Epigenetické hodiny - Epigenetic clock

An epigenetické hodiny je biochemický test které lze použít k měření věku. Test je založen na Methylace DNA úrovně.

Dějiny

Silné účinky věku na hladiny methylace DNA jsou známy od konce 60. let.[1] Rozsáhlá literatura popisuje soubory CpG jejichž hladiny methylace DNA korelují s věkem, např.[2][3][4][5][6] První popis epigenetických hodin představil Technická univerzita v Mnichově epigenetická laboratoř Axela Schumachera v roce 2009, který prokázal, že k předpovědi stárnutí a nástupu nemoci u stárnoucích myších modelů lze použít soubor různě methylovaných lokusů.[7] První robustní demonstraci, že hladiny methylace DNA ve slinách mohou generovat věkové prediktory s průměrnou přesností 5,2 roku, publikoval UCLA tým včetně Svena Bocklandta, Steve Horvath, a Eric Vilain v roce 2011 (Bocklandt et al. 2011).[8][9] Laboratoře Trey Ideker a Kang Zhang na University of California, San Diego vydal Hannumovy epigenetické hodiny (Hannum 2013),[10] který sestával ze 71 markerů, které přesně odhadují věk na základě úrovní methylace v krvi. První multitkanivové epigenetické hodiny, Horvathovy epigenetické hodiny, vyvinul Steve Horvath, profesor lidská genetika a ze dne biostatistika na UCLA (Horvath 2013).[11][12] Horvath strávil více než 4 roky veřejně dostupným shromažďováním Illumina Data methylace DNA a identifikace vhodných statistických metod.[13] Osobní příběh za objevem byl uveden v Nature.[14] Odhad věku byl vyvinut s použitím 8 000 vzorků z 82 datových sad methylačních polí Illumina DNA, které zahrnovaly 51 zdravých tkání a typů buněk. Hlavní inovace epigenetických hodin Horvath spočívá v jeho široké použitelnosti: používá se stejná sada 353 CpG a stejný predikční algoritmus bez ohledu na zdroj DNA v organismu, tj. Nevyžaduje žádné úpravy ani posuny.[11] Tato vlastnost umožňuje porovnat stáří různých oblastí lidského těla pomocí stejných hodin stárnutí.

Vztah k příčině biologického stárnutí

Dosud není známo, co přesně se měří věkem methylace DNA. Horvath předpokládal, že věk methylace DNA měří kumulativní účinek systému epigenetické údržby, ale podrobnosti nejsou známy. Skutečnost, že věk krve methylace DNA předpovídá mortalitu ze všech příčin v pozdějším životě[15][16][17][18] se používá k argumentaci, že se týká procesu, který způsobuje stárnutí.[19] Pokud by však konkrétní CpG hrála přímou kauzální roli v procesu stárnutí, úmrtnost, kterou vytvořil, by snížila pravděpodobnost jeho pozorování u starších jedinců, což by snížilo pravděpodobnost, že místo bude vybráno jako prediktor; 353 hodinové CpG proto pravděpodobně nemají žádný kauzální účinek.[20] Spíše epigenetické hodiny zachycují vznikající majetek epigenomu.

Epigenetická teorie stárnutí

V roce 2010 byl navržen nový sjednocující model stárnutí a vývoje komplexních onemocnění zahrnující klasické teorie stárnutí a epigenetiku.[21][22] Horvath a Raj[23] rozšířil tuto teorii a navrhl epigenetickou hodinovou teorii stárnutí o následující principy:

  • Výsledky biologického stárnutí jsou nezamýšleným důsledkem vývojových programů i programu údržby, jejichž molekulární stopy vedou k odhadům věku methylace DNA.
  • Přesné mechanismy spojující vrozené molekulární procesy (základní věk DNAm) s poklesem tkáňové funkce pravděpodobně souvisejí jak s intracelulárními změnami (vedoucími ke ztrátě buněčné identity), tak s jemnými změnami ve složení buněk, například plně fungujících somatických kmenových buněk.
  • Na molekulární úrovni je věk DNAm proximálním odečtem souboru vrozených procesů stárnutí, které se konspirují s jinými nezávislými základními příčinami stárnutí na úkor funkce tkáně.

Motivace pro biologické hodiny

Obecně platí, že hodiny biologického stárnutí a biomarkery stárnutí Očekává se, že najdou mnoho využití v biologickém výzkumu, protože věk je základní charakteristikou většiny organismy. Přesná opatření biologického věku (hodiny biologického stárnutí) může být užitečné pro

Celkově se očekává, že biologické hodiny budou užitečné pro studium toho, co způsobuje stárnutí a co lze proti němu dělat. Mohou však zachytit pouze účinky intervencí, které ovlivňují rychlost budoucího stárnutí, tj. Sklon EU Gompertzova křivka kterým úmrtnost stoupá s věkem, a nikoli intervencí, které působí v jednom okamžiku, např. snížit úmrtnost všech věkových skupin, tj. průsečík Gompertzovy křivky.[20]

Vlastnosti hodin Horvath

Hodiny jsou definovány jako metoda odhadu věku založená na 353 epigenetický markery na DNA. Měří 353 značek Methylace DNA z CpG dinukleotidy. Odhadovaný věk („předpokládaný věk“ v matematickém použití), označovaný také jako věk metylace DNA, má následující vlastnosti: zaprvé je blízký nule pro embryonální a indukované pluripotentní kmenové buňky; za druhé, koreluje s buňkou číslo pasáže; za třetí, vede k vysoce dědičné míře zrychlení věku; a začtvrté, je použitelný na tkáně šimpanzů (které se používají jako lidské analogy pro účely biologického testování). Organistický růst (a souběžné dělení buněk) vede k vysoké rychlosti tikání epigenetických hodin, které se po dospělosti (věk 20) ​​zpomalí na konstantní rychlost tikání (lineární závislost).[11]Skutečnost, že věk krve methylace DNA předpovídá úmrtnost z jakékoli příčiny v pozdějším životě, a to i po přizpůsobení známým rizikovým faktorům[15][16] je kompatibilní s různými kauzálními vztahy, např. společná příčina pro oba. Podobně jsou ukazatele fyzické a duševní zdatnosti spojeny s epigenetickými hodinami (nižší schopnosti spojené s věkovou akcelerací).[24] Systematicky podceňuje věk od starších jedinců.[25]

Mezi hlavní rysy Horvathových epigenetických hodin patří jeho použitelnost pro široké spektrum tkání a typů buněk. Protože umožňuje porovnat stáří různých tkání od stejného subjektu, lze jej použít k identifikaci tkání, které vykazují známky zrychleného věku v důsledku nemoci.

