Účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů - Effects of long-term benzodiazepine use

Benzodiazepiny
Schéma chemické struktury benzenového kruhu fúzovaného s diazepinovým kruhem. Další benzenový kruh je připojen ke spodní části diazepinového kruhu jedinou linkou. K prvnímu benzenovému kruhu je připojen postranní řetězec označený R7; do druhého postranní řetězec označený R2 '; a připojené k diazepinovému kruhu dva postranní řetězce označené R1 a R2.
Základní struktura benzodiazepinů. Štítky „R“ označují běžné umístění boční řetězy, které dávají různým benzodiazepinům jejich jedinečné vlastnosti.

The účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů zahrnout drogová závislost a neurotoxicita stejně jako možnost nepříznivých účinků na kognitivní funkce, fyzické zdraví a duševní zdraví.[1] Dlouhodobé užívání se někdy označuje jako užívání ne kratší než tři měsíce.[2] Benzodiazepiny jsou obecně účinné při krátkodobém terapeutickém použití,[3] ale i tak může být riziko závislosti značně vysoké. S dlouhodobým užíváním jsou spojena významná fyzická, duševní a sociální rizika benzodiazepiny.[3] Ačkoli úzkost může dočasně vzrůst jako abstinenční příznak, existují důkazy, že snížení nebo vysazení benzodiazepinů může dlouhodobě vést ke zmírnění příznaků úzkosti.[4][5] Kvůli těmto rostoucím fyzickým a psychickým příznakům dlouhodobého užívání benzodiazepinů se u dlouhodobých uživatelů doporučuje pomalé vysazení.[6][7][8][9] Ne každý však má problémy s dlouhodobým užíváním.[10]

Některé příznaky, které by se mohly vyskytnout v důsledku vysazení benzodiazepinů po dlouhodobém užívání, zahrnují emoční zákal,[1] příznaky podobné chřipce,[5] sebevražda,[11] nevolnost, bolesti hlavy, závrať, podrážděnost, letargie problémy se spánkem, zhoršení paměti, změny osobnosti, agrese, Deprese, sociální zhoršení i potíže se zaměstnáním.

Zatímco benzodiazepiny jsou krátkodobě vysoce účinné, nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým užíváním, včetně zhoršených kognitivních schopností, problémů s pamětí, výkyvů nálady a předávkování v kombinaci s jinými léky, mohou činit poměr rizika a prospěšnosti nepříznivý. Kromě toho mají benzodiazepiny u některých jedinců posilující vlastnosti, a proto jsou považovány za návykové léky, zejména u jedinců, kteří se chovají „po drogách“; dále, a fyzická závislost se může vyvinout po několika týdnech nebo měsících používání.[12] Mnoho z těchto nežádoucích účinků spojených s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů začíná vykazovat zlepšení tři až šest měsíců po vysazení.[13][14]

Mezi další obavy týkající se účinků spojených s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů patří zvýšení dávky, zneužívání benzodiazepinů, tolerance a závislost na benzodiazepinech a problémy s vysazováním benzodiazepinů. Fyziologická tolerance i závislost mohou být spojeny se zhoršením nežádoucích účinků spojených s benzodiazepiny. V několika studiích bylo s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů spojeno zvýšené riziko úmrtí; jiné studie však nezjistily zvýšení úmrtnost. Kvůli protichůdným zjištěním ve studiích týkajících se benzodiazepinů a zvýšenému riziku úmrtí, včetně rakoviny, byl doporučen další výzkum dlouhodobého užívání benzodiazepinů a rizika úmrtnosti. Většina výzkumu byla prováděna u předepsaných uživatelů benzodiazepinů; ale pokud jde o úmrtnost, bylo prokázáno studií, že došlo k nárůstu předepsaných uživatelů v posledním desetiletí[když? ] a půl a 75% úmrtí s tím spojených došlo za poslední čtyři roky.[15][16] Dlouhodobé užívání benzodiazepinů je kontroverzní a vyvolalo významnou debatu v rámci lékařské profese. Názory na povahu a závažnost problémů s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů se liší od experta k expertovi a dokonce i od země k zemi; někteří odborníci se dokonce ptají, zda existuje problém s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů.[17]

Příznaky

Účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů mohou zahrnovat dezinhibice, porucha koncentrace a paměti, Deprese,[18][19] stejně jako sexuální dysfunkce.[6][20] Dlouhodobé účinky benzodiazepinů se mohou lišit od nežádoucích účinků pozorovaných po akutním podání benzodiazepinů.[21] Analýza pacientů s rakovinou zjistila, že ti, kteří se sedativa nebo prášky na spaní měl podstatně horší kvalitu života u všech provedených měření a také horší klinický obraz symptomatologie. Zhoršení příznaků, jako je únava, nespavost, bolest, dušnost a zácpa byl nalezen ve srovnání s těmi, kteří neužívali sedativa nebo tablety na spaní.[22] Většina jedinců, kteří úspěšně přestanou hypnotický terapie po postupném snižování dávky a neužívejte benzodiazepiny po dobu 6 měsíců, mají méně závažné problémy se spánkem a úzkostí, jsou méně zoufalí a mají obecný pocit zlepšeného zdraví při 6měsíčním sledování.[14] Bylo zjištěno, že použití benzodiazepinů k léčbě úzkosti vede k významnému zvýšení nákladů na zdravotní péči v důsledku nehod a dalších nepříznivých účinků spojených s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů.[23]

Poznávací stav

Dlouhodobé užívání benzodiazepinů může vést k obecnému poškození poznání, včetně trvalé pozornosti, slovního učení a Paměť a psychomotorické, visuomotor a vizuálně koncepční schopnosti.[24][25] Byly nalezeny přechodné změny v mozku neuroimaging studie, ale u pacientů dlouhodobě léčených benzodiazepiny nebyly zjištěny žádné mozkové abnormality.[26] Když uživatelé benzodiazepinů přestanou s dlouhodobou léčbou benzodiazepiny, jejich kognitivní funkce se v prvních šesti měsících zlepší, i když deficity mohou být trvalé nebo návrat k výchozí hodnotě může trvat déle než šest měsíců.[27] U starších pacientů je dlouhodobá léčba benzodiazepiny rizikovým faktorem pro zesílení kognitivního poklesu,[28] i když postupné vybrání je spojena se zlepšeným kognitivním stavem.[29] Studie o alprazolam zjistili, že 8 týdnů podávání alprazolamu vedlo k deficitům, které byly zjistitelné po několika týdnech, ale ne po 3,5 letech.[30]

Vliv na spánek

Architektura spánku mohou být nepříznivě ovlivněny závislostí na benzodiazepinech. Možné nepříznivé účinky na spánek zahrnují navození nebo zhoršení poruchy spánku dýchání. Jako alkohol, benzodiazepiny se běžně používají k krátkodobé léčbě nespavosti (předepsané i samoléčivé), ale dlouhodobě zhoršují spánek. Ačkoli benzodiazepiny mohou lidi uspat, zatímco spí, léky narušují architekturu spánku, zkracují dobu spánku, zpožďují a snižují REM spánek, zvyšují aktivitu alfa a beta, snižují K. komplexy a delta aktivita a hluboko poklesla spánek s pomalými vlnami (tj. NREM stadia 3 a 4, nejvíce obnovující část spánku pro energii i náladu).[31][32][33]

Duševní a fyzické zdraví

Dlouhodobé užívání benzodiazepinů může mít na mozek podobný účinek jako alkohol, a je také zapojen do Deprese, úzkost, posttraumatická stresová porucha (PTSD), mánie, psychóza, poruchy spánku, sexuální dysfunkce, delirium a neurokognitivní poruchy.[34][35] Studie z roku 2016 však nenalezla žádnou souvislost mezi dlouhodobým užíváním a demencí.[36] Stejně jako u alkoholu jsou účinky benzodiazepinu na neurochemii, například snížené hladiny serotonin a norepinefrin, jsou považováni za odpovědné za jejich účinky na náladu a úzkost.[37][38][39][40][41][42] Benzodiazepiny mohou navíc nepřímo způsobit nebo zhoršit další psychiatrické příznaky (např. Náladu, úzkost, psychózu, podrážděnost) zhoršením spánku (tj. Porucha spánku vyvolaná benzodiazepiny).

