Antisense terapie - Antisense therapy

Antisense terapie je forma léčby, která využívá antisense oligonukleotidy (ASO) k cílení messenger RNA (mRNA). ASO jsou schopné měnit expresi mRNA pomocí různých mechanismů, včetně ribonukleáza H zprostředkovaný rozpad pre-mRNA, přímá sterická blokáda a exon modulace obsahu prostřednictvím sestřih vazba místa na pre-mRNA.[1] Několik ASO bylo schváleno ve Spojených státech, Evropské unii a jinde.

Nomenklatura

Společným kmenem pro antisense oligonukleotidy je -rsen. Substrát -virsen označuje antivirové antisense oligonukleotidy.[2]

Farmakokinetika a farmakodynamika

Poločas rozpadu a stabilita

Léky na bázi ASO používají vysoce modifikované, jednořetězcové syntetické řetězce nukleové kyseliny které dosahují široké tkáňové distribuce s velmi dlouhými poločasy.[3][4][5] Například mnoho léků na bázi ASO obsahuje fosforothioátové substituce a 2 'cukerné modifikace, které inhibují nukleáza degradace umožňující dodávku bez buněk do buněk.[6][7]

In vivo dodávka

Fosforothioátové ASO mohou být dodávány do buněk bez potřeby transportního vehikula. ASO nepronikají hematoencefalická bariéra pokud jsou podávány systémově, ale mohou se distribuovat napříč neuraxí, pokud jsou injikovány do mozkomíšní mok obvykle intratekální podání. Novější formulace používající konjugované ligandy značně zvyšují účinnost dodávek a cílení na buněčný typ.[8]

Schválené terapie

Battenova nemoc

Milasen byl nový individualizovaný terapeutický prostředek, který byl navržen a schválen FDA pro léčbu Battenova nemoc. Tato terapie slouží jako příklad personalizované medicíny.[9][10]

V roce 2019 byla zveřejněna zpráva popisující vývoj milasenu, antisense oligonukleotidového léčiva pro Battenova nemoc, podle vyšetřovacího klinického protokolu s rozšířeným přístupem schváleného Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).[9] Milasen „sám o sobě zůstává vyšetřovaným lékem a není vhodný pro léčbu jiných pacientů s Battenovou chorobou“, protože byl přizpůsoben pro specifickou mutaci jednoho pacienta.[9] Je to však příklad terapeutické intervence individualizované genomové medicíny.[9][11]

Cytomegalovirová retinitida

Fomivirsen (prodávaný jako Vitravene), byl schválen americkým FDA v srpnu 1998 jako léčba cytomegalovirová retinitida.[12]

Duchennova svalová dystrofie

Několik morfolino Oliga byla schválena k léčbě specifických skupin způsobujících mutace Duchennova svalová dystrofie. V září 2016 eteplirsen (ExonDys51) obdržela schválení FDA[13] pro léčbu případů, které mohou těžit z přeskočení exonu 51 transkriptu dystrofinu. V prosinci 2019 golodirsen (Vyondys 53) obdržel souhlas FDA[14] pro léčbu případů, které mohou těžit z přeskočení exonu 53 transkriptu dystrofinu. V srpnu 2020 viltolarsen (Viltepso) obdržela schválení FDA pro léčbu případů, u nichž může být prospěšné vynechání exonu 53 transkriptu dystrofinu.[15]

Syndrom familiární chylomikronémie

Volanesorsen byl schválen Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) pro léčbu syndrom familiární chylomikronémie v květnu 2019.[16][17]

Familiární hypercholesterolemie

V lednu 2013 mipomersen (prodávaný jako Kynamro) byl schválen FDA pro léčbu homozygotů familiární hypercholesterolemie.[18][19][20]

Dědičná transthyretinem zprostředkovaná amyloidóza

Inotersen obdržela schválení FDA pro léčbu dědičná transthyretinem zprostředkovaná amyloidóza v říjnu 2018.[21] Žádosti o inotersen bylo vyhověno lék na vzácná onemocnění označení.[21] Byl vyvinut společností Ionis Pharmaceuticals a licencován Akcea Therapeutics.

Spinální svalová atrofie

V roce 2004 byl zahájen vývoj antisense terapie pro spinální svalová atrofie začalo. V následujících letech, an antisense oligonukleotid později pojmenovaný nusinersen byl vyvinut společností Ionis Pharmaceuticals na základě licenční smlouvy s Biogen. V prosinci 2016 obdržela společnost nusinersen regulační souhlas od FDA[22][23] a brzy poté od dalších regulačních agentur po celém světě.

