22316341.
  22. ^ Zhang, R .; Zhao, J .; Wang, X .; Wang, L.L .; Xu, J .; Song, C. (červenec 2014). „PinX1 bez motivu G-patch potlačuje proliferaci, vyvolává stárnutí, ale neinhibuje aktivitu telomerázy v buňkách SW480 rakoviny tlustého střeva“. Zprávy o onkologii. 32 (1): 286–292. doi:10.3892 / nebo 2014.3199. PMID  24839934.
  23. ^ Wu, G .; Liu, D .; Jiang, K .; Zhang, L .; Zeng, Y .; Zhou, P .; Zhong, D .; Gao, M .; On, F. (únor 2014). „PinX1, nový cílový gen p53, je potlačen HPV16 E6 v buňkách rakoviny děložního čípku“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - regulační mechanismy genů. 1839 (2): 88–96. doi:10.1016 / j.bbagrm.2014.01.004. PMID  24412852.

Další čtení