Dlouhodobé užívání benzodiazepinů může vést k vytvoření nebo zhoršení tělesných a duševních stavů, které se zlepšují po šesti nebo více měsících abstinence. Po období přibližně 3 až 6 měsíců abstinence po dokončení režimu postupného snižování je patrné výrazné zlepšení duševní a fyzické pohody. Například jedna studie s hypnotickými uživateli, kteří se postupně stáhli ze svých hypnotických léků, hlásila po šesti měsících abstinence, že měli méně závažné problémy se spánkem a úzkostí, byli méně zoufalí a měli obecný pocit zlepšeného zdraví. Ti, kteří zůstali hypnotický léčba nezlepšila jejich nespavost, úzkost ani celkový zdravotní stav.[14] Studie zjistila, že jedinci, kteří abstinovali od benzodiazepinů, prokázali výrazné snížení využívání lékařských a duševních služeb.[43][není nutný primární zdroj ]

Přibližně polovina pacientů navštěvujících služby duševního zdraví za podmínek včetně úzkostné poruchy jako panická porucha nebo sociální fóbie může být výsledkem závislosti na alkoholu nebo benzodiazepinech.[44] Někdy předcházejí úzkostné poruchy alkohol nebo závislost na benzodiazepinu, ale alkohol nebo závislost na benzodiazepinech často působí na udržení úzkostných poruch v chodu a často je postupně zhoršuje.[44][není nutný primární zdroj ] Mnoho lidí, kteří jsou závislí na alkoholu nebo předepsaných benzodiazepinech, se rozhodnou přestat, když jim je vysvětleno, že mají na výběr mezi pokračujícím špatným duševním zdravím nebo ukončením a zotavením se ze svých příznaků. Bylo poznamenáno, že protože každý jedinec má individuální úroveň citlivosti na alkohol nebo sedativní hypnotika, to, co může jeden člověk snášet bez špatného zdravotního stavu, způsobí, že jiný bude mít velmi špatné zdraví, a že i mírné pití u citlivých jedinců může způsobit syndrom rebound úzkosti poruchy spánku. Osoba, která trpí toxickými účinky alkoholu nebo benzodiazepinů, nebude mít prospěch z jiných terapií nebo léků, protože neřeší hlavní příčinu příznaků.[44] Zotavení ze závislosti na benzodiazepinech má tendenci trvat mnohem déle než zotavení z alkoholu,[44][45] ale lidé mohou získat zpět své předchozí dobré zdraví.[44] Přehled literatury týkající se benzodiazepinů hypnotický dospěly k závěru, že tyto léky představují neodůvodněné riziko pro jednotlivce a pro veřejné zdraví. Mezi rizika patří závislost, nehody a jiné nepříznivé účinky. Postupné vysazování hypnotik vede ke zlepšení zdraví bez zhoršení spánku.[46]

Denní uživatelé benzodiazepinů jsou také vystaveni vyššímu riziku prožívání psychotický symptomatologie jako např bludy a halucinace.[47] Studie zjistila, že ze 42 pacientů léčených alprazolamem až třetina dlouhodobých uživatelů benzodiazepinového léčiva alprazolam (Xanax ) rozvíjet Deprese.[39] Studie prokázaly, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů a agonistů benzodiazepinových receptorů nonbenzodiazepin Z drog jsou spojeny s příčinou deprese, stejně jako s výrazně zvýšeným rizikem sebevraždy a celkově se zvyšují úmrtnost riziko.[48][49]

Studie 50 pacientů, kteří se zúčastnili kliniky vysazení benzodiazepinů, zjistila, že po několika letech chronického užívání benzodiazepinů se u velké části pacientů objevily zdravotní problémy, včetně agorafobie, syndrom dráždivého tračníku, parestezie, zvýšení úzkosti a panický záchvat, které dříve neexistovaly. Příznaky duševního zdraví a fyzického zdraví vyvolané dlouhodobým užíváním benzodiazepinů se postupně významně zlepšily po dobu jednoho roku po ukončení pomalého vysazení. Tři z 50 pacientů dostali nesprávně předběžnou diagnózu roztroušená skleróza kdy byly příznaky skutečně způsobeny chronickým užíváním benzodiazepinů. Deset pacientů užívalo předávkování drogami během léčby benzodiazepiny, a to navzdory skutečnosti, že pouze u dvou pacientů došlo v minulosti k depresivní symptomatologii. Po vysazení žádný pacient neužíval další předávkování po jednom roce po vysazení. Předpokládalo se, že příčina zhoršování duševního a fyzického zdraví u významného podílu pacientů je způsobena zvýšenou tolerancí tam, kde se objevily abstinenční příznaky, a to navzdory podávání stabilních předepsaných dávek.[50] Další teorie spočívá v tom, že chronické užívání benzodiazepinů způsobuje jemnou zvyšující se toxicitu, což vede ke zvýšení psychopatologie u dlouhodobých uživatelů benzodiazepinů.[51]

Dlouhodobé užívání benzodiazepinů může vyvolat vnímavý poruchy a odosobnění u některých lidí, dokonce iu těch, kteří užívají stabilní denní dávku, se také může stát vleklé stažení funkce syndrom z vysazení benzodiazepinů.[52]

Kromě toho je rizikovým faktorem chronické užívání benzodiazepinů blefarospazmus.[53] Příznaky vyvolané drogami, které se podobají účinkům podobným abstinenčním příznakům, se mohou vyskytnout při stanovené dávce v důsledku dlouhodobého užívání, což je také dokumentováno barbiturát podobné látky, stejně jako alkohol a benzodiazepiny. To ukazuje, že účinky chronického užívání benzodiazepinových léků nejsou ojedinělé, ale vyskytují se u jiných GABAergních sedativních hypnotik, tj. Alkoholu a barbiturátů.[54]

Imunitní systém

Ve studii vybraných ambulantních pacientů na psychofarmakologickém oddělení se zdálo, že chronické užívání benzodiazepinů způsobuje významné imunologické poruchy.[55] Diazepam a klonazepam Bylo zjištěno, že mají dlouhodobé, ale ne trvalé imunotoxické účinky na plody potkanů. Bylo však zjištěno, že jednotlivé velmi vysoké dávky diazepamu způsobují celoživotní imunosupresi u novorozených potkanů. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící imunotoxické účinky diazepamu na člověka; na základě studie u lidí s tetanem však bylo zjištěno, že vysoké předepsané dávky diazepamu u lidí představují hlavní riziko pneumonie. Bylo navrženo, že diazepam může způsobit dlouhodobé změny GABAA receptory s výslednými dlouhodobými poruchami chování, endokrinní funkce a imunitní funkce.[56]

Sebevražda a sebepoškozování

Užívání předepsaných benzodiazepinů je spojeno se zvýšenou mírou pokusů a dokončení sebevražda. Předpokládá se, že prozicidní účinky benzodiazepinů jsou způsobeny psychiatrickými poruchami způsobenými vedlejšími účinky nebo abstinenčními příznaky.[11] Vzhledem k tomu, že benzodiazepiny mohou být obecně spojeny se zvýšeným rizikem sebevraždy, je třeba při předepisování postupovat opatrně, zejména u rizikových pacientů.[57][58] U dospívajících s depresí, kteří užívali benzodiazepiny, bylo zjištěno značně zvýšené riziko Sebepoškození nebo sebevražda, ačkoli velikost vzorku byla malá. Účinky benzodiazepinů u osob mladších 18 let vyžadují další výzkum. Při používání benzodiazepinů u dospívajících s depresí je nutná další opatrnost.[59] Závislost na benzodiazepinech často vede ke stále se zhoršujícímu klinickému obrazu, který zahrnuje sociální zhoršení vedoucí k komorbiditě alkoholismus a zneužívání drog. Zneužití benzodiazepinů nebo zneužití jiných Látky tlumící CNS zvyšuje riziko sebevraždy u uživatelů drog.[60][61] Benzodiazepin má několik rizik založených na jeho biochemické funkci a jako možné vysvětlení zvýšení úmrtnosti se doporučují příznaky spojené s tímto lékem, jako je exacerbace spánkové apnoe, sedace, potlačení funkcí péče o sebe, amnézie a dezinhibice. Studie také ukazují, že mezi „uživateli drog“ byla jasně zdokumentována zvýšená úmrtnost spojená s užíváním benzodiazepinů.[16]

Karcinogenita

Existuje možná polemika ohledně možné souvislosti mezi užíváním benzodiazepinů a rozvojem rakoviny; rané kohortní studie v 80. letech naznačovaly možnou souvislost, ale následné případové kontrolní studie nenalezly žádnou souvislost mezi benzodiazepiny a rakovinou. Ve druhé americké národní studii o rakovině v roce 1982 se Americká rakovinová společnost provedla průzkum mezi více než 1,1 milionu účastníků. Výrazně zvýšené riziko rakoviny bylo zjištěno u uživatelů prášků na spaní, zejména benzodiazepinů.[62] Patnáct epidemiologické studie to naznačují benzodiazepin nebo nonbenzodiazepin hypnotický užívání drog je spojeno se zvýšeným úmrtnost, hlavně kvůli zvýšené rakovina smrt. Mezi rakoviny patřila rakovina mozek, plíce, střevo, prsa, a měchýř, a další novotvary. Bylo předpokládáno[SZO? ] že benzodiazepiny potlačují imunitní funkce a zvyšují virové infekce a mohou být příčinou nebo spouštěčem zvýšené míry rakoviny. Zatímco zpočátku US Food and Drug Administration recenzenti vyjádřili obavy ze schválení nonbenzodiazepin Z drog kvůli obavám z rakoviny nakonec změnili názor a léky schválili.[63] Metaanalýza několika observačních studií z roku 2017 zjistila, že užívání benzodiazepinů je spojeno se zvýšeným rizikem rakoviny.[64]