Statistický přístup

Základním přístupem je vytvoření váženého průměru 353 hodin CpG, které se poté pomocí kalibrační funkce transformují na stáří DNA. Funkce kalibrace odhaluje, že epigenetické hodiny mají vysokou frekvenci tikání až do dospělosti, poté se zpomalí na konstantní rychlost tikání. Pomocí sad tréninkových dat Horvath použil penalizovaný regresní model (Elastická regularizace sítě ) regresovat kalibrovanou verzi chronologického věku na 21 369 sondách CpG, které byly přítomny jak na platformě Illumina 450K, tak 27K a měly méně než 10 chybějících hodnot. Věk DNA je definován jako odhadovaný („předpokládaný“) věk. Prediktor elastické sítě automaticky vybral 353 CpG. 193 z 353 CpG koreluje pozitivně s věkem, zatímco zbývajících 160 CpG koreluje negativně s věkem. Software R a volně dostupný webový nástroj naleznete na následující webové stránce.[26]

Přesnost

Střední chyba odhadovaného věku je 3,6 roku v širokém spektru tkání a typů buněk,[11] i když toto se zvyšuje u starších jedinců[25] Epigenetické hodiny fungují dobře i v heterogenních tkáních (například plná krev, mononukleární buňky periferní krve, mozečkové vzorky, týlní kůra, bukální epitel, tlusté střevo, tukové tkáně, ledviny, játra, plíce, sliny, děložní hrdlo, epidermis, sval) a také jako v jednotlivých typech buněk, jako jsou CD4 T buňky, CD14 monocyty, gliové buňky, neurony, imortalizované B buňky, mezenchymální stromální buňky.[11] Přesnost však do určité míry závisí na zdroji DNA.

Srovnání s jinými biologickými hodinami

Epigenetické hodiny vedou k chronologické věkové predikci, která má a Pearsonův korelační koeficient r = 0,96 s chronologickým věkem (obrázek 2 v[11]). Věková korelace se tedy blíží své maximální možné korelační hodnotě 1. Další biologické hodiny jsou založeny na a) telomer délka, b) p16INK4a úrovně exprese (také známé jako lokus INK4a / ARF),[27] a c) mikrosatelit mutace.[28] Korelace mezi chronologickým věkem a telomer délka je r = −0,51 u žen a r = −0,55 u mužů.[29] Korelace mezi chronologickým věkem a expresními úrovněmi p16INK4a v T buňkách je r = 0,56.[30] p16INK4a úrovně exprese se vztahují pouze k věku v roce T buňky, druh bílých krvinek.[Citace je zapotřebí ] Mikrosatelitní hodiny měří ne chronologický věk, ale věk, pokud jde o uplynulé buněčné dělení uvnitř tkáně.[Citace je zapotřebí ]

Aplikace hodin Horvath

Porovnáním věku methylace DNA (odhadovaného věku) s chronologickým věkem lze určit míry zrychlení věku. Věkové zrychlení lze definovat jako rozdíl mezi věkem methylace DNA a věkem chronologickým. Alternativně jej lze definovat jako reziduum, které je výsledkem regresního stáří DNA v chronologickém věku. Druhé opatření je atraktivní, protože nekoreluje s chronologickým věkem. Pozitivní / negativní hodnota zrychlení epigenetického věku naznačuje, že podkladová tkáň stárne rychleji / pomaleji, než se očekávalo.

Genetické studie zrychlení epigenetického věku

Dědičnost v širokém smyslu (definováno prostřednictvím Falconerův vzorec ) věkové zrychlení krve u starších subjektů je kolem 40%, ale zdá se, že je mnohem vyšší u novorozenců.[11]Podobně bylo u starších subjektů zjištěno věkové zrychlení mozkové tkáně (prefrontální kůra) o 41%.[31]Genomové asociační studie (GWAS) zrychlení epigenetického věku u posmrtných vzorků mozku identifikovaly několik SNP na úrovni genomu.[32][33]GWAS věkové akcelerace v krvi identifikovaly několik genomových významných genetických lokusů včetně genu pro telomerázovou reverzní transkriptázu (TERT ) místo.[34]Genetické varianty spojené s delší délkou telomerů leukocytů v genu TERT paradoxně udělují vyšší zrychlení epigenetického věku v krvi.[34]

Faktory životního stylu

Faktory životního stylu mají obecně jen slabý účinek na zrychlení epigenetického věku v krvi.[35]Průřezové studie míry vnějšího epigenetického stárnutí v krvi však potvrzují konvenční moudrost týkající se výhod vzdělání, konzumace vysoce rostlinné stravy s chudým masem, mírné konzumace alkoholu, fyzické aktivity a rizik spojených s metabolický syndrom.

Obezita a metabolický syndrom

Epigenetické hodiny byly použity ke studiu vztahu mezi vysokou index tělesné hmotnosti (BMI) a stáří methylace DNA lidské krve, jater, svalů a tukové tkáně.[36] U jater byla pozorována významná korelace (r = 0,42) mezi BMI a zrychlením epigenetického věku. Mnohem větší velikost vzorku (n = 4200 vzorků krve) odhalila slabou, ale statisticky významnou korelaci (r = 0,09) mezi BMI a vnitřní věkovou akcelerací krve.[35] Stejná velká studie zjistila, že různé biomarkery metabolický syndrom (hladiny glukózy, inzulínu, triglyceridů, C-reaktivní protein, poměr pasu k bokům ) byly spojeny s epigenetickým zrychlením věku v krvi.[35] Naopak vysoká hladina dobrého cholesterolu HDL byly spojeny s nižší rychlostí epigenetického stárnutí krve.[35]

Ženská prsní tkáň je starší, než se očekávalo

Věk DNA je vyšší než chronologický věk v ženské prsní tkáni, která sousedí s tkání rakoviny prsu.[11] Protože normální tkáň sousedící s jinými typy rakoviny nevykazuje podobný účinek na zrychlení věku, toto zjištění naznačuje, že normální ženská prsní tkáň stárne rychleji než jiné části těla.[11] Podobně bylo zjištěno, že normální vzorky prsní tkáně od žen bez rakoviny jsou podstatně starší než vzorky krve odebrané stejným ženám ve stejnou dobu.[37]

Rakovina prsu u žen

Ve studii se třemi epigenetickými hodinami a rizikem rakoviny prsu bylo zjištěno, že věk DNAm byl zrychlen ve vzorcích krve žen bez rakoviny, roky před diagnózou.[38]

Rakovinová tkáň

Rakovinné tkáně vykazují pozitivní i negativní účinky na zrychlení věku. U většiny typů nádorů nelze pozorovat žádný významný vztah mezi zrychlením věku a morfologií nádoru (stupeň / stupeň).[11][39] V průměru jsou rakovinné tkáně mutovány TP53 mají nižší věkovou akceleraci než ti bez ní.[11] Dále mají rakovinné tkáně s vysokou věkovou akcelerací tendenci mít méně somatických mutací než ty s nízkou věkovou akcelerací.[11][39]Zrychlení věku velmi souvisí s různými genomovými aberacemi v rakovinných tkáních. Somatické mutace v estrogenové receptory nebo receptory progesteronu jsou spojeny se zrychleným věkem DNAm u rakoviny prsu.[11] Vzorky rakoviny tlustého střeva s a BRAF (V600E) mutace nebo hypermethylace promotoru genu pro opravu nesouladu MLH1 jsou spojeny se zvýšeným zrychlením věku.[11] Věkové zrychlení v glioblastoma multiforme vzorků je velmi významně spojena s určitými mutacemi v H3F3A.[11]Jedna studie naznačuje, že epigenetický věk krevní tkáně může být prognostický pro výskyt rakoviny plic.[40]

Trizomie 21 (Downov syndrom)

Downův syndrom s sebou nese zvýšené riziko mnoha chronických onemocnění, která jsou obvykle spojena s vyšším věkem. Klinické projevy zrychleného stárnutí naznačují, že trizomie 21 zvyšuje biologický věk tkání, ale molekulární důkazy pro tuto hypotézu byly řídké. Podle epigenetických hodin trizomie 21 významně zvyšuje věk krve a mozkové tkáně (v průměru o 6,6 roku).[41]

Neuropatologie související s Alzheimerovou chorobou

Bylo zjištěno, že epigenetická věková akcelerace lidské prefrontální kůry koreluje s několika neuropatologickými měřeními, která hrají roli u Alzheimerovy choroby[31] Dále bylo zjištěno, že je spojena s poklesem globálního kognitivního fungování a fungování paměti u jedinců s Alzheimerovou chorobou.[31]Epigenetický věk krev se týká kognitivních funkcí u starších osob.[24] Celkově tyto výsledky silně naznačují, že epigenetické hodiny jsou vhodné pro měření biologického věku mozku.

