Akutní promyelocytární leukémie - Acute promyelocytic leukemia

Akutní promyelocytární leukémie
Faggot cell in AML-M3.jpg
Kostní dřeň nátěr od pacienta s akutní promyelocytární leukémií, vykazující charakteristické abnormality promyelocyt s více Auerovy pruty
SpecialitaHematologie a onkologie

Akutní promyelocytární leukémie (APML, APL) je podtyp Akutní myeloidní leukémie (AML), a rakovina z bílé krvinky.[1] U APL dochází k abnormální akumulaci nezralých granulocyty volala promyelocyty. Onemocnění je charakterizováno a chromozomální translokace zahrnující receptor kyseliny retinové alfa (RARα nebo RARA) gen a odlišuje se od ostatních forem AML svou citlivostí na Všechno-trans kyselina retinová (ATRA; také známá jako tretinoin). Akutní promyelocytární leukémie byla poprvé charakterizována v roce 1957[2][3] francouzskými a norskými lékaři jako hyperakutní smrtelné onemocnění,[1] se střední dobou přežití méně než týden.[4] Dnes se prognózy drasticky zlepšily; Míra desetiletého přežití se podle jedné studie odhaduje na přibližně 80–90%.[5][4][6]

Příznaky a symptomy

Příznaky mají tendenci být podobné AML obecně s následujícími možnými příznaky:[7]

Snadné krvácení z nízkých krevních destiček může zahrnovat:

Patogeneze

Akutní promyelocytární leukémie je charakterizována chromozomální translokací zahrnující receptor alfa-retinové kyseliny gen zapnutý chromozom 17 (RARA).[1] V 95% případů APL byl alfa-receptor kyseliny retinové (RARA) gen zapnutý chromozom 17 je zapojen do vzájemné translokace s gen promyelocytární leukémie (PML) zapnuto chromozom 15, translokace označená jako t (15; 17) (q24; q21).[1] Receptor RAR je závislý na kyselina retinová pro regulaci transkripce.[1]

Osm dalších vzácných přeskupení genů bylo popsáno při fúzi APL RARA na promyelocytární leukémie zinkový prst (PLZF také známý jako ZBTB16),[8] nukleofosmin (NPM1), jaderná matice spojenáNUMA1), signální měnič a aktivátor transkripce 5b (STAT5B), regulační podjednotka proteinkinázy A 1α (PRKAR1A), faktor interagující s PAPOLA a CPSF1 (FIP1L1), Jádrový kompresor BCL6 (BCOR) nebo záhyb vázající oligonukleotid / oligosacharid obsahující 2A (OBFC2A také známý jakoNABP1) geny. Některá z těchto přeskupení jsou citlivá na ATRA nebo mají neznámou citlivost na ATRA, protože jsou tak vzácná; Je známo, že STAT5B / RARA a PLZF / RARA jsou odolné vůči ATRA.[1]

Fúze PML a RARA vede k expresi hybridního proteinu se změněnými funkcemi. Tento fúzní protein se váže se zvýšenou afinitou k místům na DNA buňky a blokuje transkripci a diferenciaci granulocytů. Činí tak zvýšením interakce molekuly jaderného korepresoru (NCOR) a histon-deacetylázy (HDAC). Přestože se předpokládá, že iniciující událostí je chromozomální translokace zahrnující RARA, jsou pro vývoj leukémie nutné další mutace.[1]

Fúze genu RAR-α / PLZF produkuje podtyp APL, který nereaguje na terapii tretinoiny a méně reaguje na standardní chemoterapii antracykliny, což vede u této podskupiny pacientů k horším dlouhodobým výsledkům.[1]