Důkazy poškození mozku

Ve studii z roku 1980 ve skupině 55 po sobě jdoucích pacientů, kteří zneužívali výhradně sedativa nebo hypnotika, byl neuropsychologický výkon signifikantně nižší a známky intelektuálního postižení byly diagnostikovány významně častěji než ve shodné kontrolní skupině převzaté z běžné populace. Tyto výsledky naznačují vztah mezi zneužíváním sedativ nebo hypnotik a mozkovou poruchou.[65]

Publikace zeptaná v roce 1981, pokud lorazepam je toxičtější než diazepam.[66]

Ve studii z roku 1984 bylo 20 pacientů, kteří užívali dlouhodobě benzodiazepiny, podrobeno vyšetření CT mozku. Některé skeny vypadaly neobvykle. Zlý poměr ventrikulární mozek naměřená planimetrií byla zvýšena nad průměrné hodnoty ve skupině kontrolních subjektů odpovídajících věku a pohlaví, ale byla nižší než ve skupině alkoholiků. Mezi výskytem CT a délkou léčby benzodiazepiny nebyl významný vztah. Klinický význam nálezů byl nejasný.[67]

V roce 1986 se předpokládalo, že trvalé poškození mozku může být důsledkem chronického užívání podobných benzodiazepinů poškození mozku související s alkoholem.[68]

V roce 1987 bylo neoficiálně ukázáno 17 vysokodávkovaných pacientů užívajících benzodiazepiny s vysokou dávkou mozkomíšní mok prostory s přidruženými mozková atrofie.Cerebrální atrofie se údajně zdála závislá na dávce u uživatelů s nízkou dávkou, kteří měli méně atrofie než u uživatelů s vyšší dávkou.[69]

Studie CT v roce 1987 však nenalezla žádné důkazy mozkové atrofie u předepsaných uživatelů benzodiazepinů.[70]

V roce 1989, ve 4- až 6leté následné studii s 30 hospitalizovanými osobami zneužívajícími benzodiazepiny, Neuropsychologické Bylo zjištěno, že funkce je trvale ovlivněna u některých chronických uživatelů vysokých dávek benzodiazepinů. Poškození mozku podobný alkoholik bylo pozorováno poškození mozku. The CT vyšetření abnormality ukázaly dilataci komorový systém. Na rozdíl od alkoholiků však uživatelé sedativních hypnotik nevykazovali žádné známky rozšíření kortikální sulci. Studie dospěla k závěru, že kdy intelektuální porucha je diagnostikována u sedativních uživatelů hypnotických benzodiazepinů, je často trvalá.[71]

Studie CT v roce 1993 zkoumala poškození mozku u uživatelů benzodiazepinů a nenalezla žádné celkové rozdíly ve zdravé kontrolní skupině.[72]

Studie z roku 2000 zjistila, že dlouhodobá léčba benzodiazepiny nevede k abnormalitám mozku.[73]

Odstoupení od zneužívání vysokých dávek nitrazepam anekdoticky bylo v roce 2001 údajně způsobeno závažné šokovat celého mozku s difúzní pomalou aktivitou EEG u jednoho pacienta po 25 letech zneužívání. Po vysazení přetrvávaly abnormality ve vzorcích hypofrontálních mozkových vln i mimo abstinenční syndrom, což autorům naznačuje, že k organickému poškození mozku došlo při chronickém zneužívání vysokých dávek nitrazepamu.[74]

Profesorka Heather Ashtonová, přední odborník na benzodiazepiny z Newcastle University Institute of Neuroscience, uvedl, že neexistuje žádné strukturální poškození benzodiazepiny, a zasazuje se o další výzkum dlouhodobých nebo možná trvalých příznaků dlouhodobého užívání benzodiazepinů od roku 1996.[75] Uvedla, že věří, že nejpravděpodobnějším vysvětlením přetrvávajících příznaků je přetrvávající, ale pomalu se měnící funkční změny na GABAA benzodiazepinový receptor úroveň. Novější a podrobnější technologie skenování mozku, jako jsou PET a MRI, nebyly podle jejích znalostí od roku 2002 nikdy použity k vyšetřování otázky, zda benzodiazepiny způsobují funkční nebo strukturální poškození mozku.[76]

Přehled výzkumu z roku 2018 zjistil pravděpodobnou příčinnou roli mezi užíváním benzodiazepinů a zvýšeným rizikem demence,[77] ale přesná povaha vztahu je stále předmětem debaty.[78]

Dějiny

Když byly benzodiazepiny zavedeny v roce 1961, široce se věřilo, že jsou bezpečnými drogami, ale v průběhu desetiletí se zvyšovalo jejich povědomí nepříznivé účinky související s jejich dlouhodobým užíváním. Následovala doporučení pro přísnější lékařské pokyny.[79][80] Od roku 1980 byly vzneseny obavy ohledně dlouhodobých účinků benzodiazepinů.[81] Tyto obavy stále nejsou plně zodpovězeny. Přehled literatury o užívání benzodiazepinových a nebenzodiazepinových hypnotik v roce 2006 dospěl k závěru, že k vyhodnocení dlouhodobých účinků hypnotik je zapotřebí dalšího výzkumu.[82] Většina problémů benzodiazepinů souvisí spíše s jejich dlouhodobým užíváním než s krátkodobým užíváním.[83] Stále více se objevují důkazy o škodlivosti dlouhodobého užívání benzodiazepinů, zejména při vyšších dávkách. V roce 2007 ministerstvo zdravotnictví doporučil, aby osoby dlouhodobě užívající benzodiazepiny byly sledovány nejméně každé 3 měsíce a také doporučeno proti dlouhodobé substituční terapii u uživatelů drog užívajících benzodiazepiny kvůli nedostatku důkazní základna z důvodu účinnosti a vzhledem k rizikům dlouhodobého užívání.[84] Dlouhodobé účinky benzodiazepinů jsou velmi podobné účinkům dlouhodobé účinky konzumace alkoholu (kromě orgánové toxicity) a jiných sedativních hypnotik. Účinky stažení a závislost jsou téměř totožné. Zpráva Royal College of Psychiatrists ve Velké Británii z roku 1987 uvádí, že jakékoli výhody dlouhodobého užívání benzodiazepinů budou pravděpodobně dlouhodobě převažovat nad riziky dlouhodobého užívání.[85] Přesto jsou benzodiazepiny stále široce předepisovány. The socioekonomické náklady na pokračující rozsáhlé předepisování benzodiazepinů jsou vysoké.[86]

Politická diskuse

V roce 1980 Rada pro lékařský výzkum (Spojené království) doporučil, aby byl proveden výzkum účinků dlouhodobého užívání benzodiazepinů[87] 2009 Britská vláda parlamentní dotaz doporučil, aby byl proveden výzkum dlouhodobých účinků benzodiazepinů.[88] Názor ministerstva zdravotnictví je, že vynaložili veškeré úsilí, aby informovali lékaře o problémech spojených s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů,[89] stejně jako nebezpečí benzodiazepinových drogových závislostí.[90]

V roce 1980 Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky je Výbor pro bezpečnost léčivých přípravků vydal pokyny omezující použití benzodiazepinů na krátkodobé užívání a tato varování aktualizoval a posílil v roce 1988. Na žádost Phil Woolas v roce 1999, zda ministerstvo zdravotnictví mělo v plánu provést výzkum dlouhodobých účinků benzodiazepinů, ministerstvo odpovědělo s tím, že to neplánuje, protože benzodiazepiny jsou již omezeny na krátkodobé užívání a jsou sledovány regulačními orgány .[91] V sněmovna V diskusi Phil Woolas tvrdil, že docházelo k zakrývání problémů spojených s benzodiazepiny, protože jsou příliš velké na to, aby se s nimi mohly vypořádat vlády, regulační orgány a farmaceutický průmysl. John Hutton uvedl v reakci na to, že ministerstvo zdravotnictví bralo problémy benzodiazepinů extrémně vážně a nezametalo problém pod koberec.[92] V roce 2010 podala Stranická parlamentní skupina pro závislost na nedobrovolném trankvilizéru stížnost Komise pro rovnost a lidská práva pod Zákon o diskriminaci na základě zdravotního postižení z roku 1995 proti ministerstvu zdravotnictví a Ministerstvo práce a penzí obviňování z diskriminace osob závislých na lécích na předpis benzodiazepiny v důsledku odmítnutí specializovaných léčebných služeb, vyloučení z lékařské péče, neuznání vleklých syndrom z vysazení benzodiazepinů, jakož i odmítnutí rehabilitace a schémat návratu do práce. Stížnost APPGITA dále tvrdila, že existuje „virtuální zákaz“ shromažďování statistických informací o benzodiazepinech napříč vládními útvary, zatímco u jiných kontrolovaných drog existuje obrovské množství statistických údajů. Stížnost tvrdila, že diskriminace je úmyslná, rozsáhlá a že si vládní útvary jsou vědomy toho, co dělají.[93]