Mozeček stárne pomalu

Bylo obtížné identifikovat tkáně, které se podle všeho vyhýbají stárnutí kvůli nedostatku biomarkerů věku tkáně, které by umožňovaly porovnávat stáří různých tkání. Aplikace epigenetických hodin na 30 anatomických míst od šesti stoletých a mladších subjektů odhalila, že mozeček stárne pomalu: je asi o 15 let mladší, než se očekávalo u stoletého.[42] Toto zjištění by mohlo vysvětlit, proč mozeček vykazuje méně neuropatologických charakteristik demencí souvisejících s věkem ve srovnání s jinými oblastmi mozku. U mladších subjektů (např. Mladších 70 let) se zdá, že oblasti mozku a mozkové buňky mají zhruba stejný věk.[11][42] Bylo identifikováno několik SNP a genů, které se vztahují k epigenetickému věku mozečku.[32]

Huntingtonova choroba

Huntingtonova choroba Bylo zjištěno, že zvyšuje míru epigenetického stárnutí několika oblastí lidského mozku.[43]

Sté výročí stárnou pomalu

Potomci semi-supercentenárů (jedinci, kteří dosáhli věku 105–109 let) mají nižší epigenetický věk než věkově odpovídající kontroly (věkový rozdíl = 5,1 roku v krvi) a sté výročí jsou mladší (8,6 let), než se očekávalo na základě jejich chronologický věk.[18]

HIV infekce

Infekce virem lidské imunodeficience-1 (HIV ) je spojen s klinickými příznaky zrychleného stárnutí, o čemž svědčí zvýšený výskyt a rozmanitost nemocí souvisejících s věkem v relativně mladém věku. Bylo však obtížné zjistit účinek zrychleného stárnutí na molekulární úrovni. Epigenetická hodinová analýza lidské DNA od HIV + subjektů a kontrol odhalila významný účinek na zrychlení věku v mozku (7,4 roku) a krvi (5,2 roku) v důsledku infekce HIV-1.[44] Tyto výsledky jsou v souladu s nezávislou studií, která také zjistila věkový pokrok pacientů s HIV o 5 let a silný účinek lokusu HLA.[45]

Parkinsonova choroba

Rozsáhlá studie naznačuje, že krev subjektů s Parkinsonovou chorobou vykazuje (relativně slabé) zrychlené stárnutí.[46]

Vývojová porucha: syndrom X

Děti s velmi vzácnou poruchou známou jako syndrom X udržovat fasádu přetrvávajících funkcí podobných batoletům při stárnutí od narození do dospělosti. Vzhledem k tomu, že fyzický vývoj těchto dětí je dramaticky zpožděn, zdá se, že tyto děti jsou batole nebo v nejlepším případě předškolní děti. Podle analýzy epigenetických hodin není krevní tkáň z případů syndromu X mladší, než se očekávalo.[47]

Menopauza urychluje epigenetické stárnutí

Následující výsledky silně naznačují, že ztráta ženských hormonů v důsledku menopauzy urychluje rychlost epigenetického stárnutí krve a pravděpodobně i jiných tkání.[48] Nejprve brzy menopauza Bylo zjištěno, že je spojena se zvýšeným epigenetickým věkovým zrychlením krve.[48] Zadruhé, chirurgická menopauza (kvůli bilaterálníooforektomie ) je spojena s epigenetickým zrychlením věku v krvi a slinách. Třetí, menopauzální hormonální terapie, který zmírňuje hormonální ztrátu, je spojen s negativním věkovým zrychlením bukálních buněk (nikoli však krvinek).[48] Za čtvrté, genetické markery spojené s časnou menopauzou jsou také spojeny se zvýšeným zrychlením epigenetického věku v krvi.[48]

Buněčná stárnutí versus epigenetické stárnutí

Matoucím aspektem biologického stárnutí je povaha a role senescentních buněk. Není jasné, zda tři hlavní typy buněčné senescence, a to replikativní senescence, onkogenem indukovaná senescence a DNA způsobená senescence, jsou popisy stejného jevu vyvolaného různými zdroji, nebo pokud je každý z nich odlišný a jak jsou spojeny Bylo zjištěno, že indukce replikativní senescence (RS) a onkogenem indukované senescence (OIS) je doprovázena epigenetickým stárnutím primárních buněk, ale senescence indukovaná poškozením DNA nebyla, i když RS a OIS aktivují reakci poškození buněčné DNA cesta.[49] Tyto výsledky zdůrazňují nezávislost stárnutí buněk na epigenetickém stárnutí. V souladu s tím buňky imortalizované telomerázou nadále stárly (podle epigenetických hodin), aniž by byly ošetřeny jakýmikoli induktory stárnutí nebo látkami poškozujícími DNA, čímž znovu potvrdily nezávislost procesu epigenetického stárnutí od telomer, buněčné stárnutí a Cesta odezvy na poškození DNA. Ačkoli se odpojení stárnutí od buněčného stárnutí na první pohled zdá být v rozporu se skutečností, že stárnoucí buňky přispívají k fyzickým projevům stárnutí organismu, jak dokazují Baker et al., kde se odstraňování stárnoucích buněk zpomalilo stárnutí.[50] Analýza epigenetických hodin senescence však naznačuje, že buněčná senescence je stav, do kterého jsou buňky nuceny v důsledku vnějších tlaků, jako je poškození DNA, exprese ektopické onkogenu a vyčerpávající proliferace buněk, aby se doplnily ty eliminované vnějšími / environmentálními faktory.[49] Tyto stárnoucí buňky v dostatečném počtu pravděpodobně způsobí zhoršení tkání, které se interpretuje jako stárnutí organismu. Na buněčné úrovni se však stárnutí, měřeno epigenetickými hodinami, liší od stárnutí. Jedná se o vnitřní mechanismus, který existuje od narození buňky a pokračuje. To znamená, že pokud buňky nebudou posunuty do senescence vnějšími tlaky popsanými výše, stále budou stárnout. To je v souladu se skutečností, že myši s přirozeně dlouhými telomery stále stárnou a nakonec umírají, i když jejich délky telomer jsou mnohem delší než kritický limit, a předčasně stárnou, když jsou jejich telomery násilně zkráceny, kvůli replikační senescenci. Proto je buněčná senescence cestou, kterou buňky předčasně opouštějí přirozený průběh buněčného stárnutí.[49]

Dopad pohlaví a rasy / etnického původu

Muži stárnou rychleji než ženy podle epigenetického zrychlení věku v krvi, mozku, slinách a mnoha dalších tkáních.[51]Metoda epigenetických hodin platí pro všechny zkoumané rasové / etnické skupiny v tom smyslu, že věk DNAm vysoce koreluje s chronologickým věkem. Ale etnický původ může být spojen s epigenetickým zrychlením věku.[51] Například krev Hispánců a Tsimané stárne pomaleji než u jiných populací, což by mohlo vysvětlit Paradox hispánské úmrtnosti.[51]