Diagnóza

Akutní promyelocytární leukémie lze odlišit od jiných typů AML na základě mikroskopického vyšetření krevního filmu nebo aspirát kostní dřeně nebo biopsie, stejně jako nalezení charakteristického přeskupení. Přítomnost promyelocytů obsahujících více Auerovy pruty (nazývané fagotové buňky ) na nátěru periferní krve je velmi sugestivní akutní promyelocytární leukémie. Definitivní diagnóza vyžaduje testování na PML / RARA fúzní gen. To lze provést pomocí polymerázová řetězová reakce (PCR), fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo konvenční cytogenetika periferní krve nebo kostní dřeně. Tato mutace zahrnuje translokaci dlouhého ramene chromozomů 15 a 17. Ve vzácných případech může dojít k kryptické translokaci, kterou nelze detekovat cytogenetickým testováním; při těchto příležitostech je pro potvrzení diagnózy nezbytné testování PCR.[1]

Léčba

Počáteční léčba

Tretinoin
Mitozantron
Methotrexát

APL je mezi leukémiemi jedinečný díky své citlivosti na Všechno-trans kyselina retinová (ATRA; tretinoin), kyselá forma vitamin A..[1] Léčba ATRA disociuje komplex NCOR-HDACL z RAR a umožňuje transkripci DNA a diferenciaci nezralých leukemických promyelocytů na zralé granulocyty zaměřením na onkogenní transkripční faktor a jeho aberantní akce.[1] Na rozdíl od jiných chemoterapií ATRA přímo nezabíjí maligní buňky.[1] ATRA indukuje terminální diferenciaci leukemických promyelocytů, po které tyto diferencované maligní buňky samy procházejí spontánní apoptózou. Samotná ATRA je schopna vyvolat remisi, ale je krátkodobá bez současné „tradiční“ chemoterapie.[1] Od roku 2013 se stal standardem léčby souběžné chemoterapie oxid arzenitý, který je v kombinaci s ATRA označován jako ATRA-ATO;[9][10] před rokem 2013 byl standard léčby antracyklin (např. daunorubicin, doxorubicin, idarubicin nebo mitoxantron ) chemoterapie. Obě chemoterapie vedou ke klinické remisi u přibližně 90% pacientů s oxidem arzenitým, kteří mají příznivější profil vedlejších účinků.[5]

Terapie ATRA je spojena s jedinečným vedlejším účinkem diferenciační syndrom.[11] To je spojeno s vývojem dušnost, horečka, přírůstek hmotnosti, periferní otok a je léčen dexamethason.[12] Etiologie syndromu kyseliny retinové byla přičítána syndromu kapilárního úniku z uvolňování cytokinů z diferenciačních promyelocytů.[12]

Monoklonální protilátka, gemtuzumab ozogamicin, byl úspěšně používán jako léčba APL,[13] ačkoli byl stažen z amerického trhu kvůli obavám ohledně potenciální toxicity drogy a v současné době není prodáván v Austrálii, Kanadě nebo Velké Británii.[13][14] Ve spojení s ATRA vyvolává odpověď přibližně u 84% pacientů s APL, což je srovnatelné s mírou pozorovanou u pacientů léčených ATRA a terapií založenou na antracyklinech.[13] Produkuje méně kardiotoxicity než léčba založená na antracyklinech, a proto může být u těchto pacientů výhodnější.[13]

Udržovací terapie

Poté, co byla indukována stabilní remise, bylo standardem péče dříve podstoupit 2 roky udržovací chemoterapie s methotrexát, merkaptopurin a ATRA.[15] Významná část pacientů relabovala bez konsolidační terapie.[12] V evropské studii APL z roku 2000 byla dvouletá míra relapsu u těch, kteří nedostávali konsolidační chemoterapii (nezahrnuje ATRA), 27% ve srovnání s 11% u těch, kteří nedostávali konsolidační terapii (p <0,01).[16] Podobně ve studii US APL z roku 2000 byla míra přežití u těch, kteří dostávali údržbu ATRA, 61% ve srovnání s pouhými 36% bez údržby ATRA.[17]

Nedávný výzkum konsolidační terapie po ATRA-ATO, který se stal standardní léčbou v roce 2013, však zjistil, že udržovací léčba u pacientů s nízkým rizikem po této terapii může být zbytečná, i když je to kontroverzní.[10]