Odtajněné zasedání Rady pro lékařský výzkum

The Rada pro lékařský výzkum (UK) uspořádalo mezi 30. říjnem 1980 a 3. dubnem 1981 uzavřené setkání předních lékařů a zástupců farmaceutického průmyslu ve Velké Británii. Setkání bylo klasifikováno pod Zákon o veřejných záznamech z roku 1958 do roku 2014, ale byly k dispozici v roce 2005 v důsledku Zákon o svobodě informací. Schůze byla svolána kvůli obavám, že by mohlo být závislých 10–100 000 lidí; předseda schůzky profesor Malcolm Lader tento odhad později revidoval tak, aby zahrnoval přibližně půl milionu členů britské veřejnosti podezřelých z závislosti na hladinách terapeutických dávek benzodiazepinů, přičemž přibližně polovina těch, kteří užívají dlouhodobě benzodiazepiny. Uvádí se, že benzodiazepiny mohou být třetím nebo čtvrtým největším drogovým problémem ve Velké Británii (největší z nich je alkohol a tabák). Předseda schůzky po schůzce navázal na další informace, které byly předány neurovědecké radě Medical Research Council, což vyvolalo obavy ohledně testů, které prokázaly definitivní kortikální atrofii u 2 ze 14 testovaných jedinců a hraniční abnormality u pěti dalších. Cítil, že vzhledem k metodologii použité při hodnocení skenů byly abnormality pravděpodobně podceňovány a rafinovanější techniky by byly přesnější. Rovněž byla diskutována zjištění, že toleranci k benzodiazepinům lze prokázat injekčním podáním diazepamu dlouhodobým uživatelům; u normálních předmětů zvýšení v růstový hormon dochází, zatímco u jedinců tolerujících benzodiazepiny je tento účinek tlumen. Rovněž byly vzneseny nálezy ve studiích na zvířatech, které ukázaly vývoj tolerance ve formě 15% snížení vazebné kapacity benzodiazepinů po sedmi dnech podávání vysokých dávek parciálního agonisty benzodiazepinového léčiva flurazepam a 50% snížení vazebné kapacity po 30 dnech nízké dávky diazepamu. Předseda byl znepokojen tím, že dokumenty, které mají být brzy zveřejněny, „celou záležitost rozproudí“, a chtěl mít možnost říci, že Rada pro lékařský výzkum „uvažovala o záležitostech, pokud by v parlamentu byly kladeny otázky“. Předseda se domníval, že „bylo politicky velmi důležité, aby MRC měla být„ o krok napřed ““ a doporučil, aby epidemiologické studie byly financovány a prováděny Roche Pharmaceuticals a výzkum sponzorovaný MRC zaměřený na biochemické účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů . Cílem schůzky bylo identifikovat problémy, které se pravděpodobně vyskytnou, upozornit ministerstvo zdravotnictví na rozsah problému a identifikovat farmakologii a povahu závislosti na benzodiazepinech a objem předepsaných benzodiazepinů. The Světová zdravotnická organizace se také zajímal o problém a mělo se za to, že schůzka WHO prokáže, že MRC tuto otázku bere vážně. Mezi diskutovanými psychologickými účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů byla snížená schopnost zvládat stres. Předseda uvedl, že „abstinenční příznaky z valium byly mnohem horší než u mnoha jiných drog včetně např. Heroinu“. Bylo konstatováno, že pravděpodobnost stažení z benzodiazepinů byla „enormně snížena“, pokud byly benzodiazepiny předepisovány déle než čtyři měsíce. Byl vyvozen závěr, že benzodiazepiny jsou často předepisovány nevhodně pro širokou škálu podmínek a situací. Dr. Mason (DHSS ) a Dr. Moir (SHHD ) se domníval, že vzhledem k velkému počtu lidí užívajících benzodiazepiny po dlouhou dobu je důležité určit účinnost a toxicitu benzodiazepinů před rozhodnutím, jaká regulační opatření přijmout.[87]

Kontroverze vyústila v roce 2010, kdy vyšly najevo dříve tajné spisy o tom, že Rada pro lékařský výzkum byla varována, že benzodiazepiny předepsané milionům pacientů způsobují mozková atrofie podobné zneužívání alkoholu u některých pacientů a neprovedlo rozsáhlejší a přísnější studie. The Independent v neděli uvádí obvinění, že „skóre“ 1,5 milionu členů britské veřejnosti, kteří dlouhodobě užívají benzodiazepiny, má příznaky, které jsou v souladu s poškozením mozku. Autor to popsal jako „obrovský skandál“ Jim Dobbin a právní experti a poslanci předpověděli hromadnou žalobu. Advokátka uvedla, že si byla vědoma minulých neúspěšných soudních sporů proti farmaceutickým společnostem a závažnosti dokumentů pro tento soudní spor, a uvedla, že je zvláštní, že tyto dokumenty byly „ukryty“ MRC.[94]

Profesor Lader, který předsedal zasedání MRC, odmítl spekulovat o tom, proč MRC odmítlo podpořit jeho požadavek na zřízení jednotky pro další výzkum benzodiazepinů a proč nezřídili zvláštní bezpečnostní výbor, který by se těmito obavami zabýval. Profesor Lader uvedl, že lituje, že není proaktivnější při řešení problému, a uvedl, že nechce být označen za člověka, který prosazoval pouze problémy s benziny. Profesor Ashton také předložil návrhy na grantem financovaný výzkum využívající MRI, EEG a kognitivní testování v randomizované kontrolované studii, která měla posoudit, zda benzodiazepiny způsobují trvalé poškození mozku, ale podobně jako profesor Lader byl MRC odmítnut.[94]

Mluvčí MRC uvedl, že přijímá závěry výzkumu profesora Ladera a uvedl, že financují pouze výzkum, který splňuje požadované standardy kvality vědeckého výzkumu, a uvedl, že jsou a nadále jsou vnímaví k aplikacím pro výzkum v této oblasti. Nebylo hlášeno žádné vysvětlení, proč byly dokumenty zapečetěny zákonem o veřejných záznamech.[94]

Jim Dobbin, který předsedal parlamentní skupině všech stran pro nedobrovolnou závislost na sedativu, uvedl, že:

Mnoho obětí má trvalé fyzické, kognitivní a psychologické problémy i poté, co se stáhly. Hledáme právní radu, protože věříme, že tyto dokumenty jsou bombou, na kterou čekali. MRC musí ospravedlnit, proč neproběhlo žádné náležité sledování výzkumu profesora Ladera, žádná bezpečnostní komise, žádná studie, nic, co by dále zkoumalo výsledky. Mluvíme zde o obrovském skandálu.[94]

Právní ředitel společnosti Opatření proti lékařským úrazům je třeba provést naléhavý výzkum a uvedl, že pokud výsledky větších studií potvrdí výzkum profesora Ladera, vláda a MRC by mohly čelit jedné z největších skupinových žalob na náhradu škody, jaké soudy kdy viděly, vzhledem k velkému počtu lidí potenciálně ovlivněn. Lidé, kteří hlásí přetrvávající příznaky po vysazení, jako je neurologická bolest, bolesti hlavy, kognitivní poruchy a ztráta paměti, byli ponecháni ve tmě, pokud jde o to, zda tyto příznaky jsou poškozením způsobeným léky nebo ne kvůli nečinnosti MRC, bylo hlášeno. Profesor Lader uvedl, že výsledky jeho výzkumu nepřekvapily jeho výzkumnou skupinu, protože již bylo známo, že alkohol může způsobit trvalé změny mozku.[94]

Hromadná žaloba

Benzodiazepiny pobídly vůbec největší hromadná žaloba proti výrobci léků ve Velké Británii, v 80. a na počátku 90. let, zahrnující 14 000 pacientů a 1 800 právnické firmy že údajně výrobci věděli o potenciálu závislosti, ale úmyslně zadrželi tyto informace lékařům. Ve stejné době bylo pacienty žalováno 117 praktických lékařů a 50 zdravotnických úřadů, aby vymohli náhradu škody způsobené škodlivými účinky závislost a vybrání. To vedlo některé lékaře k tomu, aby od svých pacientů vyžadovali podepsaný souhlas a doporučili, aby byli všichni pacienti před zahájením léčby benzodiazepiny adekvátně varováni před riziky závislosti a odnětí.[95] Soudní spor proti výrobcům drog nikdy nepřinesl verdikt; právní pomoc byla stažena, což vedlo ke zhroucení soudu, a existovala obvinění, že došlo ke střetu zájmů poradenských psychiatrů, znalců. Tento soudní spor vedl ke změnám v Britské právo, což ztěžuje hromadné žaloby.[96]