Omlazovací účinek v důsledku transplantace kmenových buněk do krve

Transplantace hematopoetických kmenových buněk, který transplantuje tyto buňky od mladého dárce ke staršímu příjemci, omlazuje epigenetický věk krve na věk dárce. Nicméně, nemoc štěpu proti hostiteli je spojen se zvýšeným věkem methylace DNA.[52]

Progeria

Progeria pro dospělé také známá jako Wernerův syndrom je spojeno s epigenetickým zrychlením věku v krvi.[53]Vzorky fibroblastů od dětí s Hutchinson-Gilford Progeria vykazují zrychlené účinky epigenetického stárnutí podle epigenetických hodin „kůže a krev“, ale ne podle původních hodin tkáně pan z Horvath.[54]

Biologický mechanismus za epigenetickými hodinami

Navzdory skutečnosti, že biomarkery stárnutí založené na datech methylace DNA umožnily přesné odhady věku pro jakoukoli tkáň v průběhu celého života, přesný biologický mechanismus za epigenetickými hodinami není v současné době znám.[23] Epigenetické biomarkery však mohou pomoci při řešení dlouhodobých otázek v mnoha oblastech, včetně ústřední otázky: proč stárneme? Abychom pochopili podstatu mechanismů za epigenetickými hodinami, bylo by vhodné provést srovnání a najít vztah mezi odečty epigenetických hodin a přepis stárnoucí hodiny[55] Následující vysvětlení byla prozatím navržena v literatuře.

Možné vysvětlení 1: Systém epigenomické údržby

Horvath předpokládal, že jeho hodiny vycházejí z methylační stopy zanechané epigenomickým systémem údržby.[11]

Možné vysvětlení 2: neopravené poškození DNA

Endogenní poškození DNA se vyskytuje často, včetně asi 50 dvouřetězcových zlomů DNA za buněčný cyklus[56] a asi 10 000 oxidačních poškození denně (viz Poškození DNA (přirozeně se vyskytující) ). Během opravy dvouvláknových zlomů je zavedeno mnoho epigenetických změn a v procentu případů zůstávají epigenetické změny po dokončení opravy, včetně zvýšené methylace promotorů ostrova CpG.[57][58][59] Podobné, ale obvykle přechodné epigenetické změny byly nedávno nalezeny během opravy oxidačních poškození způsobených H2Ó2, a bylo navrženo, že tyto epigenetické změny mohou občas zůstat i po opravě.[60] Tyto nahromaděné epigenetické změny mohou přispět k epigenetickým hodinám. Akumulace epigenetických změn může souběžně s akumulací neopravených poškození DNA, která mohou způsobit stárnutí (viz Teorie poškození DNA stárnutí ).

Další věkové odhady založené na úrovních methylace DNA

V literatuře bylo popsáno několik dalších věkových odhadů.

1) Weidner a kol. (2014) popisují věkový odhad pro DNA z krve, která využívá pouze tři CpG místa genů těžce ovlivněných stárnutím (cg25809905 v integrinu, alfa 2b (ITGA2B); cg02228185 v aspartoacyláze (ASPA) a cg17861230 ve fosfodiesteráze 4C, specifické pro cAMP (PDE4C) )).[61]Odhad věku Weidener et al. (2014) se vztahuje pouze na krev. I v krvi je tento řídký odhad mnohem méně přesný než Horvathovy epigenetické hodiny (Horvath 2014), když se použije na data generovaná platformami Illumina 27K nebo 450K.[62] Řídký odhad však byl vyvinut pro data pyrosekvenování a je vysoce nákladově efektivní.[63]

2) Hannum a kol. (2013)[10] uveďte několik věkových odhadů: jeden pro každý typ tkáně. Každý z těchto odhadů vyžaduje kovarianční informace (např. Pohlaví, index tělesné hmotnosti, šarže). Autoři uvádějí, že každá tkáň vedla k jasnému lineárnímu posunutí (průsečík a sklon). Autoři proto museli upravit odhad věku podle krve pro každý typ tkáně pomocí lineárního modelu. Když je Hannumův odhad použit na jiné tkáně, vede to k vysoké chybě (kvůli špatné kalibraci), jak je patrné z obrázku 4A v Hannum et al. (2013). Hannum a kol. upravili svůj odhad věku podle krve (úpravou sklonu a interceptního výrazu), aby jej mohli použít na jiné typy tkání. Jelikož tento krok úpravy odstraňuje rozdíly mezi tkáněmi, odhadovač založený na krvi od Hannum et al. nelze použít k porovnání stáří různých tkání / orgánů. Naproti tomu hlavní charakteristikou epigenetických hodin je, že člověk nemusí provádět takový kalibrační krok:[11] vždy používá stejné CpG a stejné hodnoty koeficientů. Proto mohou být Horvathovy epigenetické hodiny použity k porovnání stáří různých tkání / buněk / orgánů od stejného jedince. Zatímco odhadci věku od Hannum et al. nelze použít k porovnání stáří různých normálních tkání, lze je použít k porovnání stáří rakovinné tkáně s věkem odpovídající normální (nerakovinové) tkáně. Hannum a kol. hlášeny výrazné účinky zrychlení věku u všech typů rakoviny. Naproti tomu Horvathovy epigenetické hodiny[39][64] odhaluje, že některé typy rakoviny (např. trojí negativní karcinomy prsu nebo karcinom endometria děložního těla) vykazují negativní zrychlení věku, tj. rakovinová tkáň může být mnohem mladší, než se očekávalo. Důležitý rozdíl se týká dalších kovariát. Hannumovy věkové odhady využívají proměnné, jako je pohlaví, index tělesné hmotnosti, stav cukrovky, etnická příslušnost a šarže. Protože nová data zahrnují různé dávky, nelze je použít přímo na nová data. Autoři však uvádějí hodnoty koeficientů pro své CpG v doplňkových tabulkách, které lze použít k definování agregované míry, která má tendenci silně korelovat s chronologickým věkem, ale může být špatně kalibrována (tj. Vést k vysokým chybám).

Comparison of the 3 age predictors described in A) Horvath (2013),[11] B) Hannum (2013),[10] and C) Weidener (2014),[61] respectively. The x-axis depicts the chronological age in years whereas the y-axis shows the predicted age. The solid black line corresponds to y=x. These results were generated in an independent blood methylation data set that was not used in the construction of these predictors (data generated in Nov 2014).

3.) Giuliani a kol. identifikujte genomové oblasti, jejichž úroveň methylace DNA koreluje s věkem v lidských zubech. Navrhují vyhodnocení methylace DNA u genů ELOVL2, FHL2 a PENK v DNA získané z cementu i buničiny stejných moderních zubů.[65] Chtějí použít tuto metodu také na historické a relativně staré lidské zuby.