Relaps nebo refrakterní nemoc

Oxid arsenitý (Tak jako2Ó3) se v současné době hodnotí pro léčbu relabujícího / refrakterního onemocnění. Byla hlášena remise oxidem arzenitým.[18]Studie prokázaly reorganizaci arzenu jaderná tělesa a degraduje mutantní PML-RAR fúzní protein.[19] Arzen také zvyšuje aktivitu kaspázy, která pak indukuje apoptóza.[20] Snižuje míru relapsu u vysoce rizikových pacientů.[21] v Japonsko syntetický retinoid, tamibaroten, je licencován pro použití jako léčba APL rezistentního vůči ATRA.[22]

Vyšetřovací agenti

Některé důkazy podporují potenciální terapeutickou užitečnost histon deacetyláza inhibitory, jako jsou kyselina valproová nebo vorinostat při léčbě APL.[23][24][25] Podle jedné studie má skořicový extrakt účinek na apoptotický proces v buňkách HL-60 akutní myeloidní leukémie.[26]

Prognóza

Prognóza je obecně dobrá ve srovnání s jinými leukémiemi. Vzhledem k ostrosti nástupu ve srovnání s jinými leukémiemi je předčasná smrt poměrně častější. Pokud se neléčí, má střední přežití méně než měsíc. Byla transformována z vysoce smrtelné nemoci na vysoce vyléčitelnou. Příčinou předčasné smrti je nejčastěji závažné krvácení intrakraniální krvácení. K předčasnému úmrtí na krvácení dochází u 5–10% pacientů v zemích s odpovídajícím přístupem ke zdravotní péči a 20–30% pacientů v méně rozvinutých zemích. Mezi rizikové faktory předčasné smrti v důsledku krvácení patří opožděná diagnóza, pozdní zahájení léčby a vysoké počet bílých krvinek při přijetí.[27] Navzdory pokroku v léčbě zůstala míra předčasné smrti relativně konstantní, jak to popsalo několik skupin, včetně Scotta McClellana, Bruna Medeirose a Ash Alizadeh na Stanfordská Univerzita.[28]

Míra relapsu je extrémně nízká. Většina úmrtí po remisi pochází z jiných příčin, jako jsou druhé malignity, které se v jedné studii vyskytly u 8% pacientů. V této studii druhé zhoubné nádory představovaly 41% úmrtí a srdeční choroby 29%. Míra přežití byla 88% za 6,3 roku a 82% za 7,9 roku.[29]

V jiné studii byla 10letá míra přežití odhadována na přibližně 77%.[5]