Zvláštní populace

Novorozenecké účinky

Bylo zjištěno, že benzodiazepiny způsobují teratogenní malformace.[97] Literatura týkající se bezpečnosti benzodiazepinů v těhotenství je nejasná a kontroverzní. Počáteční obavy ohledně benzodiazepinů v těhotenství začaly alarmujícími nálezy u zvířat, ale ty nemusí nutně přecházet na člověka. Konfliktní nálezy byly nalezeny u dětí vystavených benzodiazepinům.[98] Nedávná analýza švédského registru lékařských porodů zjistila souvislost s předčasnými porody, nízkou porodní hmotností a mírným zvýšeným rizikem vrozených vad. Zvýšení pylorostenózy nebo trávicího traktu atrézie bylo vidět. Zvýšení orofaciálních rozštěpů však nebylo prokázáno a byl učiněn závěr, že benzodiazepiny nejsou hlavními teratogeny.[99]

Poruchy nervového vývoje a klinické příznaky se běžně vyskytují u dětí vystavených benzodiazepinům in utero. Děti vystavené benzodiazepinům mají a nízká porodní váha ale dohnat normální děti v raném věku, ale menší obvod hlavy nalezený u benzo dětí přetrvává. Jiné nepříznivé účinky benzodiazepinů užívaných během těhotenství se liší neurovývojový a klinické příznaky včetně kraniofaciální anomálie, opožděný vývoj klešťového sevření, odchylky v svalový tonus a vzor pohybů. Motorické poruchy u dětí jsou narušeny až 1 rok po narození. Hrubý vývoj motoru zhoršení trvá 18 měsíců, než se vrátí do normálu, ale poruchy jemné motorické funkce přetrvávají.[100] Kromě menšího obvodu hlavy nalezeného u dětí vystavených benzodiazepinům mentální retardace, funkční deficity, dlouhotrvající anomálie chování a nižší inteligence dojde.[101][102]

Benzodiazepiny, stejně jako mnoho jiných sedativních hypnotik, způsobují apoptotický neuronální buněčná smrt. Benzodiazepiny však nejsou tak závažné apoptóza do vyvíjejícího se mozku jako alkohol.[103][104][105] The prenatální toxicita benzodiazepinů je s největší pravděpodobností způsobena jejich účinky na neurotransmiterové systémy, buněčné membrány a proteosyntéza.[102] To je však v tom komplikované neuropsychologické nebo neuropsychiatrické účinky benzodiazepinů, pokud se vyskytnou, se mohou projevit až později dětství nebo dokonce dospívání.[106] Přehled literatury zjistil, že údaje o dlouhodobém sledování týkající se neurobehaviorálních výsledků jsou velmi omezené.[107] Byla však provedena studie, která sledovala 550 dětí vystavených benzodiazepinům, a zjistila, že celkově se většina dětí vyvíjí normálně. Existovala menší podskupina dětí vystavených benzodiazepinům, u kterých se vývoj vyvíjel pomaleji, ale do čtyř let se většina této podskupiny dětí normalizovala. There was a small number of benzodiazepine-exposed children who had continuing developmental abnormalities at 4-year follow-up, but it was not possible to conclude whether these deficits were the result of benzodiazepines or whether social and environmental factors explained the continuing deficits.[108]

Concerns regarding whether benzodiazepines during pregnancy cause major malformations, in particular cleft palate, have been hotly debated in the literature. A metaanalýza of the data from cohort studies found no link but metaanalýza z case–control studies did find a significant increase in major malformations. (However, the cohort studies were homogenous and the case–control studies were heterogeneous, thus reducing the strength of the case–control results). There have also been several reports that suggest that benzodiazepines have the potential to cause a syndrome similar to fetální alkoholový syndrom, but this has been disputed by a number of studies. As a result of conflicting findings, use of benzodiazepines during pregnancy is controversial. The best available evidence suggests that benzodiazepines are not a major cause of vrozené vady, i.e. major malformations or rozštěp rtu nebo rozštěp patra.[109]

Starší

Significant toxicity from benzodiazepines can occur in the elderly as a result of long-term use.[110] Benzodiazepiny, spolu s antihypertenziva and drugs affecting the cholinergic system, are the most common cause of drug-induced demence affecting over 10 percent of patients attending memory clinics.[111][112] Long-term use of benzodiazepines in the elderly can lead to a pharmacological syndrome with symptoms including ospalost, ataxie, únava, zmatek, slabost, závrať, závrať, synkopa, reversible demence, Deprese, impairment of intellect, psychomotorické a sexuální dysfunkce, míchání, sluchový a vizuální halucinace, paranoid ideation, panika, delirium, odosobnění, náměsíčnost, aggressivity, ortostatická hypotenze a nespavost. Depletion of certain neurotransmitters and kortizol levels and alterations in immune function and biological markers can also occur.[113] Elderly individuals who have been long-term users of benzodiazepines have been found to have a higher incidence of post-operative confusion.[114] Benzodiazepines have been associated with increased body sway in the elderly, which can potentially lead to fatal accidents including falls. Discontinuation of benzodiazepines leads to improvement in the balance of the body and also leads to improvements in cognitive functions in the elderly benzodiazepine hypnotický users without worsening of insomnia.[115]