V multicentrické srovnávací studii 18 výzkumných skupin ze tří kontinentů porovnalo všechny slibné metody pro analýzu methylace DNA na klinice a určilo nejpřesnější metody, když dospělo k závěru, že epigenetické testy založené na metylaci DNA jsou vyspělou technologií připravenou pro široké klinické použití.[66]

Jiné druhy

Wang et al. (U myší jater)[67] a Petkovich a kol. (na základě profilů methylace DNA krve myší)[68] zkoumali, zda myši a lidé zažívají podobné vzorce změn methylomu s věkem. Zjistili, že myši léčené intervencemi prodlužujícími životnost (jako je omezení kalorií nebo dietní rapamycin) byly v epigenetickém věku významně mladší než jejich neošetřené, divokým typem odpovídající věkové kontroly. Prediktory věku myší také detekují účinky dlouhověkosti na vyřazení genů a omlazení fibroblastů iPSC.

Prediktor stáří myší s více tkáněmi založený na methylaci DNA na 329 jedinečných místech CpG dosáhl střední absolutní chyby kratší než čtyři týdny (~ 5 procent délky života). Pokus použít lidské hodiny u myší pro predikci věku ukázal, že lidské hodiny nejsou u myší plně konzervovány.[69] Rozdíly mezi lidskými a myšími hodinami naznačují, že epigenetické hodiny je třeba cvičit speciálně pro různé druhy.[70]

Změny ve vzorcích methylace DNA mají velký potenciál pro odhad věku a hledání biomarkerů u domácích a divokých zvířat.[71]

