Fosfatidylethanolamin N-methyltransferáza - Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase

Fosfatidylethanolamin N-methyltransferáza
Identifikátory
EC číslo2.1.1.17
Číslo CAS37256-91-0
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Přehled reakcí katalyzovaných fosfatidylethanolamin N-methyltransferázou (PEMT).
PEMT
Identifikátory
AliasyPEMT, PEAMT, PEMPT, PEMT2, PNMT, fosfatidylethanolamin N-methyltransferáza, PLMT
Externí IDOMIM: 602391 MGI: 104535 HomoloGene: 6291 Genové karty: PEMT
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomické umístění pro PEMT
Genomické umístění pro PEMT
Kapela17p11.2Start17,505,563 bp[1]
Konec17,591,708 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10400

18618

Ensembl

ENSG00000133027

ENSMUSG00000000301

UniProt

Q9UBM1

Q61907

RefSeq (mRNA)

NM_001267551
NM_001267552
NM_007169
NM_148172
NM_148173

NM_001290011
NM_001290012
NM_001290013
NM_001290014
NM_008819

RefSeq (protein)

NP_001254480
NP_001254481
NP_009100
NP_680477
NP_680478

NP_001276940
NP_001276941
NP_001276942
NP_001276943
NP_032845

Místo (UCSC)Chr 17: 17,51 - 17,59 MbChr 11: 59,97 - 60,05 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Fosfatidylethanolamin N-methyltransferáza (zkráceně PEMT) je transferáza enzym (ES 2.1.1.17 ) který převádí fosfatidylethanolamin (PE) do fosfatidylcholin (PC) v játra.[5][6][7] U lidí je kódován PEMT gen v rámci Smith-Magenisův syndrom region na chromozom 17.[8][9]

Zatímco CDP-cholinová cesta, ve které cholin získaný buď dietní konzumací nebo metabolizmem lipidů obsahujících cholin je převeden na PC, představuje přibližně 70% biosyntézy PC v játrech, bylo prokázáno, že PEMT dráha hrála zásadní evoluční roli při poskytování PC v době hladovění . Kromě toho PC vyrobené pomocí PEMT hraje širokou škálu fyziologických rolí používaných při syntéze cholinu, hepatocytů membránová struktura, žluč sekrece a lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL) sekrece.[10][11]

Nomenklatura

Fosfatidylethanolamin N-methyltransferáza je také známá jako lipidmethyltransferáza, LMTáza, fosfatidylethanolamin methyltransferáza, fosfatidylethanolamin-N-methyláza a fosfatidylethanolamin-S-adenosylmethionin-methyltransferáza.

Funkce

Enzym PEMT se převádí fosfatidylethanolamin (PE) do fosfatidylcholin (PC) prostřednictvím tří sekvenčních methylace podle S-adenosyl methionin (SAM). Enzym se nachází v endoplazmatické retikulum a mitochondrie asociované membrány. To představuje ~ 30% biosyntézy PC, přičemž cesta CDP-cholinu nebo Kennedyho tvoří přibližně 70%.[10] PC, obvykle nejhojnější fosfolipid u zvířat a rostlin představuje více než polovinu buněčná membrána fosfolipidy a přibližně 30% veškerého obsahu buněčných lipidů. Dráha PEMT je proto zásadní pro udržení integrity membrány.[12]

PC vyrobené cestou PEMT lze degradovat fosfolipázy C. /D, což má za následek de novo tvorba cholinu. Dráha PEMT tedy přispívá k udržení funkce mozku a jater a energetickému metabolismu ve velkém měřítku v těle.[7][10]

PC molekuly produkované PEMT katalyzovanou methylací PE jsou rozmanitější a mají tendenci obsahovat delší řetězec, polynenasycené druhy a další arachidonát zatímco ty, které se produkují cestou CDP-cholin, se obvykle skládají ze středně dlouhých nasycených řetězců.[13]

Hlavní cestou využití jaterního PC je sekrece žluči do střeva.[7] Aktivita PEMT také určuje normální lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL) sekrece v játrech.[14][15] PEMT je také významným zdrojem a regulátorem plazmy homocystein, které lze vylučovat nebo převést na methionin nebo cystein.[16]