Vyšetřovací terapie

Aktuální klinické studie

Od roku 2020 bylo v klinických studiích více než 50 antisense oligonukleotidů, z toho více než 25 v pokročilé klinické studie (fáze II nebo III).[24][25]

Fáze III zkoušky

Amyotrofní laterální skleróza

Tofersen (také známý jako IONIS-SOD1Rx a BIIB067) je v současné době testován ve studii fáze 3 pro Amyotrofní laterální skleróza (ALS) kvůli mutacím v SOD1 gen.[26] Výsledky studie fáze 1/2 byly slibné.[27] Vyvíjí ji společnost Biogen na základě licenční smlouvy se společností Ionis Pharmaceuticals.

Dědičná transthyretinem zprostředkovaná amyloidóza

Následný lék na Inotersen je vyvíjen společností Ionis Pharmaceuticals a na základě licence Akcea Therapeutics pro dědičnou transthyretinem zprostředkovanou amyloidózu. V této formulaci je ASO konjugován N-acetylgalaktosamin umožňující dodávku specifickou pro hepatocyty, což výrazně snižuje požadavky na dávku a profil vedlejších účinků a zvyšuje hladinu transthyretin snížení počtu pacientů.

Huntingtonova choroba

Tominersen (také známý jako IONIS-HTTRx a RG6042) je v současné době testován ve studii fáze 3 pro Huntingtonova choroba.[27] Vyvíjí jej Roche na základě licenční smlouvy se společností Ionis Pharmaceuticals.

Fáze I & II zkoušky

Klinické studie probíhají u několika onemocnění a stavů, včetně:

Akromegalie, Věkem podmíněné makulární degenerace, Alzheimerova choroba, Amyotrofní laterální skleróza, autozomálně dominantní retinitis pigmentosa, beta talasémie, kardiovaskulární onemocnění, centronukleární myopatie, koagulopatie, cystická fibróza, Duchennova svalová dystrofie, cukrovka, epidermolysis bullosa dystrophica, syndrom familiární chylomikronémie, frontotemporální demence, Fuchsova dystrofie, žloutenka typu B, dědičný angioedém, hypertenze, IgA nefropatie, Leberova dědičná optická neuropatie, atrofie více systémů, nealkoholické ztučnění jater, Parkinsonova choroba, rakovina prostaty, Stargardtova choroba, Vyjádření STAT3 rakoviny, Usherův syndrom.

Předklinický vývoj

V současné době je na modelech nemocí zkoumáno několik ASO Alexanderova nemoc,[28] ATXN2 (gen) a FUS (gen) Amyotrofní laterální skleróza, Angelmanov syndrom,[29] Lafora nemoc, lymfom, mnohočetný myelom, myotonická dystrofie, Parkinsonova choroba,[30] Pelizaeus – Merzbacherova choroba,[31][32] a prionová nemoc,[33] Rettův syndrom,[34] spinocerebelární ataxie typu 3.