Reference

  1. ^ Berdyshev, G; Korotaev, G; Boiarskikh, G; Vaniushin, B (1967). "Nukleotidové složení DNA a RNA ze somatických tkání keporkaků a jeho změny během tření". Biokhimiia. 31 (5): 988–993. PMID  5628601.
  2. ^ Rakyan, VK; Dolů, TA; Maslau, S; Andrew, T; Yang, TP; Beyan, H; Whittaker, P; McCann, OT; Jemnější, S; Valdes, AM; Leslie, RD; Deloukas, P; Spector, TD (2010). „Hypermethylace DNA spojená se stárnutím člověka probíhá přednostně v doménách bivalentního chromatinu“. Genome Res. 20 (4): 434–439. doi:10.1101 / gr.103101.109. PMC  2847746. PMID  20219945.
  3. ^ Teschendorff, AE; Menon, U; Gentry-Maharaj, A; Ramus, SJ; Weisenberger, DJ; Shen, H; Campan, M; Noushmehr, H; Bell, CG; Maxwell, AP; Savage, DA; Mueller-Holzner, E; Marth, C; Kocjan, G; Gayther, SA; Jones, A; Beck, S; Wagner, W; Laird, PW; Jacobs, IJ; Widschwendter, M (2010). „Methylace DNA závislá na věku genů, které jsou potlačeny v kmenových buňkách, je charakteristickým znakem rakoviny“. Genome Res. 20 (4): 440–446. doi:10.1101 / gr.103606.109. PMC  2847747. PMID  20219944.
  4. ^ Koch, Carmen M .; Wagner, Wolfgang (26. října 2011). "Podpis epigenetického stárnutí k určení věku v různých tkáních". Stárnutí. 3 (10): 1018–1027. doi:10.18632 / stárnutí.100395. PMC  3229965. PMID  22067257.
  5. ^ Horvath, S; Zhang, Y; Langfelder, P; Kahn, R; Boks, M; van Eijk, K; van den Berg, L; Ophoff, RA (2012). "Účinky stárnutí na moduly methylace DNA v lidském mozku a krevní tkáni". Genome Biol. 13 (10): R97. doi:10.1186 / gb-2012-13-10-r97. PMC  4053733. PMID  23034122.
  6. ^ Bell, JT; Tsai, PC; Yang, TP; Pidsley, R; Nisbet, J; Glass, D; Mangino, M; Zhai, G; Zhang, F; Valdes, A; Shin, SY; Dempster, EL; Murray, RM; Grundberg, E; Hedman, AK; Nica, A; Malý, KS; Dermitzakis, ET; McCarthy, MI; Mill, J; Spector, TD; Deloukas, P (2012). „Skenování v celém epigenomu identifikují odlišně metylované oblasti pro věk a fenotypy související s věkem u populace zdravého stárnutí“. PLoS Genet. 8 (4): e1002629. doi:10.1371 / journal.pgen.1002629. PMC  3330116. PMID  22532803.
  7. ^ Schumacher, Axel (leden 2009). „Antikorelace a methylace DNA jako biomarker stárnutí“. Přednášky na Západní univerzitě. doi:10.13140 / RG.2.2.12457.83042.
  8. ^ University of California, Los Angeles (UCLA), Health Sciences (21. října 2013). „Vědci objevují nové biologické hodiny s potenciálem měření věku“. Forbes. Citováno 21. října 2013.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  9. ^ Bocklandt, S; Lin, W; Sehl, ME; Sánchez, FJ; Sinsheimer, JS; Horvath, S; Vilain, E (2011). "Epigenetický prediktor věku". PLOS ONE. 6 (6): e14821. Bibcode:2011PLoSO ... 614821B. doi:10.1371 / journal.pone.0014821. PMC  3120753. PMID  21731603.
  10. ^ A b C Hannum, G; Guinney, J; Zhao, L; Zhang, L; Hughes, G; Sadda, S; Klotzle, B; Bibikova, M; Fan, JB; Gao, Y; Deconde, R; Chen, M; Rajapakse, I; Přátelé; Ideker, T; Zhang, K (2013). „Profily methylace v celém genomu odhalují kvantitativní pohledy na míru stárnutí člověka“. Mol Cell. 49 (2): 359–367. doi:10.1016 / j.molcel.2012.10.016. PMC  3780611. PMID  23177740.
  11. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s Horvath, S (2013). "Věk metylace DNA lidských tkání a buněčných typů". Genome Biology. 14 (10): R115. doi:10.1186 / gb-2013-14-10-r115. PMC  4015143. PMID  24138928.
  12. ^ University of California, Los Angeles (UCLA), Health Sciences (20. října 2013). „Vědec objevil vnitřní hodiny schopné měřit věk většiny lidských tkání; ženská prsní tkáň stárne rychleji než zbytek těla“. ScienceDaily. Citováno 22. října 2013.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  13. ^ „Nové epigenetické hodiny předpovídají věk tkáně“. Biome. 21. října 2013. Archivovány od originál 31. prosince 2013.
  14. ^ Gibbs, WT (2014). „Biomarkery a stárnutí: hlídač hodin“. Příroda. 508 (7495): 168–170. Bibcode:2014 Natur.508..168G. doi:10.1038 / 508168a. PMID  24717494.
  15. ^ A b Chen, B; Marioni, ME (2016). „Opatření biologického věku založená na methylaci DNA: metaanalýza předpovídající čas do smrti“. Stárnutí. 8 (9): 1844–1865. doi:10.18632 / stárnutí.101020. PMC  5076441. PMID  27690265.
  16. ^ A b Marioni, R; Shah, S; McRae, A; Chen, B; Colicino, E; Harris, S; Gibson, J; Henders, A; Redmond, P; Cox, S; Pattie, A; Corley, J; Murphy, L; Martin, N; Montgomery, G; Feinberg, A; Fallin, M; Multhaup, M; Jaffe, A; Joehanes, R; Schwartz, J; Jen, A; Lunetta, K; Murabito, JM; Starr, J; Horvath, S; Baccarelli, A; Levy, D; Visscher, P; Wray, N; Vážení, já (2015). „Věk krve metylace DNA předpovídá úmrtnost ze všech příčin v pozdějším životě“. Genome Biology. 16 (1): 25. doi:10.1186 / s13059-015-0584-6. PMC  4350614. PMID  25633388.
  17. ^ Christiansen, L (2015). „Věk methylace DNA je v longitudinální dánské studii dvojčat spojen s úmrtností“. Stárnoucí buňka. 15 (1): 149–154. doi:10.1111 / acel.12421. PMC  4717264. PMID  26594032.
  18. ^ A b Horvath, Steve; Pirazzini, Chiara; Bacalini, Maria Giulia; Gentilini, Davide; Di Blasio, Anna Maria; Delledonne, Massimo; Mari, Daniela; Arosio, Beatrice; Monti, Daniela; Passarino, Giuseppe; De Rango, Francesco; D'Aquila, Patrizia; Giuliani, Cristina; Marasco, Elena; Collino, Sebastiano; Descombes, Patrick; Garagnani, Paolo; Franceschi, Claudio (15. prosince 2015). „Snížený epigenetický věk PBMC od italských semi-supercentenářů a jejich potomků“. Stárnutí. 7 (12): 1159–1170. doi:10.18632 / stárnutí.100861. PMC  4712339. PMID  26678252.
  19. ^ Chen B, Marioni R, Colicino E, Peters M, Ward-Caviness C, Tsai P, Roetker N, Just A, Demerath E, Guan W a kol. (2016). „Opatření biologického věku založená na methylaci DNA: metaanalýza předpovídající čas do smrti“. Stárnutí. 8 (9): 1844–1865. doi:10.18632 / stárnutí.101020. PMC  5076441. PMID  27690265.
  20. ^ A b Nelson, Paul G; Promislow, Daniel E L; Masel, Joanna (29. července 2019). „Biomarkery pro stárnutí identifikované v průřezových studiích bývají nezpůsobující“. The Journals of Gerontology: Series A. doi:10.1093 / gerona / glz174. PMC  7457180. PMID  31353411.
  21. ^ Schumacher, Axel. Trygve Tollefsbol, redaktoři, Handbook of Epigenetics: The New Molecular and Medical Genetics. Elsevier. str. 405-422. ISBN  0123757096.
  22. ^ Schumacher, Axel. Trygve Tollefsbol, redaktoři, Příručka epigenetiky: Nová molekulární a lékařská genetika - 2. vydání. Elsevier. str. Ch. 26. ISBN  9780128053881.
  23. ^ A b Horvath, Steve; Raj, Kenneth (11. dubna 2018). „Biomarkery založené na methylaci DNA a teorie epigenetických hodin stárnutí“. Genetika hodnocení přírody. 19 (6): 371–384. doi:10.1038 / s41576-018-0004-3. PMID  29643443.
  24. ^ A b Marioni, R; Shah, S; McRae, A; Ritchie, S; Muniz-Terrera, GH; SE; Gibson, J; Redmond, P; SR, C; Pattie, A; Corley, J; Taylor, A; Murphy, L; Starr, J; Horvath, S; Visscher, P; Wray, N; Vážení, já (2015). „Epigenetické hodiny korelují s fyzickou a kognitivní zdatností v Lothianské kohortě narození 1936“. International Journal of Epidemiology. 44 (4): 1388–1396. doi:10.1093 / ije / dyu277. PMC  4588858. PMID  25617346.