Mechanismus

Přesný mechanismus, kterým PEMT katalyzuje sekvenční methylaci PE třemi molekulami SAM za vzniku PC, zůstává neznámý. Kinetické analýzy i aminokyselina a gen Sekvenování vrhlo světlo na to, jak enzym funguje. Studie naznačují, že jediné vazebné místo pro substrát váže všechny tři fosfolipidy methylované PEMT: PE, fosfatidyl-monomethylethanolamin (PMME) a ​​fosfatidyl-dimethylethanolamin. Ukázalo se, že první methylace, tj. PE na PMME, je krok omezující rychlost při převodu PE na PC. Existuje podezření, že struktura nebo specifická konformace přijatá PE má nižší afinitu k aktivnímu místu PEMT; následně by po methylaci byl PMME okamžitě převeden na PDME a PDME na PC prostřednictvím Bi-Bi nebo ping-pongový mechanismus než mohla jiná molekula PE vstoupit do aktivního místa.[7][17][18]

Struktura

Čištění PEMT Neale D. Ridgwayem a Dennisem E. Vanceem v roce 1987 poskytlo protein 18,3 kDa.[19] Následné klonování, sekvenování a exprese PEMT cDNA vedlo k 22,3 kDa, 199-aminokyselinový protein.[20] Ačkoli enzymatická struktura není známa, navrhuje se, aby PEMT obsahoval čtyři hydrofobní oblasti překlenující membránu, s oběma C a N konci na cytosolický straně membrány ER. Kinetické studie naznačují společné vazebné místo pro substráty PE, PMME a PDME.[7] Na třetí a čtvrté byly identifikovány vazebné motivy SAM transmembránový sekvence. Místně zaměřená mutageneze určila zbytky Gly98, Gly100, Glu180 a Glu181, které jsou nezbytné pro vazbu SAM v aktivním místě.[21]

Nařízení

Aktivita PEMT nesouvisí s hmotou enzymu, ale je spíše regulována dodávkou substrátů včetně PE, stejně jako PMME, PDME a SAM. Nízké hladiny substrátu inhibují PEMT. Enzym je dále regulován S-adenosylhomocystein vyrobené po každé methylaci.[18][22][23]

Exprese genu PEMT je regulována pomocí transkripční faktory počítaje v to aktivátorový protein 1 (AP-1) a Sp1. Sp1 je negativní regulátor transkripce PEMT, přesto je to pozitivní regulátor cholin-fosfátová cytidylyltransferáza (CT) transkripce.[7][24] Toto je jeden z několika příkladů vzájemné regulace PEMT a CT v PEMT a CDP-cholinových drahách. Bylo také prokázáno, že estrogen je pozitivním regulátorem transkripce PEMT hepatocytů. Ablace z estrogen vazebné místo v PEMT promotér oblast může zvýšit riziko jater steatóza z nedostatku cholinu.[25]

Relevance nemoci

Přehled biologických rolí a regulace fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy (PEMT)

Játra

Nedostatek PEMT u myší, geneticky indukovaný PEMT genový knockout, mělo minimální účinek na úrovně PE a PC. Po krmení dietou s nedostatkem cholinu se však u myší vyvinulo závažné selhání jater. Rychlé vyčerpání PC v důsledku sekrece žlučových PC, stejně jako únik bílkovin ze ztráty integrity membrány v důsledku sníženého poměru PC / PE, vedly k steatóze a steatohepatitida.[10][26][27][28]

Byla spojena substituce Val-to-Met ve zbytku 175, vedoucí ke snížené aktivitě PEMT nealkoholické ztučnění jater.[29] Tato substituce byla také spojena se zvýšenou frekvencí nealkoholické steatohepatitidy.[30]

A jedno-nukleotidový polymorfismus Bylo prokázáno, že (G až C) v promotorové oblasti PEMT přispívá k rozvoji orgánové dysfunkce ve spojení s dietou s nízkým obsahem cholinu.[31]