Viz také

Reference

  1. ^ Morcos PA (červen 2007). "Dosažení cílené a měřitelné změny sestřihu mRNA s Morpholino oligos". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 358 (2): 521–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2007.04.172. PMID  17493584.
  2. ^ Mezinárodní nechráněné názvy (INN) pro biologické a biotechnologické látky
  3. ^ Weiss, B. (ed.): Antisense oligodeoxynukleotidy a antisense RNA: Nové farmakologické a terapeutické látky, CRC Press, Boca Raton, FL, 1997. ISBN  0849385520 ISBN  9780849385520
  4. ^ Weiss B, Davidkova G, Zhou LW (březen 1999). "Antisense RNA technologie pro studium a modulaci biologických procesů". Buněčné a molekulární biologické vědy. 55 (3): 334–58. doi:10,1007 / s000180050296. PMID  10228554. S2CID  9448271.
  5. ^ Goodchild J (2011). Terapeutické oligonukleotidy. Methods Mol. Biol. 764. s. 1–15. doi:10.1007/978-1-61779-188-8_1. ISBN  978-1-61779-187-1. PMID  21748630.
  6. ^ Bennett CF, Swayze EE (2010). „Terapeutika zaměřená na RNA: molekulární mechanismy antisense oligonukleotidů jako terapeutická platforma“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 50: 259–93. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105654. PMID  20055705.
  7. ^ Xu L, Anchordoquy T (leden 2011). „Trendy dodávek léčiv v klinických studiích a translační medicíně: výzvy a příležitosti v dodávkách terapeutik na bázi nukleových kyselin“. Journal of Pharmaceutical Sciences. 100 (1): 38–52. doi:10,1002 / jps.22243. PMC  3303188. PMID  20575003.
  8. ^ Bennett CF, Swayze EE (2010). "RNA cílená terapeutika: molekulární mechanismy antisense oligonukleotidů jako terapeutická platforma". Roční přehled farmakologie a toxikologie. 50: 259–93. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105654. PMID  20055705.
  9. ^ A b C d Kim, Jinkuk; Hu, Chunguang; Moufawad El Achkar, Christelle; Black, Lauren E .; Douville, Julie; Larson, Austin; Pendergast, Mary K .; Goldkind, Sara F .; Lee, Eunjung A .; Kuniholm, Ashley; Soucy, Aubrie (10. 10. 2019). „Oligonukleotidová terapie přizpůsobená pacientům pro vzácnou genetickou chorobu“. New England Journal of Medicine. 0 (17): 1644–1652. doi:10.1056 / NEJMoa1813279. ISSN  0028-4793. PMC  6961983. PMID  31597037.
  10. ^ Gallagher, James (10. 10. 2019). „Unikátní lék pro dívku se smrtícím onemocněním mozku“. Citováno 2019-10-14.
  11. ^ „Droga byla vyrobena pouze pro jedno dítě, což zvyšuje naději na budoucnost medicíny na míru“. www.wbur.org. Citováno 2019-10-14.
  12. ^ „Balíček pro schválení léků: Vitravene (injekční roztok sodné soli Fomivirsen Sodium) NDA # 20-961“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Citováno 22. září 2020.
  13. ^ US Food and Drug Administration, Silver Springs, Maryland. Tisková zpráva: FDA uděluje zrychlené schválení prvního léku na Duchennovu svalovou dystrofii, 19. září 2016. Archivováno 2. srpna 2019, v Wayback Machine
  14. ^ „FDA uděluje zrychlené schválení první cílené léčby vzácné mutace Duchenneovy svalové dystrofie“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Tisková zpráva). 12. prosince 2019. Archivováno z původního dne 13. prosince 2019. Citováno 12. prosince 2019.
  15. ^ „FDA schvaluje cílenou léčbu vzácných mutací svalové dystrofie Duchenne“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Tisková zpráva). 12. srpna 2020. Citováno 12. srpna 2020.
  16. ^ „Akcea a Ionis oznamují schválení společnosti Waylivra (volanesorsen) v Evropské unii“ (Tisková zpráva). Akcea Therapeutics. 7. května 2019. Citováno 22. září 2020 - přes GlobeNewswire.
  17. ^ „Waylivra EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 22. září 2020.
  18. ^ „Balíček pro schválení léků: injekce Kynamro (sodná sůl mipomersenu) NDA # 203568“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Citováno 22. září 2020. Shrnutí ležel (PDF).
  19. ^ Pollack A (29. ledna 2013). „F.D.A. schvaluje genetické léky k léčbě vzácných onemocnění“. The New York Times.
  20. ^ „FDA schvaluje nový lék na vzácná onemocnění Kynamro k léčbě dědičné poruchy cholesterolu“. US Food and Drug Administration (Tisková zpráva). 29. ledna 2013.[mrtvý odkaz ]