  25. ^ A b El Khoury, Louis Y .; Gorrie-Stone, Tyler; Chytrý, Melissa; Hughes, Amanda; Bao, Yanchun; Andrayas, Alexandria; Burrage, Joe; Hannon, Eilis; Kumari, Meena; Mill, Jonathan; Schalkwyk, Leonard C. (17. prosince 2019). „Systematické podceňování epigenetických hodin a zrychlení věku u starších subjektů“. Genome Biology. 20 (1): 283. doi:10.1186 / s13059-019-1810-4. ISSN  1474-760X.
  26. ^ Software pro věk methylace DNA
  27. ^ Collado, M; Blasco, MA; Serrano, M (červenec 2007). "Buněčná senescence u rakoviny a stárnutí". Buňka. 130 (2): 223–33. doi:10.1016 / j.cell.2007.07.003. PMID  17662938.
  28. ^ Forster, P; Hohoff, C; Dunkelmann, B; Schürenkamp, ​​M; Pfeiffer, H; Neuhuber, F; Brinkmann, B (2015). „Zvýšená míra zárodečných mutací u dospívajících otců“. Proc Biol Sci. 282 (1803): 20142898. doi:10.1098 / rspb.2014.2898. PMC  4345458. PMID  25694621.
  29. ^ Nordfjäll, K; Svenson, U; Norrback, KF; Adolfsson, R; Roos, G (Mar 2010). "Large-scale parent-child comparison confirms a strong paternal influence on telomere length". Eur J Hum Genet. 18 (3): 385–89. doi:10.1038/ejhg.2009.178. PMC  2987222. PMID  19826452.
  30. ^ Wang, Ye; Zang, Xinjie; Wang, Yao; Chen, Peng (2012). "High expression of p16INK4a and low expression of Bmi1 are associated with endothelial cellular senescence in the human cornea". Molekulární vidění. 18: 803–15. PMC  3324359. PMID  22509111.
  31. ^ A b C Levine, Morgan E; Lu, Ake T; Bennett, David A; Horvath, Steve (18 December 2015). „Epigenetický věk pre-frontální kůry je spojen s neuritickými plaky, amyloidní zátěží a kognitivní funkcí související s Alzheimerovou chorobou“. Stárnutí. 7 (12): 1198–1211. doi:10.18632 / stárnutí.100864. PMC  4712342. PMID  26684672.
  32. ^ A b Lu, A (2016). „Genetické varianty poblíž MLST8 a DHX57 ovlivňují epigenetický věk mozečku“. Příroda komunikace. 7: 10561. Bibcode:2016NatCo ... 710561L. doi:10.1038 / ncomms10561. PMC  4740877. PMID  26830004.
  33. ^ Lu, A (2017). „Genetická architektura rychlosti epigenetického a neuronového stárnutí v oblastech lidského mozku“. Příroda komunikace. 8 (15353): 15353. Bibcode:2017NatCo ... 815353L. doi:10.1038 / ncomms15353. PMC  5454371. PMID  28516910.
  34. ^ A b Lu, Ake T.; Xue, Luting; Salfati, Elias L .; Chen, Brian H.; Ferrucci, Luigi; Levy, Daniel; Joehanes, Roby; Murabito, Joanne M .; Kiel, Douglas P .; Tsai, Pei-Chien; Přesto, Idil; Bell, Jordana T .; Mangino, Massimo; Tanaka, Toshiko; McRae, Allan F .; Marioni, Riccardo E.; Visscher, Peter M.; Wray, Naomi R .; Deary, Ian J.; Levine, Morgan E.; Quach, Austin; Assimes, Themistocles; Tsao, Philip S.; Absher, Devin; Stewart, James D.; Li, Yun; Reiner, Alex P .; Hou, Lifang; Baccarelli, Andrea A.; Whitsel, Eric A .; Aviv, Abraham; Cardona, Alexia; Den, Felix R.; Wareham, Nicholas J .; Perry, John R. B .; Ong, Ken K .; Raj, Kenneth; Lunetta, Kathryn L.; Horvath, Steve (26. ledna 2018). „GWAS rychlosti epigenetického stárnutí v krvi odhaluje zásadní roli TERT“. Příroda komunikace. 9 (1): 387. Bibcode:2018NatCo ... 9..387L. doi:10.1038 / s41467-017-02697-5. PMC  5786029. PMID  29374233.
  35. ^ A b C d Quach, Austin; Levine, Morgan E.; Tanaka, Toshiko; Lu, Ake T.; Chen, Brian H.; Ferrucci, Luigi; Ritz, Beate; Bandinelli, Stefania; Neuhouser, Marian L .; Beasley, Jeannette M .; Snetselaar, Linda; Wallace, Robert B.; Tsao, Philip S.; Absher, Devin; Assimes, Themistocles L.; Stewart, James D.; Li, Yun; Hou, Lifang; Baccarelli, Andrea A.; Whitsel, Eric A .; Horvath, Steve (14. února 2017). „Epigenetická hodinová analýza faktorů stravy, cvičení, vzdělávání a životního stylu“. Stárnutí. 9 (2): 419–446. doi:10,18632 / stárnutí. 101168. PMC  5361673. PMID  28198702.
  36. ^ Horvath, S; Erhart, W; Brosch, M; Ammerpohl, O; von Schoenfels, W; Ahrens, M; Heits, N; Bell, JT; Tsai, PC; Spector, TD; Deloukas, P; Siebert, R; Sipos, B; Becker, T; Roecken, C; Schafmayer, C; Hampe, J (2014). „Obezita urychluje epigenetické stárnutí lidských jater“. Proc Natl Acad Sci U S A. 111 (43): 15538–43. Bibcode:2014PNAS..11115538H. doi:10.1073 / pnas.1412759111. PMC  4217403. PMID  25313081.
  37. ^ Sehl, Mary E.; Henry, Jill E.; Storniolo, Anna Maria; Ganz, Patricia A .; Horvath, Steve (2017). "DNA methylation age is elevated in breast tissue of healthy women". Výzkum a léčba rakoviny prsu. 164 (1): 209–219. doi:10.1007/s10549-017-4218-4. PMC  5487725. PMID  28364215.
  38. ^ Kresovich, Jacob K.; Xu, Zongli; O'Brien, Katie M.; Weinberg, Clarice R.; Sandler, Dale P.; Taylor, Jack A. (22 February 2019). "Methylation-based biological age and breast cancer risk". Journal of the National Cancer Institute. 111 (10): 1051–1058. doi:10.1093/jnci/djz020. PMC  6792078. PMID  30794318.
  39. ^ A b C Horvath, S (2015). "Erratum to: DNA methylation age of human tissues and cell types". Genome Biology. 16 (1): 96. doi:10.1186/s13059-015-0649-6. PMC  4427927. PMID  25968125.
  40. ^ Levine, Morgan E.; Hosgood, H. Dean; Chen, Brian; Absher, Devin; Assimes, Themistocles; Horvath, Steve (24 September 2015). "DNA methylation age of blood predicts future onset of lung cancer in the women's health initiative". Stárnutí. 7 (9): 690–700. doi:10.18632/aging.100809. PMC  4600626. PMID  26411804.
  41. ^ Horvath, S; Garagnani, P; Bacalini, MG; Pirazzini, C; Salvioli, S; Gentilini, D; Di Blasio, AM; Giuliani, C; Tung, S; Vinters, HV; Franceschi, C (únor 2015). „Zrychlené epigenetické stárnutí u Downova syndromu“. Stárnoucí buňka. 14 (3): 491–95. doi:10.1111 / acel.12325. PMC  4406678. PMID  25678027.
  42. ^ A b Horvath, Steve; Mah, Vei; Lu, Ake T.; Woo, Jennifer S.; Choi, Oi-Wa; Jasinska, Anna J.; Riancho, José A.; Tung, Spencer; Coles, Natalie S.; Braun, Jonathan; Vinters, Harry V .; Coles, L. Stephen (11 May 2015). "The cerebellum ages slowly according to the epigenetic clock". Stárnutí. 7 (5): 294–306. doi:10.18632/aging.100742. PMC  4468311. PMID  26000617.
  43. ^ Horvath, Steve; Langfelder, Peter; Kwak, Seung; Aaronson, Jeff; Rosinski, Jim; Vogt, Thomas F.; Eszes, Marika; Faull, Richard L.M.; Curtis, Maurice A.; Waldvogel, Henry J.; Choi, Oi-Wa; Tung, Spencer; Vinters, Harry V .; Coppola, Giovanni; Yang, X. William (27 July 2016). „Huntingtonova choroba urychluje epigenetické stárnutí lidského mozku a narušuje úrovně methylace DNA“. Stárnutí. 8 (7): 1485–1512. doi:10.18632 / stárnutí.101005. PMC  4993344. PMID  27479945.
  44. ^ Horvath, S; Levine, AJ (2015). "HIV-1 infection accelerates age according to the epigenetic clock". J Infect Dis. 212 (10): 1563–73. doi:10.1093/infdis/jiv277. PMC  4621253. PMID  25969563.
  45. ^ Gross, Andrew M.; Jaeger, Philipp A.; Kreisberg, Jason F.; Licon, Katherine; Jepsen, Kristen L.; Khosroheidari, Mahdieh; Morsey, Brenda M.; Swindells, Susan; Shen, Hui; Ng, Cherie T.; Flagg, Ken; Chen, Daniel; Zhang, Kang; Fox, Howard S.; Ideker, Trey (April 2016). "Methylome-wide Analysis of Chronic HIV Infection Reveals Five-Year Increase in Biological Age and Epigenetic Targeting of HLA". Molekulární buňka. 62 (2): 157–168. doi:10.1016/j.molcel.2016.03.019. PMC  4995115. PMID  27105112.
