Gen je dlouhý asi 6 kb a skládá se z devíti exony. 5'-ohraničující oblast genu postrádá typickou sekvenci TATAA, ale má jediné definované iniciační místo transkripce detekované metodou extenze primeru. Jsou přítomny dva domnělé prvky reagující na glukokortikoidy a domnělý prvek reagující na hormony štítné žlázy. Gen AMT byl lokalizován na 3p21.2-p21.1 fluorescenční in situ hybridizací.[6] Otevřený čtecí rámec 1209 párů bází kóduje 403 aminokyselinový prekurzorový protein a odvozená aminokyselinová sekvence zralého peptidu vykazuje 90 a 68% homologii s homologií hovězího a kuřecího protějšku.[7]
Protein kódovaný tímto genem má svou krystalovou strukturu rozloženou na 2 Angstromové. Nejnovější model obsahuje dva monomery příbuzné nekrystalickou 2-násobnou osou, 1176 molekul vody a 11 molekul síranových iontů v asymetrické jednotce. Bylo pozorováno několik dimerních interakcí mezi zbytky na N-koncové smyčce, na a-šroubovici D a na boku na obou stranách β-řetězce 8 dvou monomerů.[8]
Funkce
Protein kódovaný AMT katalyzuje uvolňování amoniak a přenos methylenové uhlíkové jednotky na tetrahydrofolátovou část. Aminomethylový meziprodukt je produktem dekarboxylace glycinu katalyzovaného P-proteinem. V reverzní reakci T-protein katalyzuje tvorbu aminomethyllipoátového meziproduktu vázaného na H-protein z 5,10-CH2-H4 folátu, amoniaku a redukovaného H-proteinu prostřednictvím uspořádaného mechanismu Ter Bi, ve kterém redukovaný H-protein je prvním substrátem, který se váže, následovaný 5,10-CH2-H4 folátem a amoniakem.[9][10]
Klinický význam
Mutace v genu AMT jsou spojeny s glycinem encefalopatie, známá také jako neketotická hyperglycinémie (NKH), což je vrozená chyba metabolismu glycinu definovaná nedostatečnou aktivitou enzymu štěpícího glycin a v důsledku toho akumulací velkého množství glycinu ve všech tělesných tkáních včetně mozku. Většina glycinové encefalopatie se projevuje v novorozeneckém období (85% jako novorozenecká těžká forma a 15% jako novorozenecká oslabená forma). Z dětí přítomných v kojeneckém věku má 50% infantilní oslabenou formu a 50% má infantilní těžkou formu. Celkově má 20% všech dětí prezentujících se jako novorozenci nebo kojenci méně závažný výsledek, definovaný jako vývojový kvocient větší než 20. Menšina pacientů má mírné nebo atypické formy glycinové encefalopatie.[11] Novorozenecká forma se projevuje v prvních hodinách až dnech života progresivní letargií, hypotonií a myoklonickými záchvaty vedoucími k apnoe a často k smrti. Přežívající kojenci mají hluboké mentální postižení a neřešitelné záchvaty. Infantilní forma je charakterizována hypotonií, vývojovým zpožděním a záchvaty. Atypické formy sahají od mírnějšího onemocnění s nástupem od pozdního dětství do dospělosti až po rychle se rozvíjející a těžké onemocnění s pozdním nástupem. Glycinová encefalopatie je podezřelá u jedinců se zvýšenou koncentrací glycinu v krvi a mozkomíšním moku. Zvýšení koncentrace glycinu v CSF společně se zvýšeným poměrem glycinu v CSF k plazmě naznačuje diagnózu.[12][13] Enzymatické potvrzení diagnózy závisí na měření aktivity enzymu štěpícího systém glycinu (GCS) v játrech získaného otevřenou biopsií nebo pitvou.[14][15] Většina postižených jedinců nemá detekovatelnou aktivitu enzymu. Tři geny, u nichž je známo, že bialelické mutace způsobují glycinovou encefalopatii, jsou: GLDC (kódující P-proteinovou složku komplexu GCS a tvořící 70–75% onemocnění), AMT (tvoří asi 20% onemocnění) a GCSH (kódující složku H-proteinu komplexu GCS a tvořící <1% onemocnění). Asi 5% jedinců s enzymem prokázanou glycinovou encefalopatií nemá mutaci v žádném z těchto tří genů a má alternativní formu glycinové encefalopatie.[16][17][18]
^„Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^„Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^PDB: 1WSR; Okamura-Ikeda K, Hosaka H, Yoshimura M, Yamashita E, Toma S, Nakagawa A, Fujiwara K, Motokawa Y, Taniguchi H (září 2005). „Krystalová struktura lidského T-proteinu systému štěpení glycinem při rozlišení 2,0 A a její důsledky pro pochopení neketotické hyperglycinémie“. Journal of Molecular Biology. 351 (5): 1146–59. doi:10.1016 / j.jmb.2005.06.056. PMID16051266.
^Nanao, K; Takada, G; Takahashi, E; Seki, N; Komatsu, Y; Okamura-Ikeda, K; Motokawa, Y; Hayasaka, K (1. ledna 1994). "Struktura a chromozomální lokalizace genu pro aminomethyltransferázu (AMT)". Genomika. 19 (1): 27–30. doi:10.1006 / geno.1994.1007. PMID8188235.
^Hayasaka, K; Nanao, K; Takada, G; Okamura-Ikeda, K; Motokawa, Y (30. dubna 1993). "Izolace a stanovení sekvence cDNA kódující lidský T-protein systému štěpení glycinem". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 192 (2): 766–71. doi:10.1006 / bbrc.1993.1480. PMID7916605.
^Okamura-Ikeda, K; Hosaka, H; Yoshimura, M; Yamashita, E; Toma, S; Nakagawa, A; Fujiwara, K; Motokawa, Y; Taniguchi, H (2. září 2005). „Krystalová struktura lidského T-proteinu systému štěpení glycinem při rozlišení 2,0 A a její důsledky pro pochopení neketotické hyperglycinémie“. Journal of Molecular Biology. 351 (5): 1146–59. doi:10.1016 / j.jmb.2005.06.056. PMID16051266.
^Fujiwara, K; Okamura-Ikeda, K; Motokawa, Y (10. září 1984). "Mechanismus reakce štěpení glycinem. Další charakterizace meziproduktu připojeného k H-proteinu a reakce katalyzované T-proteinem." The Journal of Biological Chemistry. 259 (17): 10664–8. PMID6469978.
^Okamura-Ikeda, K; Fujiwara, K; Motokawa, Y (15. května 1987). "Mechanismus reakce štěpení glycinem. Vlastnosti reverzní reakce katalyzované T-proteinem". The Journal of Biological Chemistry. 262 (14): 6746–9. PMID3571285.
^Toone, JR; Applegarth, DA; Coulter-Mackie, MB; James, ER (duben 2001). „Opakující se mutace v P- a T-proteinech glycinového štěpného komplexu a nová mutace T-proteinu (N145I): strategie pro molekulární vyšetření pacientů s neketotickou hyperglycinemií (NKH)“. Molekulární genetika a metabolismus. 72 (4): 322–5. doi:10,1006 / mgme.2001,3158. PMID11286506.