A review of the evidence has found that whilst long-term use of benzodiazepines impairs memory, its association with causing dementia is not clear and requires further research.[116] A more recent study found that benzodiazepines are associated with an increased risk of dementia and it is recommended that benzodiazepines be avoided in the elderly.[117] A later study, however, found no increase in dementia associated with long-term usage of benzodiazepine.[36]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Ayers, Susan (23 August 2007). Baum, Andrew; McManus, Chris; Newman, Stanton; Wallston, Kenneth; Weinman, John (eds.). Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine (2. vyd.). Cambridge University Press. str.677. ISBN  978-0-521-87997-2.
  2. ^ "Discontinuation of long-term benzodiazepine use: 10-year follow-up". Oxford Academic Journals. 30. prosince 2010. Citováno 22. října 2020.
  3. ^ A b Ford C, Law F (July 2014). "Guidance for the use and reduction of misuse of benzodiazepines and other hypnotics and anxiolytics in general practice". smmgp.org.uk.
  4. ^ Galanter, Marc (1 July 2008). The American Psychiatric Publishing Textbook of Substance Abuse Treatment (American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment) (4. vyd.). American Psychiatric Publishing, Inc. p. 197. ISBN  978-1-58562-276-4.
  5. ^ A b Lindsay, S.J.E.; Powell, Graham E., eds. (28 July 1998). The Handbook of Clinical Adult Psychology (2. vyd.). Routledge. str. 173. ISBN  978-0-415-07215-1.
  6. ^ A b Haddad, Peter; Deakin, Bill; Dursun, Serdar, eds. (27 May 2004). "Benzodiazepine dependence". Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A clinical guide. Oxford University Press. 240–252. ISBN  978-0-19-852748-0.
  7. ^ Onyett SR (April 1989). "The benzodiazepine withdrawal syndrome and its management". The Journal of the Royal College of General Practitioners. 39 (321): 160–3. PMC  1711840. PMID  2576073.
  8. ^ Národní protidrogová strategie; Národní fond pro výzkum v oblasti vymáhání práva v oblasti drog (2007). „Zneužívání benzodiazepinů a farmaceutických opioidů a jejich vztah k trestné činnosti - Zkoumání trhů s nelegálními léky na předpis v Melbourne, Hobartu a Darwinu“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 8. října 2012. Citováno 27. prosince 2008.
  9. ^ Juergens SM, Morse RM (May 1988). "Alprazolam dependence in seven patients". American Journal of Psychiatry. 145 (5): 625–7. doi:10.1176/ajp.145.5.625. PMID  3258735.
  10. ^ Hammersley D, Beeley L (1996). "The effects of medication on counselling". In Palmer S, Dainow S, Milner P (eds.). Counselling: The BACP Counselling Reader. 1. Šalvěj. pp. 211–4. ISBN  978-0-8039-7477-7.
  11. ^ A b Dodds TJ (March 2017). "Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature". The Primary Care Companion for CNS Disorders. 19 (2). doi:10.4088/PCC.16r02037. PMID  28257172.
  12. ^ Denis C, Fatséas M, Lavie E, Auriacombe M (July 2006). Denis C (ed.). "Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatient settings". Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD005194. doi:10.1002/14651858.CD005194.pub2. PMID  16856084. (Zatažené, viz doi:10.1002/14651858.cd005194.pub3. Pokud se jedná o úmyslnou citaci odvolaného článku, nahraďte jej prosím {{Zatažené}} s {{Zatažené| intencial = yes}}.)
  13. ^ Rickels K, Lucki I, Schweizer E, García-España F, Case WG (April 1999). "Psychomotor performance of long-term benzodiazepine users before, during, and after benzodiazepine discontinuation". Journal of Clinical Psychopharmacology. 19 (2): 107–13. doi:10.1097/00004714-199904000-00003. PMID  10211911.
  14. ^ A b C Belleville G, Morin CM (March 2008). "Hypnotic discontinuation in chronic insomnia: impact of psychological distress, readiness to change, and self-efficacy". Psychologie zdraví. 27 (2): 239–48. doi:10.1037/0278-6133.27.2.239. PMID  18377143.
  15. ^ Darke S, Torok M, Duflou J (May 2014). "Circumstances and toxicology of sudden or unnatural deaths involving alprazolam". Závislost na drogách a alkoholu. 138: 61–6. doi:10.1016/j.drugalcdep.2014.01.023. PMID  24629629.
  16. ^ A b Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M (February 2009). "A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality". Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 18 (2): 93–103. doi:10.1002/pds.1694. PMID  19125401.
  17. ^ Uzun S, Kozumplik O, Jakovljević M, Sedić B (March 2010). "Side effects of treatment with benzodiazepines". Psychiatria Danubina. 22 (1): 90–3. PMID  20305598.
  18. ^ Semple, David; Roger Smyth; Jonathan Burns; Rajan Darjee; Andrew McIntosh (2007) [2005]. „13“. Oxford Handbook of Psychiatry. Spojené království: Oxford University Press. str. 540. ISBN  978-0-19-852783-1.
  19. ^ Collier J, Longmore M (2003). „4“. In Scally P (ed.). Oxford Handbook of Clinical Specialties (6. vyd.). Oxford University Press. str. 366. ISBN  978-0-19-852518-9.
  20. ^ Cohen LS, Rosenbaum JF (October 1987). "Clonazepam: nová použití a potenciální problémy". The Journal of Clinical Psychiatry. 48 Suppl: 50–6. PMID  2889724.
  21. ^ McLeod DR, Hoehn-Saric R, Labib AS, Greenblatt DJ (April 1988). "Six weeks of diazepam treatment in normal women: effects on psychomotor performance and psychophysiology". Journal of Clinical Psychopharmacology. 8 (2): 83–99. doi:10.1097/00004714-198804000-00002. PMID  3372718. S2CID  43176363.
  22. ^ Paltiel O, Marzec-Boguslawska A, Soskolne V, Massalha S, Avitzour M, Pfeffer R, Cherny N, Peretz T (December 2004). "Use of tranquilizers and sleeping pills among cancer patients is associated with a poorer quality of life". Výzkum kvality života. 13 (10): 1699–706. doi:10.1007/s11136-004-8745-1. PMID  15651540. S2CID  45641761.
  23. ^ Woo, Stephanie M.; Keatinge, Carolyn (4 February 2016). "Generalised Anxiety Disorder". Diagnosis and Treatment of Mental Disorders Across the Lifespan (2. vyd.). Wiley. ISBN  9781119097655.
  24. ^ Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (2004). "Cognitive effects of long-term benzodiazepine use: a meta-analysis". Léky na CNS. 18 (1): 37–48. doi:10.2165/00023210-200418010-00004. PMID  14731058. S2CID  15340907.
  25. ^ Golombok S, Moodley P, Lader M (May 1988). "Cognitive impairment in long-term benzodiazepine users". Psychologická medicína. 18 (2): 365–74. doi:10.1017/S0033291700007911. PMID  2899898.
  26. ^ Stewart SA (2005). "The effects of benzodiazepines on cognition". The Journal of Clinical Psychiatry. 66 Suppl 2: 9–13. PMID  15762814.
  27. ^ Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (April 2004). "Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis". Archivy klinické neuropsychologie. 19 (3): 437–54. doi:10.1016 / S0887-6177 (03) 00096-9. PMID  15033227.
  28. ^ Paterniti, Sabrina; Dufouil, Carole; Alpérovitch, Annick (2002). "Long-Term Benzodiazepine Use and Cognitive Decline in the Elderly: The Epidemiology of Vascular Aging Study". Journal of Clinical Psychopharmacology. 22 (3): 285–293. doi:10.1097/00004714-200206000-00009. PMID  12006899. S2CID  41395763.
  29. ^ Salzman C, Fisher J, Nobel K, Glassman R, Wolfson A, Kelley M (1992). "Cognitive improvement following benzodiazepine discontinuation in elderly nursing home residents". International Journal of Geriatric Psychiatry. 7 (2): 89–93. doi:10.1002/gps.930070205.
  30. ^ Aronson, Jeffrey K., ed. (6. října 2006). "Alprazolam". Meyler's Side Effects of Drugs 15E : The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions (15 ed.). Oxford, United Kingdom: ELSEVIER SCIENCE & TECHNOLOGY. pp. 460–470. ISBN  9780444510051.
  31. ^ Ashton H (květen 2005). "The diagnosis and management of benzodiazepine dependence". Aktuální názor na psychiatrii. 18 (3): 249–55. doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  32. ^ Poyares D, Guilleminault C, Ohayon MM, Tufik S (2004). "Chronické užívání benzodiazepinů a jejich stažení u pacientů s nespavostí". Journal of Psychiatric Research. 38 (3): 327–34. doi:10.1016 / j.jpsychires.2003.10.003. PMID  15003439.
  33. ^ Lee-chiong, Teofilo (24. dubna 2008). Sleep Medicine: Essentials and Review. Oxford University Press, USA. str. 105. ISBN  978-0-19-530659-0.
  34. ^ Semple, David; Roger Smyth; Jonathan Burns; Rajan Darjee; Andrew McIntosh (2007) [2005]. „13“. Oxford Handbook of Psychiatry. Spojené království: Oxford University Press. str. 540. ISBN  978-0-19-852783-1.
  35. ^ Americká psychiatrická asociace (2013). Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, páté vydání. Arlington, VA: Americká psychiatrická asociace.
  36. ^ A b Gray SL, Dublin S, Yu O, Walker R, Anderson M, Hubbard RA, Crane PK, Larson EB (February 2016). "Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study". BMJ. 352: i90. doi:10.1136/bmj.i90. PMC  4737849. PMID  26837813.
  37. ^ Collier J, Longmore M (2003). „4“. In Scally P (ed.). Oxford Handbook of Clinical Specialties (6. vyd.). Oxford University Press. str. 366. ISBN  978-0-19-852518-9.
  38. ^ Profesorka Heather Ashtonová (2002). „Benzodiazepiny: jak fungují a jak odstoupit“.
  39. ^ A b Lydiard RB, Laraia MT, Ballenger JC, Howell EF (May 1987). "Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder". American Journal of Psychiatry. 144 (5): 664–5. doi:10.1176/ajp.144.5.664. PMID  3578580.