Kardiovaskulární onemocnění a ateroskleróza

PEMT moduluje hladiny krevní plazmy homocystein, který je vylučován nebo přeměněn na methionin nebo cystein. Je spojena vysoká hladina homocysteinu kardiovaskulární onemocnění a ateroskleróza, zejména ischemická choroba srdeční.[32] Nedostatek PEMT předchází ateroskleróze u myší krmených stravou s vysokým obsahem tuku a vysokým obsahem cholesterolu.[33] To je do značné míry výsledkem nižších hladin VLDL lipidů u myší s deficitem PEMT.[34] Kromě toho snížený obsah lipidů (PC) ve VLDL způsobuje změny ve struktuře lipoproteinů, které jim umožňují rychlejší vylučování u myší s deficitem PEMT.[7]

Obezita a inzulínová rezistence

Ukázalo se, že myši s nedostatkem PEMT krmené stravou s vysokým obsahem tuků odolávají přírůstku hmotnosti a jsou chráněny před rezistence na inzulín. Jedním z možných důvodů pro tento jev je to, že tyto myši vykazují hypermetabolické chovat se více spoléhat glukóza než na tuky pro energii.[35] Byl vyvozen závěr, že nedostatečný cholin vedl k nedostatečnému přírůstku hmotnosti, což podporuje skutečnost, že PC produkovaný cestou PEMT lze použít k tvorbě cholinu.[36]