  46. ^ Horvath, Steve; Ritz, Beate R (9 December 2015). „Zvýšený epigenetický věk a počet granulocytů v krvi pacientů s Parkinsonovou chorobou“. Stárnutí. 7 (12): 1130–1142. doi:10.18632 / stárnutí.100859. PMC  4712337. PMID  26655927.
  47. ^ Walker, Richard F.; Liu, Jia Sophie; Peters, Brock A.; Ritz, Beate R .; Wu, Timothy; Ophoff, Roel A.; Horvath, Steve (15 May 2015). "Epigenetic age analysis of children who seem to evade aging". Stárnutí. 7 (5): 334–339. doi:10.18632/aging.100744. PMC  4468314. PMID  25991677.
  48. ^ A b C d Levine, M (2016). „Menopauza urychluje biologické stárnutí“. Proc Natl Acad Sci USA. 113 (33): 9327–32. doi:10.1073 / pnas.1604558113. PMC  4995944. PMID  27457926.
  49. ^ A b C Lowe, Donna; Horvath, Steve; Raj, Kenneth (14 February 2016). "Epigenetic clock analyses of cellular senescence and ageing". Cílový cíl. 7 (8): 8524–31. doi:10.18632/oncotarget.7383. PMC  4890984. PMID  26885756.
  50. ^ Baker, DJ (2011). "Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders". Příroda. 479 (7372): 232–36. Bibcode:2011Natur.479..232B. doi:10.1038/nature10600. PMC  3468323. PMID  22048312.
  51. ^ A b C Horvath S, Gurven M, Levine ME, Trumble BC, Kaplan H, Allayee H, Ritz BR, Chen B, Lu AT, Rickabaugh TM, Jamieson BD, Sun D, ​​Li S, Chen W, Quintana-Murci L, Fagny M, Kobor MS, Tsao PS, Reiner AP, Edlefsen KL, Absher D, Assimes TL (2016). „Epigenetická hodinová analýza rasy / etnického původu, pohlaví a ischemické choroby srdeční“. Genome Biol. 17 (1): 171. doi:10.1186 / s13059-016-1030-0. PMC  4980791. PMID  27511193.
  52. ^ Stölzel, Friedrich; Brosch, Mario; Horvath, Steve; Kramer, Michael; Thiede, Christian; von Bonin, Malte; Ammerpohl, Ole; Middeke, Moritz; Schetelig, Johannes; Ehninger, Gerhard; Hampe, Jochen; Bornhäuser, Martin (August 2017). "Dynamics of epigenetic age following hematopoietic stem cell transplantation". Haematologica. 102 (8): e321–e323. doi:10.3324/haematol.2016.160481. PMC  5541887. PMID  28550187.
  53. ^ Maierhofer, A (2017). „Zrychlené epigenetické stárnutí u Wernerova syndromu“. Stárnutí. 9 (4): 1143–1152. doi:10,18632 / stárnutí. 101217. PMC  5425119. PMID  28377537.
  54. ^ Horvath S, Oshima J, Martin GM, Lu AT, Quach A, Cohen H, Felton S, Matsuyama M, Lowe D, Kabacik S, Wilson JG, Reiner AP, Maierhofer A, Flunkert J, Aviv A, Hou L, Baccarelli AA , Li Y, Stewart JD, Whitsel EA, Ferrucci L, Matsuyama S, Raj K (2018). "Epigenetické hodiny pro kůži a krevní buňky aplikované na Hutchinson Gilford Progeria Syndrome a ex vivo studie". Stárnutí (Albany NY). 10 (7): 1758–1775. doi:10.18632 / stárnutí.101508. PMC  6075434. PMID  30048243.
  55. ^ Fleischer, J. G., Schulte, R., Tsai, H. H., Tyagi, S., Ibarra, A., Shokhirev, M. N., ... & Navlakha, S. (2018). Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts. Genome biology, 19(1), 221. doi:10.1186/s13059-018-1599-6 PMC  6300908 PMID  30567591
  56. ^ Vilenchik MM, Knudson AG (2003). "Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (22): 12871–76. Bibcode:2003PNAS..10012871V. doi:10.1073/pnas.2135498100. PMC  240711. PMID  14566050.
  57. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (2007). „Poškození DNA, oprava zaměřená na homologii a methylace DNA“. PLoS Genet. 3 (7): e110. doi:10.1371 / journal.pgen.0030110. PMC  1913100. PMID  17616978.
  58. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). „Dvouřetězcové zlomy mohou iniciovat umlčení genů a na SIRT1 závislý nástup methylace DNA v exogenním promotorovém CpG ostrově“. PLoS Genet. 4 (8): e1000155. doi:10.1371 / journal.pgen.1000155. PMC  2491723. PMID  18704159.
  59. ^ Morano A, Angrisano T, Russo G, Landi R, Pezone A, Bartollino S, Zuchegna C, Babbio F, Bonapace IM, Allen B, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Porcellini A, Avvedimento EV (2014). "Targeted DNA methylation by homology-directed repair in mammalian cells. Transcription reshapes methylation on the repaired gene". Nucleic Acids Res. 42 (2): 804–21. doi:10.1093/nar/gkt920. PMC  3902918. PMID  24137009.
  60. ^ Ding, Ning; Bonham, Emily M.; Hannon, Brooke E.; Amick, Thomas R.; Baylin, Stephen B.; O'Hagan, Heather M. (July 2016). "Mismatch repair proteins recruit DNA methyltransferase 1 to sites of oxidative DNA damage". Journal of Molecular Cell Biology. 8 (3): 244–254. doi:10.1093/jmcb/mjv050. PMC  4937888. PMID  26186941.
  61. ^ A b Weidner, Carola; Lin, Qiong; Koch, Carmen; Eisele, Lewin; Beier, Fabian; Ziegler, Patrick; Bauerschlag, Dirk; Jöckel, Karl-Heinz; Erbel, Raimund; Mühleisen, Thomas; Zenke, Martin; Brümmendorf, Tim; Wagner, Wolfgang (2014). "Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites". Genome Biology. 15 (2): R24. doi:10.1186/gb-2014-15-2-r24. PMC  4053864. PMID  24490752.
  62. ^ Horvath S (2014-02-18 16:34) Comparison with the epigenetic clock (2014). Reader Comment.[1]
  63. ^ Wagner W (2014) Response to comment "comparison with the epigenetic clock by Horvath 2013" [2]
  64. ^ "Horvath S (2013-11-04 11:00) Erratum in cancer tissues Reader Comment". Archivovány od originál dne 2014-04-13. Citováno 2014-04-14.
  65. ^ Giuliani, C.; Cilli, E.; Bacalini, M. G.; Pirazzini, C.; Sazzini, M .; Gruppioni, G.; Franceschi, C .; Garagnani, P.; Luiselli, D. (2016). "Inferring chronological age from DNA methylation patterns of human teeth". Dopoledne. J. Phys. Anthropol. 159 (4): 585–595. doi:10.1002/ajpa.22921. PMID  26667772.
  66. ^ BLUEPRINT consortium (27 June 2016). "Quantitative comparison of DNA methylation assays for biomarker development and clinical applications". Přírodní biotechnologie. 34 (7): 726–737. doi:10.1038/nbt.3605. hdl:10261/173638. PMID  27347756.
  67. ^ Wang, Tina; Tsui, Brian; Kreisberg, Jason F.; Robertson, Neil A.; Gross, Andrew M.; Yu, Michael Ku; Carter, Hannah; Brown-Borg, Holly M.; Adams, Peter D.; Ideker, Trey (28 March 2017). "Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment". Genome Biology. 18 (1): 57. doi:10.1186/s13059-017-1186-2. PMC  5371228. PMID  28351423.
  68. ^ Petkovich, Daniel A.; Podolskiy, Dmitriy I.; Lobanov, Alexei V.; Lee, Sang-Goo; Miller, Richard A.; Gladyshev, Vadim N. (April 2017). "Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions". Buněčný metabolismus. 25 (4): 954–960.e6. doi:10.1016/j.cmet.2017.03.016. PMC  5578459. PMID  28380383.
  69. ^ Stubbs, Thomas M.; Bonder, Marc Jan; Stark, Anne-Katrien; Krueger, Felix; von Meyenn, Ferdinand; Stegle, Oliver; Reik, Wolf (11 April 2017). "Multi-tissue DNA methylation age predictor in mouse". Genome Biology. 18 (1): 68. doi:10.1186/s13059-017-1203-5. PMC  5389178. PMID  28399939.
  70. ^ Wagner, Wolfgang (14 June 2017). "Epigenetic aging clocks in mice and men". Genome Biology. 18 (1): 107. doi:10.1186/s13059-017-1245-8. PMC  5470213. PMID  28615041.
  71. ^ De Paoli-Iseppi, Ricardo; Deagle, Bruce E.; McMahon, Clive R.; Hindell, Mark A.; Dickinson, Joanne L.; Jarman, Simon N. (17 August 2017). "Measuring Animal Age with DNA Methylation: From Humans to Wild Animals". Frontiers in Genetics. 8: 106. doi:10.3389/fgene.2017.00106. PMC  5572392. PMID  28878806.

Další čtení