Thiopurin methyltransferáza - Thiopurine methyltransferase

TPMT
Protein TPMT PDB 2bzg.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTPMT, entrez: 7172, TPMTD, thiopurin S-methyltransferáza
Externí IDOMIM: 187680 MGI: 98812 HomoloGene: 313 Genové karty: TPMT
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomické umístění pro TPMT
Genomické umístění pro TPMT
Kapela6p22.3Start18,128,311 bp[1]
Konec18,155,077 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TPMT 203671 na fs.png

PBB GE TPMT 203672 x at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7172

22017

Ensembl

ENSG00000137364

ENSMUSG00000021376

UniProt

P51580

O55060

RefSeq (mRNA)

NM_000367
NM_001346817
NM_001346818

NM_016785

RefSeq (protein)

NP_000358
NP_001333746
NP_001333747

NP_058065

Místo (UCSC)Chr 6: 18,13 - 18,16 MbChr 13: 47,02 - 47,04 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Thiopurin methyltransferáza nebo thiopurin S-methyltransferáza (TPMT) je enzym že u lidí je kódován TPMT gen. Pseudogen pro toto místo se nachází na chromozomu 18q.[5][6]

Thiopurin methyltransferáza

Funkce

thiopurin S-methyltransferáza
Identifikátory
EC číslo2.1.1.67
Číslo CAS67339-09-7
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Thiopurin methyltransferáza methyláty thiopurin sloučeniny. Dárcem methylu je S-adenosyl-L-methionin, který je převeden na S-adenosyl-L-homocystein. Tento enzym se metabolizuje thiopurin drogy přes S-adenosyl-L-methionin jako donor S-methylu a S-adenosyl-L-homocystein jako vedlejší produkt.[5][7]

Klinický význam

Thiopurinové léky, jako je 6-merkaptopurin se používají jako chemoterapeutické agenti a imunosupresivní léky. Genetické polymorfismy, které ovlivňují tuto enzymatickou aktivitu, korelují se změnami citlivosti a toxicity na takové léky u jednotlivců. Asi 1/300 jedince má nedostatek enzymu.[5]

Farmakologie

TPMT je nejlépe známý svou rolí v metabolismu thiopurin léky jako např azathioprin, 6-merkaptopurin a 6-thioguanin. TPMT katalyzuje S-methylaci thiopurinových léčiv. Defekty v genu TPMT vedou ke snížené methylaci a snížené inaktivaci 6 MP což vede ke zvýšené toxicitě pro kostní dřeň, která může způsobit myelosuprese anémie, sklon ke krvácení, leukopenie & infekce.[8][9][10] Allopurinol inhibuje thiopurin S-methyltransferázu, což může zvýšit užitečnost 6-MP.[11]

Diagnostické použití

Měření aktivity TPMT se doporučuje před zahájením léčby pacientů s thiopurin léky jako např azathioprin, 6-merkaptopurin a 6-thioguanin. U pacientů s nízkou aktivitou (10% prevalence) nebo zvláště absenční aktivitou (prevalence 0,3%) je zvýšené riziko vyvolané léky toxicita pro kostní dřeň v důsledku akumulace nemetabolizovaného léčiva. Reuther et al. zjistili, že asi 5% všech thiopurinových terapií selže kvůli toxicitě. Tuto nesnášenlivou skupinu lze předvídat rutinním měřením aktivity TPMT. Zdá se, že v mutaci TPMT existuje velká variabilita, přičemž etnické rozdíly v typech mutací způsobují variabilní reakce na 6 MP.[9][12]

Genetické varianty TPMT byly také spojeny s cisplatina -indukovaný ototoxicita u dětí.[13] TPMT je nyní uveden jako farmakogenomický biomarker pro nežádoucí účinky FDA na cisplatinu.[14]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000137364 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021376 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C „Entrez Gene: TPMT thiopurin S-methyltransferase“. Národní centrum pro biotechnologické informace. Citováno 2012-07-02.
  6. ^ Lee D, Szumlanski C, Houtman J, Honchel R, Rojas K, Overhauser J, Wieben ED, Weinshilboum RM (březen 1995). „Farmakogenetika thiopurinmethyltransferázy. Klonování lidské jaterní cDNA a zpracovaného pseudogenu na lidský chromozom 18q21.1.“. Drug Metab. Dispos. 23 (3): 398–405. PMID  7628307.
  7. ^ Weinshilboum RM, Sladek SL (1980). „Farmakogenetika merkaptopurinu: Monogenní dědičnost aktivity erytrocyt thiopurin methyltransferázy“. American Journal of Human Genetics. 32 (5): 651–662. PMC  1686086. PMID  7191632.
  8. ^ Fujita K, Sasaki Y (srpen 2007). „Farmakogenomika v enzymech metabolizujících léky, které katalyzují protinádorová léčiva pro personalizovanou chemoterapii rakoviny“. Curr. Drug Metab. 8 (6): 554–62. doi:10.2174/138920007781368890. PMID  17691917.
  9. ^ A b Oncea I, Duley J (2008). „Kapitola 38: Farmakogenetika thiopurinů“. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11. vydání). McGraw-Hill's Access Medicine.
  10. ^ Evans WE. (2004). "Farmakogenetika léčby thiopurin S-methyltransferázou a thiopurinem". Ther Drug Monit. 26 (2): 186–91. doi:10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  11. ^ „Mechanismus a lékové interakce - alopurinol a azathioprin a riziko útlumu kostní dřeně“. www.ebmconsult.com. Citováno 2019-03-24.
  12. ^ Genome Bioinformatics Group, Centrum pro biomolekulární vědu a inženýrství. „Human Gene TPMT (uc003ncm.1)“. UCSC Genome Browser. Kalifornská univerzita v Santa Cruz. Citováno 2008-07-25.
  13. ^ Ross CJ, Katzov-Eckert H, MP Dubé, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR (prosinec 2009). „Genetické varianty v TPMT a COMT jsou spojeny se ztrátou sluchu u dětí užívajících chemoterapii cisplatinou“. Nat. Genet. 41 (12): 1345–9. doi:10,1038 / ng.478. PMID  19898482. S2CID  21293339.
  14. ^ „Cisplatina“. Věda a výzkum (drogy). United States Food and Drug Administration.

Další čtení

externí odkazy