  40. ^ Nathan RG, Robinson D, Cherek DR, Davison S, Sebastian S, Hack M (leden 1985). "Long-term benzodiazepine use and depression". American Journal of Psychiatry. 142 (1): 144–5. doi:10.1176 / ajp.142.1.144-b. PMID  2857068.
  41. ^ Longo LP, Johnson B (duben 2000). „Závislost: Část I. Benzodiazepiny - vedlejší účinky, riziko zneužívání a alternativy“. Americký rodinný lékař. 61 (7): 2121–8. PMID  10779253.
  42. ^ Tasman A; Kay J; Lieberman JA, eds. (2008). Psychiatrie, třetí vydání. Chichester, Anglie: John Wiley & Sons. str. 2603–2615.
  43. ^ Burke KC, Meek WJ, Krych R, Nisbet R, Burke JD (February 1995). "Medical services use by patients before and after detoxification from benzodiazepine dependence". Psychiatrické služby. 46 (2): 157–60. doi:10.1176/ps.46.2.157. PMID  7712252.
  44. ^ A b C d E Cohen SI (February 1995). "Alcohol and benzodiazepines generate anxiety, panic and phobias". Journal of the Royal Society of Medicine. 88 (2): 73–7. PMC  1295099. PMID  7769598.
  45. ^ Lader M (December 2011). "Benzodiazepines revisited--will we ever learn?". Závislost. 106 (12): 2086–109. doi:10.1111/j.1360-0443.2011.03563.x. PMID  21714826.
  46. ^ "What's wrong with prescribing hypnotics?". Bulletin o drogách a terapeutice. 42 (12): 89–93. Prosinec 2004. doi:10.1136/dtb.2004.421289. PMID  15587763. S2CID  40188442.
  47. ^ Tien AY, Anthony JC (August 1990). "Epidemiological analysis of alcohol and drug use as risk factors for psychotic experiences". The Journal of Nervous and Mental Disease. 178 (8): 473–80. doi:10.1097/00005053-199017880-00001. PMID  2380692.
  48. ^ Nathan RG, Robinson D, Cherek DR, Davison S, Sebastian S, Hack M (leden 1985). "Long-term benzodiazepine use and depression". American Journal of Psychiatry. 142 (1): 144–5. doi:10.1176 / ajp.142.1.144-b. PMID  2857068.
  49. ^ Kripke DF (August 2007). "Greater incidence of depression with hypnotic use than with placebo". Psychiatrie BMC. 7: 42. doi:10.1186/1471-244X-7-42. PMC  1994947. PMID  17711589.
  50. ^ Ashton CH (1987). "Benzodiazepine Withdrawal: Outcome in 50 Patients". British Journal of Addiction. 82 (6): 655–671. doi:10.1111/j.1360-0443.1987.tb01529.x. PMID  2886145.
  51. ^ Michelini S, Cassano GB, Frare F, Perugi G (July 1996). "Long-term use of benzodiazepines: tolerance, dependence and clinical problems in anxiety and mood disorders". Farmakopsychiatrie. 29 (4): 127–34. doi:10.1055/s-2007-979558. PMID  8858711.
  52. ^ Ashton H (1991). "Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines". Journal of Substance Abuse Treatment. 8 (1–2): 19–28. doi:10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID  1675688.
  53. ^ Wakakura M, Tsubouchi T, Inouye J (březen 2004). „Blefarospazmus vyvolaný etizolamem a benzodiazepiny“. Časopis neurologie, neurochirurgie a psychiatrie. 75 (3): 506–7. doi:10.1136 / jnnp.2003.019869. PMC  1738986. PMID  14966178.
  54. ^ Cookson JC (September 1995). "Rebound exacerbation of anxiety during prolonged tranquilizer ingestion". Journal of the Royal Society of Medicine. 88 (9): 544. PMC  1295346. PMID  7562864.
  55. ^ Lechin F, van der Dijs B, Vitelli-Flores G, Báez S, Lechin ME, Lechin AE, Orozco B, Rada I, León G, Jiménez V (February 1994). "Peripheral blood immunological parameters in long-term benzodiazepine users". Klinická neurofarmakologie. 17 (1): 63–72. doi:10.1097/00002826-199402000-00007. PMID  7908607.
  56. ^ Luebke RW, Chen DH, Dietert R, Yang Y, King M, Luster MI (2006). "The comparative immunotoxicity of five selected compounds following developmental or adult exposure". Journal of Toxicology and Environmental Health Part B: Critical Reviews. 9 (1): 1–26. doi:10.1080/15287390500194326. PMID  16393867. S2CID  27443374.
  57. ^ Neutel C, Patten SB (1997). "Risk of suicide attempts after benzodiazepine and/or antidepressant use". Annals of Epidemiology. 7 (8): 568–574. doi:10.1016/S1047-2797(97)00126-9. PMID  9408553.
  58. ^ Taiminen TJ (January 1993). "Effect of psychopharmacotherapy on suicide risk in psychiatric inpatients". Acta Psychiatrica Scandinavica. 87 (1): 45–7. doi:10.1111/j.1600-0447.1993.tb03328.x. PMID  8093823. S2CID  37418398.
  59. ^ Brent DA, Emslie GJ, Clarke GN, Asarnow J, Spirito A, Ritz L, Vitiello B, Iyengar S, Birmaher B, Ryan ND, Zelazny J, Onorato M, Kennard B, Mayes TL, Debar LL, McCracken JT, Strober M, Suddath R, Leonard H, Porta G, Keller MB (April 2009). "Predictors of spontaneous and systematically assessed suicidal adverse events in the treatment of SSRI-resistant depression in adolescents (TORDIA) study". American Journal of Psychiatry. 166 (4): 418–26. doi:10.1176/appi.ajp.2008.08070976. PMC  3593721. PMID  19223438.
  60. ^ Allgulander C, Borg S, Vikander B (December 1984). "A 4-6-year follow-up of 50 patients with primary dependence on sedative and hypnotic drugs". American Journal of Psychiatry. 141 (12): 1580–2. doi:10.1176/ajp.141.12.1580. PMID  6507663.
  61. ^ Wines JD, Saitz R, Horton NJ, Lloyd-Travaglini C, Samet JH (December 2004). "Suicidal behavior, drug use and depressive symptoms after detoxification: a 2-year prospective study". Závislost na drogách a alkoholu. 76 Suppl: S21-9. doi:10.1016/j.drugalcdep.2004.08.004. PMID  15555813.
  62. ^ Daniel F. Kripke. "Mortality Associated with Prescription Hypnotics". USA: Národní centrum pro biotechnologické informace.
  63. ^ Kripke, Daniel F (2008). "Evidence That New Hypnotics Cause Cancer" (PDF). Department of Psychiatry, UCSD. the likelihood of cancer causation is sufficiently strong now that physicians and patients should be warned that hypnotics possibly place patients at higher risk for cancer.
  64. ^ Kim HB, Myung SK, Park YC, Park B (February 2017). "Use of benzodiazepine and risk of cancer: A meta-analysis of observational studies". International Journal of Cancer. 140 (3): 513–525. doi:10.1002/ijc.30443. PMID  27667780.
  65. ^ Bergman H, Borg S, Holm L (February 1980). "Neuropsychological impairment and exclusive abuse of sedatives or hypnotics". American Journal of Psychiatry. 137 (2): 215–7. doi:10.1176/ajp.137.2.215. PMID  7352578.
  66. ^ van Hiele LJ (January 1981). "[Can lorazepam be distinguished from other short-acting benzodiazepines in regard to brain damage and withdrawal symptoms?]". Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (v holandštině). 125 (4): 156. PMID  6111030.
  67. ^ Lader MH, Ron M, Petursson H (February 1984). "Computed axial brain tomography in long-term benzodiazepine users". Psychologická medicína. 14 (1): 203–6. doi:10.1017/S0033291700003214. PMID  6143338.
  68. ^ Lennane KJ (May 1986). "Treatment of benzodiazepine dependence". Medical Journal of Australia. 144 (11): 594–7. doi:10.5694/j.1326-5377.1986.tb112319.x. PMID  2872582.
  69. ^ Schmauss C, Krieg JC (November 1987). "Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine abusers". Psychologická medicína. 17 (4): 869–73. doi:10.1017/S0033291700000660. PMID  2893406.
  70. ^ Perera KM, Powell T, Jenner FA (August 1987). "Computerized axial tomographic studies following long-term use of benzodiazepines". Psychologická medicína. 17 (3): 775–7. doi:10.1017/S0033291700026003. PMID  2888147.
  71. ^ Bergman H, Borg S, Engelbrektson K, Vikander B (May 1989). "Dependence on sedative-hypnotics: neuropsychological impairment, field dependence and clinical course in a 5-year follow-up study". British Journal of Addiction. 84 (5): 547–53. doi:10.1111/j.1360-0443.1989.tb00612.x. PMID  2743035.
  72. ^ Moodley P, Golombok S, Shine P, Lader M (August 1993). "Computed axial brain tomograms in long-term benzodiazepine users". Psychiatrický výzkum. 48 (2): 135–44. doi:10.1016/0165-1781(93)90037-H. PMID  8105500. S2CID  46278124.
  73. ^ Busto UE, Bremner KE, Knight K, terBrugge K, Sellers EM (February 2000). "Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities". Journal of Clinical Psychopharmacology. 20 (1): 2–6. doi:10.1097/00004714-200002000-00002. PMID  10653201.
  74. ^ Kitabayashi Y, Ueda H, Narumoto J, Iizumi H, Tsuchida H, Murata N, Nakajima S, Fukui K (July 2001). "Chronic high-dose nitrazepam dependence 123I-IMP SPECT and EEG studies". Biologie závislostí. 6 (3): 257–261. doi:10.1080/13556210120056507. PMID  11900604. S2CID  32008006.
  75. ^ Ashton CH. "Long-Term Effects of Benzodiazepine Usage: Research Proposals, 1995–96". University of Newcastle – School of Neurosciences: benzo.org.uk. Citováno 10. prosince 2008.
  76. ^ Ashton CH (29 August 2002). "NO EVIDENCE THAT BENZODIAZEPINES ARE "LOCKED UP" IN TISSUES FOR YEARS". benzo.org.uk. Citováno 10. prosince 2008.
  77. ^ Penninkilampi R, Eslick GD (June 2018). "A Systematic Review and Meta-Analysis of the Risk of Dementia Associated with Benzodiazepine Use, After Controlling for Protopathic Bias". Léky na CNS. 32 (6): 485–497. doi:10.1007/s40263-018-0535-3. PMID  29926372. S2CID  49351844.
  78. ^ Lucchetta RC, da Mata BP, Mastroianni PC (October 2018). "Association between Development of Dementia and Use of Benzodiazepines: A Systematic Review and Meta-Analysis". Farmakoterapie. 38 (10): 1010–1020. doi:10.1002/phar.2170. PMID  30098211.