  21. ^ A b „Označení a schválení léčivých přípravků Inotersen pro vzácná onemocnění“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 24. července 2012. Archivováno z původního dne 19. prosince 2019. Citováno 18. prosince 2019. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  22. ^ Wadman M (23. prosince 2016). „Aktualizováno: FDA schvaluje lék na záchranu dětí se smrtelným neurodegenerativním onemocněním“. Věda. doi:10.1126 / science.aal0476.
  23. ^ Grant C (2016-12-27). „Překvapivé schválení léku je sváteční dárek pro Biogen“. Wall Street Journal. ISSN  0099-9660. Citováno 2016-12-27.
  24. ^ Bennett CF, Swayze EE (2010). "RNA cílená terapeutika: molekulární mechanismy antisense oligonukleotidů jako terapeutická platforma". Roční přehled farmakologie a toxikologie. 50: 259–93. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105654. PMID  20055705.
  25. ^ Watts JK, Corey DR (leden 2012). „Umlčení genů nemocí v laboratoři a na klinice“. The Journal of Pathology. 226 (2): 365–79. doi:10,1002 / cesta. 2993. PMC  3916955. PMID  22069063.
  26. ^ Miller, Timothy M .; Pestronk, Alan; David, William; Rothstein, Jeffrey; Simpson, Ericka; Appel, Stanley H .; Andres, Patricia L .; Mahoney, Katy; Allred, Peggy; Alexander, Katie; Ostrow, Lyle W. (2013-05-01). „Antisense oligonukleotid proti SOD1 dodávaný intratekálně pacientům s familiární amyotrofickou laterální sklerózou SOD1: randomizovaná studie fáze 1 u člověka“. Lancetová neurologie. 12 (5): 435–442. doi:10.1016 / S1474-4422 (13) 70061-9. ISSN  1474-4422. PMC  3712285. PMID  23541756.
  27. ^ A b Miller, Timothy; Cudkowicz, zásluhy; Shaw, Pamela J .; Andersen, Peter M .; Atassi, Nazem; Bucelli, Robert C .; Genge, Angela; Glass, Jonathan; Ladha, Shafeeq; Ludolph, Albert L .; Maragakis, Nicholas J. (07.07.2020). „Fáze 1–2 Zkouška antisense oligonukleotidu Tofersen pro SOD1 ALS“. New England Journal of Medicine. 383 (2): 109–119. doi:10.1056 / NEJMoa2003715. ISSN  0028-4793. PMID  32640130.
  28. ^ Hagemann, Tracy L .; Powers, Berit; Mazur, Curt; Kim, Aneeza; Wheeler, Steven; Hung, Gene; Swayze, Eric; Messing, Albee (2018). "Antisense potlačení gliálního fibrilárního kyselého proteinu jako léčba Alexanderovy choroby". Annals of Neurology. 83 (1): 27–39. doi:10.1002 / ana.25118. ISSN  1531-8249. PMC  5876100. PMID  29226998.
  29. ^ Meng, Linyan; Ward, Amanda J .; Chun, Seung; Bennett, C. Frank; Beaudet, Arthur L .; Rigo, Frank (únor 2015). „Směrem k terapii Angelmanova syndromu zaměřením na dlouhou nekódující RNA“. Příroda. 518 (7539): 409–412. Bibcode:2015 Natur.518..409M. doi:10.1038 / příroda 13975. ISSN  1476-4687. PMC  4351819. PMID  25470045.
  30. ^ Qian, Hao; Kang, Sin-ťiang; Hu, Jing; Zhang, Dongyang; Liang, Zhengyu; Meng, Fan; Zhang, Xuan; Xue, Yuanchao; Maimon, Roy; Dowdy, Steven F .; Devaraj, Neal K. (červen 2020). "Obrácení modelu Parkinsonovy choroby s in situ převedenými nigrálními neurony". Příroda. 582 (7813): 550–556. Bibcode:2020Natur.582..550Q. doi:10.1038 / s41586-020-2388-4. ISSN  1476-4687. PMID  32581380. S2CID  220051280.
  31. ^ Elitt, Matthew S .; Barbar, Lilianne; Shick, H. Elizabeth; Powers, Berit E .; Maeno-Hikichi, Yuka; Madhavan, Mayur; Allan, Kevin C .; Nawash, Baraa S .; Gevorgyan, Artur S .; Hung, Stevephen; Nevin, Zachary S. (01.07.2020). „Potlačení proteolipidového proteinu zachraňuje Pelizaeus-Merzbacherovu chorobu“. Příroda. 585 (7825): 397–403. doi:10.1038 / s41586-020-2494-3. ISSN  1476-4687. PMID  32610343. S2CID  220309225.
  32. ^ „Výzkum nalézá nový přístup k léčbě určitých neurologických onemocnění“. medicalxpress.com. Citováno 2020-07-23.
  33. ^ Raymond, Gregory J .; Zhao, Hien Tran; Race, Brent; Raymond, Lynne D .; Williams, Katie; Swayze, Eric E .; Graffam, Samantha; Le, Jason; Caron, Tyler; Stathopoulos, Jacquelyn; O’Keefe, Rhonda (2019-08-22). „Antisense oligonukleotidy prodlužují přežití myší infikovaných priony“. JCI Insight. 4 (16). doi:10.1172 / jci.insight.131175. ISSN  0021-9738. PMC  6777807. PMID  31361599.
  34. ^ Sztainberg, Yehezkel; Chen, Hong-mei; Swann, John W .; Hao, Shuang; Tang, Bin; Wu, Zhenyu; Tang, Jianrong; Wan, Ying-Wooi; Liu, Zhandong; Rigo, Frank; Zoghbi, Huda Y. (prosinec 2015). „Zvrat fenotypů u duplikovaných myší MECP2 pomocí genetické záchrany nebo antisense oligonukleotidů“. Příroda. 528 (7580): 123–126. Bibcode:2015Natur.528..123S. doi:10.1038 / příroda16159. ISSN  1476-4687. PMC  4839300. PMID  26605526.

externí odkazy