Myši s deficitem PEMT vykazovaly zvýšenou plazmu glukagon hladiny, zvýšená jaterní exprese receptor glukagonu, fosforylovaný AMP-aktivovaná protein kináza (AMPK) a serin-307-fosforylovaný substrát inzulinového receptoru 1 (IRS1-s307), který blokuje signální transdukci zprostředkovanou inzulínem; společně přispívají k lepšímu glukoneogeneze a nakonec rezistence na inzulín.[37] Další možností je nedostatek PEMT v systému tuková tkáň může ovlivnit normální ukládání tuku.[38]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000133027 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000000301 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Vance DE, Li Z, Jacobs RL (listopad 2007). „Jaterní fosfatidylethanolamin N-methyltransferáza, neočekávané role v biochemii a fyziologii zvířat“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (46): 33237–41. doi:10,1074 / jbc.R700028200. PMID  17881348.
  6. ^ „ES 2.1.1.17“. Mezinárodní unie pro biochemii a názvosloví molekulární biologie. School of Biological and Chemical Sciences, Queen Mary, University of London. 17. února 2014. Citováno 25. února 2014.
  7. ^ A b C d E F G Vance DE (březen 2013). "Fyziologické role fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1831 (3): 626–32. doi:10.1016 / j.bbalip.2012.07.017. PMID  22877991.
  8. ^ „Entrez Gene: PEMT“.
  9. ^ Walkey CJ, Shields DJ, Vance DE (leden 1999). „Identifikace tří nových cDNA pro lidskou fosfatidylethanolamin N-methyltransferázu a lokalizace lidského genu na chromozomu 17p11.2“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1436 (3): 405–12. doi:10.1016 / s0005-2760 (98) 00147-7. PMID  9989271.
  10. ^ A b C d Vance DE (červen 2014). "Methylace fosfolipidů u savců: od biochemie po fyziologickou funkci". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - biomembrány. 1838 (6): 1477–87. doi:10.1016 / j.bbamem.2013.10.018. PMID  24184426.
  11. ^ Jackowski S, Fagone P (leden 2005). „CTP: Phosphocholine cytidylyltransferase: dláždí cestu od genu k membráně“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (2): 853–6. doi:10,1074 / jbc.R400031200. PMID  15536089.
  12. ^ Christie, William W., ed. (16. září 2013). „Fosfatidylcholin a související lipidy“. Knihovna lipidů AOCS. AOCS. Archivovány od originál dne 11. prosince 2014. Citováno 13. února 2014.
  13. ^ DeLong CJ, Shen YJ, Thomas MJ, Cui Z (říjen 1999). "Molekulární rozlišení syntézy fosfatidylcholinu mezi CDP-cholinovou cestou a fosfatidylethanolaminovou methylační cestou". The Journal of Biological Chemistry. 274 (42): 29683–8. doi:10.1074 / jbc.274.42.29683. PMID  10514439.
  14. ^ Yao ZM, Vance DE (únor 1988). „Aktivní syntéza fosfatidylcholinu je nutná pro sekreci lipoproteinů s velmi nízkou hustotou z hepatocytů potkana.“ The Journal of Biological Chemistry. 263 (6): 2998–3004. PMID  3343237.
  15. ^ Vance JE, Vance DE (srpen 1985). „Role biosyntézy fosfatidylcholinu při sekreci lipoproteinů z hepatocytů“. Canadian Journal of Biochemistry and Cell Biology. 63 (8): 870–81. doi:10.1139 / o85-108. PMID  3904950.
  16. ^ Refsum H, Ueland PM, Nygård O, Vollset SE (1998). "Homocystein a kardiovaskulární onemocnění". Roční přehled medicíny. 49: 31–62. doi:10.1146 / annurev.med.49.1.31. PMID  9509248.
  17. ^ Ridgway ND, Vance DE (listopad 1988). "Kinetický mechanismus fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy". The Journal of Biological Chemistry. 263 (32): 16864–71. PMID  3182819.
  18. ^ A b Ridgway ND, Yao Z, Vance DE (leden 1989). "Hladiny fosfatidylethanolaminů a regulace fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy". The Journal of Biological Chemistry. 264 (2): 1203–7. PMID  2910850.
  19. ^ Ridgway ND, Vance DE (prosinec 1987). "Čištění fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy z potkaních jater". The Journal of Biological Chemistry. 262 (35): 17231–9. PMID  3680298.
  20. ^ Cui Z, Vance JE, Chen MH, Voelker DR, Vance DE (srpen 1993). "Klonování a exprese nové fosfatidylethanolaminové N-methyltransferázy. Specifický biochemický a cytologický marker pro jedinečnou frakci membrány v játrech krysy." The Journal of Biological Chemistry. 268 (22): 16655–63. PMID  8344945.
  21. ^ Shields DJ, Altarejos JY, Wang X, Agellon LB, Vance DE (září 2003). „Molekulární disekce místa vázajícího S-adenosylmethionin fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (37): 35826–36. doi:10,1074 / jbc.M306308200. PMID  12842883.
  22. ^ Sundler R, Akesson B (květen 1975). "Regulace biosyntézy fosfolipidů v izolovaných potkaních hepatocytech. Účinek různých substrátů". The Journal of Biological Chemistry. 250 (9): 3359–67. PMID  1123345.
  23. ^ Vance DE, Ridgway ND (1988). "Methylace fosfatidylethanolamin". Pokrok ve výzkumu lipidů. 27 (1): 61–79. doi:10.1016/0163-7827(88)90005-7. PMID  3057511.