  79. ^ Marshall KP, Georgievskava Z, Georgievsky I (June 2009). "Social reactions to Valium and Prozac: a cultural lag perspective of drug diffusion and adoption". Research in Social & Administrative Pharmacy. 5 (2): 94–107. doi:10.1016/j.sapharm.2008.06.005. PMID  19524858.
  80. ^ „Užívání a zneužívání benzodiazepinů“. Bulletin Světové zdravotnické organizace. 61 (4): 551–62. 1998. PMC  2536139. PMID  6605211.
  81. ^ Edwards RA, Medlicott RW (November 1980). "Advantages and disadvantages of benzodiazepine prescription". Nový Zéland Medical Journal. 92 (671): 357–9. PMID  6109269.
  82. ^ Bain KT (June 2006). "Management of chronic insomnia in elderly persons". The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 4 (2): 168–92. doi:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. PMID  16860264.
  83. ^ Ashton H (July 1994). "Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use". Drogy. 48 (1): 25–40. doi:10.2165/00003495-199448010-00004. PMID  7525193. S2CID  46966796.
  84. ^ Národní agentura pro léčbu zneužívání návykových látek (2007). "Drug misuse and dependence – UK guidelines on clinical management" (PDF). United Kingdom: Department of Health. Archivovány od originál (PDF) dne 8. října 2012. Citováno 30. listopadu 2009.
  85. ^ Gitlow, Stuart (1. října 2006). Poruchy užívání návykových látek: Praktický průvodce (2. vyd.). USA: Lippincott Williams a Wilkins. 101–103. ISBN  978-0-7817-6998-3.
  86. ^ Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A (November 2009). „Závislost na benzodiazepinech: zaměření na abstinenční syndrom“. Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–13. doi:10.1016 / j.pharma.2009.07.001. PMID  19900604.
  87. ^ A b Lader; Morgan; Shepherd; Williams, Paul; Skegg; Farní; Tyrer, Peter; Inman; Marks, John; Harris, Peter; Hurry, Tom (1980). "Benzodiazepine dependence : papers, notes and correspondence; report of an ad-hoc meeting held on 23rd September 1981 submitted to Neuro Board in January 1982 and subsequent correspondence". Anglie: Národní archiv.
  88. ^ DrugScope; Gemma Reay; Dr Brian Iddon MP. "All-Party Parliamentary Drugs Misuse Group – An Inquiry into Physical Dependence and Addiction to Prescription and Over-the-Counter Medication" (PDF). UK: DrugScope.org.uk. Citováno 21. ledna 2009. 2007–2008
  89. ^ Dawn Primarolo; David Mellor (18 July 1989). "Benzodiazepines". United Kingdom: Hansard, UK Parliament.
  90. ^ Audrey Wise; Alan Milburn (6 May 1998). "Benzodiazepines". United Kingdom: Handsard, UK Parliament.
  91. ^ Yvette Cooper; Phil Woolas (11. listopadu 1999). "Benzodiazepine". United Kingdom: Handsard, UK Parliament.
  92. ^ Mr. Phil Woolas; Mr. John Hutton (7 December 1999). "Benzodiazepines". England: www.parliament.uk. Archivovány od originál dne 3. března 2016. Citováno 17. dubna 2010. The story of benzodiazepines is of awesome proportions and has been described as a national scandal. The impact is so large that it is too big for Governments, regulatory authorities, and the pharmaceutical industry to address head on, so the scandal has been swept under the carpet. My reasons for bringing the debate to the Chamber are numerous and reflect the many strands that weave through the issue.
  93. ^ Michael Behan; Jim Dobbin (20. července 2009). "ALL-PARTY PARLIAMENTARY GROUP ON INVOLUNTARY TRANQUILLISER ADDICTION, SUBMISSION TO EQUALITIES AND HUMAN RIGHTS COMMISSION" (PDF). AddictionToday.org. The discrimination is large scale, long-standing and deliberate. Government Departments are aware that they are discriminating but reject the available solutions. The discrimination has disastrous effects on the lives of those affected.
  94. ^ A b C d E Nina Lakhani (7 November 2010). "Drugs linked to brain damage 30 years ago". The Independent v neděli. Spojené království.
  95. ^ King MB (May 1992). "Is there still a role for benzodiazepines in general practice?". British Journal of General Practice. 42 (358): 202–5. PMC  1372025. PMID  1389432.
  96. ^ Peart R (1 June 1999). "Memorandum by Dr Reg Peart". Zápisy z důkazů. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament. Citováno 27. května 2009.
  97. ^ Mazaira S (2005). "[Effects of psychiatric drugs on the fetus and newborn children. Consequences of the treatment of psychiatric disorders during pregnancy and lactation]" [Effects of psychiatric drugs on the fetus and newborn children. Consequences of the treatment of psychiatric disorders during pregnancy and lactation]. Vrchol (ve španělštině). 16 (59): 35–42. PMID  15785787.
  98. ^ McGrath C, Buist A, Norman TR (1999). "Treatment of Anxiety During Pregnancy". Bezpečnost léčiv. 20 (2): 171–186. doi:10.2165/00002018-199920020-00006. PMID  10082073. S2CID  36855278.
  99. ^ Wikner BN, Stiller CO, Bergman U, Asker C, Källén B (November 2007). "Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists during pregnancy: neonatal outcome and congenital malformations". Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 16 (11): 1203–10. doi:10.1002/pds.1457. PMID  17894421.
  100. ^ Laegreid L, Hagberg G, Lundberg A (April 1992). "Neurodevelopment in late infancy after prenatal exposure to benzodiazepines—a prospective study". Neuropediatrie. 23 (2): 60–7. doi:10.1055/s-2008-1071314. PMID  1351263.
  101. ^ Laegreid, Liv (1990). "Clinical Observations in Children after Prenatal Benzodiazepine Exposure". Developmental Pharmacology and Therapeutics. 15 (3–4): 186–188. doi:10.1159/000457644. PMID  1983095.
  102. ^ A b Karkos J (December 1991). "[The neurotoxicity of benzodiazepines]". Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie. 59 (12): 498–520. doi:10.1055/s-2007-1000726. PMID  1685467.
  103. ^ Ikonomidou C, Bittigau P, Koch C, Genz K, Hoerster F, Felderhoff-Mueser U, Tenkova T, Dikranian K, Olney JW (August 2001). "Neurotransmitters and apoptosis in the developing brain". Biochemická farmakologie. 62 (4): 401–5. doi:10.1016/S0006-2952(01)00696-7. PMID  11448448.
  104. ^ Gressens P, Mesples B, Sahir N, Marret S, Sola A (April 2001). "Environmental factors and disturbances of brain development". Seminars in Neonatology. 6 (2): 185–94. doi:10.1053/siny.2001.0048. PMID  11483023.
  105. ^ Farber NB, Olney JW (December 2003). "Drugs of abuse that cause developing neurons to commit suicide" [Neurotoxicity of Benzodiazepines]. Výzkum mozku. Vývojový výzkum mozku (v němčině). 147 (1–2): 37–45. doi:10.1016/j.devbrainres.2003.09.009. PMID  14741749.
  106. ^ Kellogg CK (1985). "Drugs and chemicals that act on the central nervous system: interpretation of experimental evidence". Progress in Clinical and Biological Research. 163C: 147–53. PMID  3887421.
  107. ^ Austin MP, Mitchell PB (October 1998). "Psychotropic medications in pregnant women: treatment dilemmas". Medical Journal of Australia. 169 (8): 428–31. doi:10.5694/j.1326-5377.1998.tb126837.x. PMID  9830392.
  108. ^ McElhatton PR (1994). "The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation". Reprodukční toxikologie. 8 (6): 461–75. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID  7881198.
  109. ^ Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR (September 1998). "Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies". BMJ. 317 (7162): 839–43. doi:10.1136/bmj.317.7162.839. PMC  31092. PMID  9748174.
  110. ^ Klein-Schwartz W, Oderda GM (January 1991). "Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations". Drogy a stárnutí. 1 (1): 67–89. doi:10.2165/00002512-199101010-00008. PMID  1794007. S2CID  13121885.
  111. ^ Starr JM, Whalley LJ (November 1994). "Drug-induced dementia. Incidence, management and prevention". Bezpečnost léčiv. 11 (5): 310–7. doi:10.2165/00002018-199411050-00003. PMID  7873091. S2CID  36105472.
  112. ^ Inada K, Ishigooka J (January 2004). "[Dementia induced by antianxiety drugs]". Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine (v japonštině). 62 Suppl: 461–5. PMID  15011406.
  113. ^ Lechin F, van der Dijs B, Benaim M (1996). "Benzodiazepines: tolerability in elderly patients". Psychoterapie a psychosomatika. 65 (4): 171–82. doi:10.1159/000289072. PMID  8843497.
  114. ^ Wolkove N, Elkholy O, Baltzan M, Palayew M (May 2007). „Spánek a stárnutí: 2. Zvládání poruch spánku u starších lidí“. CMAJ. 176 (10): 1449–54. doi:10,1503 / cmaj.070335. PMC  1863539. PMID  17485699.
  115. ^ Tsunoda K, Uchida H, Suzuki T, Watanabe K, Yamashima T, Kashima H (December 2010). "Effects of discontinuing benzodiazepine-derivative hypnotics on postural sway and cognitive functions in the elderly". International Journal of Geriatric Psychiatry. 25 (12): 1259–65. doi:10.1002/gps.2465. PMID  20054834.
  116. ^ Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP (2005). "Dementia associated with alcohol and other drug use". Mezinárodní psychogeriatrie. 17 Suppl 1 (Suppl 1): S109-27. doi:10.1017/S1041610205001985. PMID  16240487.
  117. ^ Wu CS, Wang SC, Chang IS, Lin KM (July 2009). "The association between dementia and long-term use of benzodiazepine in the elderly: nested case-control study using claims data". American Journal of Geriatric Psychiatry. 17 (7): 614–20. doi:10.1097/JGP.0b013e3181a65210. PMID  19546656.