Epidemiologie

Akutní promyelocytární leukémie představuje 10–12% případů AML.[13] Střední věk je přibližně 30–40 let,[30] což je podstatně mladší než u jiných podtypů AML (70 let). Výskyt je vyšší u jedinců latinskoamerického nebo jihoevropského původu.[31] Může se také objevit jako sekundární malignita u těch, kteří dostávají léčbu inhibitory topoizomerázy II (jako je antracykliny a etoposid ) kvůli karcinogenním účinkům těchto látek, přičemž většinu těchto pacientek představují pacientky s rakovinou prsu.[32][33][34] Přibližně 40% pacientů s APL má také chromozomální abnormalitu, jako je trizomie 8 nebo izochromozom 17, které podle všeho nemají vliv na dlouhodobé výsledky.[1]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Kotiah, SD; Besa, EC (3. června 2013). Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC (eds.). "Akutní promyelocytární leukémie". Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 14. ledna 2014.
  2. ^ Tallman MS, Altman JK (2008). „Léčebné strategie při akutní promyelocytární leukémii“. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. 2008: 391–9. doi:10.1182 / asheducation-2008.1.391. PMID  19074116.
  3. ^ Hillestad, LK (listopad 1957). "Akutní promyelocytární leukémie". Acta Med Scand. 159 (3): 189–94. doi:10.1111 / j.0954-6820.1957.tb00124.x. PMID  13508085.
  4. ^ A b Coombs, C. C .; Tavakkoli, M .; Tallman, M. S. (2015-04-17). „Akutní promyelocytární leukémie: kde jsme začali, kde jsme nyní a budoucnost“. Journal of Cancer Blood. 5 (4): e304. doi:10.1038 / bcj.2015.25. PMC  4450325. PMID  25885425.
  5. ^ A b C Adès, L; Guerci, A; Raffoux, E; Sanz, M; Chevallier, P; Lapusan, S; Recher, C; Thomas, X; Rayon, C; Castaigne, S; Tournilhac, O; de Botton, S; Ifrah, N; Cahn JY; Solary E; Gardin, C; Fegeux, N; Bordessoule, D; Ferrant, A; Meyer-Monard, S; Vey, N; Dombret, H; Degos, L; Chevret, S; Fenaux, P; Evropská skupina APL (březen 2010). „Velmi dlouhodobý výsledek akutní promyelocytární leukémie po léčbě kyselinou all-trans retinovou a chemoterapií: zkušenosti evropské skupiny APL“ (PDF). Krev. 115 (9): 1690–1696. doi:10.1182 / krev-2009-07-233387. PMID  20018913.[trvalý mrtvý odkaz ]
  6. ^ C C, Coombs (17. dubna 2015). „Akutní promyelocytární leukémie: kde jsme začali, kde jsme nyní a budoucnost“. Journal of Cancer Blood. 5 (4): 304. doi:10.1038 / bcj.2015.25. PMC  4450325. PMID  25885425.
  7. ^ Kotiah, SD; Besa, EC (3. června 2013). Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC (eds.). „Klinická prezentace akutní promyelocytární leukémie“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 14. ledna 2014.
  8. ^ Chen Z, Brand NJ a kol. (Březen 1993). „Fúze mezi novým genem zinkového prstu podobným Krüppel a lokusem alfa-receptoru kyseliny retinové v důsledku translokace varianty t (11; 17) spojené s akutní promyelocytární leukemií“. EMBO J.. 12 (3): 1161–7. doi:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05757.x. PMC  413318. PMID  8384553.
  9. ^ Francesco Lo-Coco, M.D .; et al. (Červenec 2013). "Kyselina retinová a oxid arsenitý pro akutní promyelocytární leukémii". New England Journal of Medicine. 369 (2): 111–121. doi:10.1056 / NEJMoa1300874. PMID  23841729.
  10. ^ A b Cingam, Shashank R .; Koshy, Nebu V. (2018), „Cancer, Leukemia, Promyelocytic, Acute (APL, APML)“, StatPearls, StatPearls Publishing, PMID  29083825, vyvoláno 2018-12-11, Proto se ATRA-ATO pro indukci a konsolidaci objevila jako nový standard péče o pacienty s akutní promyelocytární leukemií s nízkým (až středním) rizikem. Terapie ATRA-ATO je také rozumnou volbou pro pacienty s těžkými komorbiditami, starší dospělé, pacienty se srdeční dysfunkcí, kteří nemohou tolerovat režimy založené na antracyklinech nebo celkově špatný funkční stav. Udržovací terapie po počáteční konsolidaci je široce diskutována. U pacientů, kteří dostávají intenzivní indukci / konsolidaci včetně ATO, nemusí být nutná údržba.