  24. ^ Cole LK, Vance DE (duben 2010). „Role Sp1 v transkripční regulaci fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy v játrech a 3T3-L1 adipocytech“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (16): 11880–91. doi:10.1074 / jbc.M110.109843. PMC  2852925. PMID  20150657.
  25. ^ Resseguie ME, da Costa KA, Galanko JA, Patel M, Davis IJ, Zeisel SH (leden 2011). „Aberantní estrogenová regulace PEMT vede k jaterní dysfunkci spojené s nedostatkem cholinu“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (2): 1649–58. doi:10.1074 / jbc.M110.106922. PMC  3020773. PMID  21059658.
  26. ^ Walkey CJ, Yu L, Agellon LB, Vance DE (říjen 1998). „Biochemický a evoluční význam methylace fosfolipidů“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (42): 27043–6. doi:10.1074 / jbc.273.42.27043. PMID  9765216.
  27. ^ Smit JJ, Schinkel AH, Oude Elferink RP, Groen AK, Wagenaar E, van Deemter L, Mol CA, Ottenhoff R, van der Lugt NM, van Roon MA (listopad 1993). „Homozygotní narušení myšího genu mdr2 P-glykoproteinu vede k úplné nepřítomnosti fosfolipidů ve žluči a k ​​onemocnění jater“. Buňka. 75 (3): 451–62. doi:10.1016/0092-8674(93)90380-9. PMID  8106172. S2CID  29083916.
  28. ^ Li Z, Agellon LB, Allen TM, Umeda M, Jewell L, Mason A, Vance DE (květen 2006). „Poměr fosfatidylcholinu k fosfatidylethanolaminu ovlivňuje integritu membrány a steatohepatitidu“. Buněčný metabolismus. 3 (5): 321–31. doi:10.1016 / j.cmet.2006.03.007. PMID  16679290.
  29. ^ Song J, da Costa KA, Fischer LM, Kohlmeier M, Kwock L, Wang S, Zeisel SH (srpen 2005). „Polymorfismus genu PEMT a náchylnost k nealkoholickému tukovému onemocnění jater (NAFLD)“. FASEB Journal. 19 (10): 1266–71. doi:10.1096 / fj.04-3580com. PMC  1256033. PMID  16051693.
  30. ^ Zeisel, S. H. (2006). „Lidé s tukovou játrou mají větší pravděpodobnost, že budou mít PEMT rs7946 SNP, ale populace s mutovanou alelou nemají tukovou játra“. FASEB Journal. 20 (12): 2181–2182. doi:10.1096 / fj.06-1005ufm. S2CID  46795131.
  31. ^ da Costa KA, Kozyreva OG, Song J, Galanko JA, Fischer LM, Zeisel SH (červenec 2006). „Běžné genetické polymorfismy ovlivňují lidské požadavky na výživu cholin. FASEB Journal. 20 (9): 1336–44. doi:10.1096 / fj.06-5734com. PMC  1574369. PMID  16816108.
  32. ^ Robinson, Killian H. (2001). "Homocystein a ischemická choroba srdeční". V Carmel, Ralph; Jacobsen, Ralph Carmel (eds.). Homocystein ve zdraví a nemocech. Cambridge: Cambridge University Press. 371–383.
  33. ^ Zhao Y, Su B, Jacobs RL, Kennedy B, Francis GA, Waddington E, Brosnan JT, Vance JE, Vance DE (září 2009). "Nedostatek fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy mění plazmatické VLDL fosfolipidy a tlumí aterosklerózu u myší". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 29 (9): 1349–55. doi:10.1161 / ATVBAHA.109.188672. PMID  19520976.
  34. ^ Noga AA, Zhao Y, Vance DE (listopad 2002). „Neočekávaný požadavek na fosfatidylethanolamin N-methyltransferázu v sekreci lipoproteinů s velmi nízkou hustotou“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (44): 42358–65. doi:10,1074 / jbc.M204542200. PMID  12193594.
  35. ^ Jacobs RL, Zhao Y, Koonen DP, Sletten T, Su B, Lingrell S, Cao G, Peake DA, Kuo MS, Proctor SD, Kennedy BP, Dyck JR, Vance DE (červenec 2010). „Narušená syntéza cholinu de novo vysvětluje, proč jsou myši s deficitem fosfatidylethanolamin N-methyltransferázy chráněny před obezitou vyvolanou stravou“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (29): 22403–13. doi:10.1074 / jbc.M110.108514. PMC  2903412. PMID  20452975.
  36. ^ Zeisel, Steven H. (1987). "Fosfatidylcholin: endogenní prekurzor cholinu". V izraelském Haninu; Ansell, Gordon Brian (eds.). Lecitin: technologické, biologické a terapeutické aspekty. New York: Plenum Press. 107–120.
  37. ^ Wu G, Zhang L, Li T, Zuniga A, Lopaschuk GD, Li L, Jacobs RL, Vance DE (leden 2013). „Cholinová suplementace podporuje jaterní inzulínovou rezistenci u myší s deficitem fosfatidylethanolaminu s deficitem N-methyltransferázy zvýšeným působením glukagonu“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (2): 837–47. doi:10.1074 / jbc.M112.415117. PMC  3543033. PMID  23179947.
  38. ^ Hörl G, Wagner A, Cole LK, Malli R, Reicher H, Kotzbeck P, Köfeler H, Höfler G, Frank S, Bogner-Strauss JG, Sattler W, Vance DE, Steyrer E (květen 2011). „Sekvenční syntéza a methylace fosfatidylethanolaminů podporuje biosyntézu lipidových kapiček a stabilitu v tkáňové kultuře a in vivo“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (19): 17338–50. doi:10.1074 / jbc.M111.234534. PMC  3089575. PMID  21454708.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.