  11. ^ Breccia, M; Latagliata, R; Carmosino, I; Cannella, L; Diverio, D; Guarini, A; De Propris, MS; Petti, MC; Avvisati, G; Cimino, G; Mandelli, F; Lo-Coco, F (prosinec 2008). „Klinické a biologické rysy pacientů s akutní promyelocytovou leukémií, u kterých se během indukční léčby all-trans retinovou kyselinou a idarubicinem vyvine syndrom kyseliny retinové“. Haematologica. 93 (12): 1918–20. doi:10,3324 / haematol.13510. PMID  18945746.
  12. ^ A b C Kotiah, SD; Besa, EC (3. června 2013). Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC (eds.). „Léčba a léčba akutní promyelocytární leukémie“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 14. ledna 2014.
  13. ^ A b C d E Ravandi, F; Estey, EH; Appelbaum, FR; Lo-Coco, F; Schiffer, CA; Larson, RA; Burnett, AK; Kantarjian, HM (listopad 2012). „Gemtuzumab Ozogamicin: Je čas na vzkříšení?“. Journal of Clinical Oncology. 30 (32): 3921–3923. doi:10.1200 / JCO.2012.43.0132. PMC  4874205. PMID  22987091.
  14. ^ Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. 23. září 2011.
  15. ^ Kotiah, SD (28. října 2013). Anand, J; Braden, CD; Harris, JE (eds.). "Akutní protokoly léčby promyelocytovým leukémem". Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 14. ledna 2014.
  16. ^ Fenaux, P; Chastang, C; Chevret, S; Sanz, M; Dombret, H; Archimbaud, E; Fey, M; Rayon, C; Huguet, F; Sotto, JJ; Gardin, C; Makhoul, PC; Travade, P; Solary, E; Fegueux, N; Bordessoule, D; Miguel, JS; Link, H; Desablens, B; Stamatoullas, A; Deconinck, E; Maloisel, F; Castaigne, S; Preudhomme, C; Degos, L (srpen 1999). „Randomizované srovnání všech kyselin transretinoových (ATRA) s následnou chemoterapií a chemoterapií ATRA Plus a role udržovací léčby u nově diagnostikované akutní promyelocytární leukémie“ (PDF). Krev. 94 (4): 1192–1200. doi:10.1182 / krev. V94.4.1192. PMID  10438706.[trvalý mrtvý odkaz ]
  17. ^ Tallman, MS; Andersen, JW; Schiffer, CA; Appelbaum, FR; Feusner, JH; Woods, WG; Ogden, A; Weinstein, H; Shepherd, L; Willman, C; Bloomfield, CD; Rowe, JM; Wiernik, PH (prosinec 2002). „Kyselina all-transretinová v akutní promyelocytární leukémii: dlouhodobý výsledek a analýza prognostických faktorů ze severoamerického meziskupinového protokolu“ (PDF). Krev. 100 (13): 4298–4302. doi:10.1182 / krev-2002-02-0632. PMID  12393590.[trvalý mrtvý odkaz ]
  18. ^ Soignet SL, Maslak P, Wang ZG a kol. (Listopad 1998). "Kompletní remise po léčbě akutní promyelocytární leukémie oxidem arsenitým". N. Engl. J. Med. 339 (19): 1341–8. doi:10.1056 / NEJM199811053391901. PMID  9801394.
  19. ^ Soignet,Dokončete remisi po ošetření APL oxidem arsenitým 1998, 1346
  20. ^ Soignet, 1998, 1347
  21. ^ Sloučenina arsenu zlepšuje přežití u pacientů s akutní promyelocytovou leukémií. Září 2007
  22. ^ Miwako, já; Kagechika, H (srpen 2007). „Tamibaroten“. Drogy dnes (Barc). 43 (8): 563–568. doi:10.1358 / tečka.2007.43.8.1072615. PMID  17925887.
  23. ^ Martens, JH; Brinkman, AB; Simmer, F; Francoijs, KJ; Nebbioso, A; Ferrara, F; Altucci, L; Stunnenberg, HG (únor 2010). „PML-RARa / RXR mění epigenetickou krajinu při akutní promyelocytární leukémii“ (PDF). Rakovinová buňka. 17 (2): 173–185. doi:10.1016 / j.ccr.2009.12.042. PMID  20159609. Archivovány od originál (PDF) dne 15. 3. 2013. Citováno 2014-01-15.
  24. ^ Leiva, M; Moretti, S; Soilihi, H; Pallavicini, I; Peres, L; Mercurio, C; Dal Zuffo, R; Minucci, S; de Thé, H (červenec 2012). „Kyselina valproová indukuje diferenciaci a přechodnou regresi nádoru, ale šetří aktivitu vyvolávající leukémii v myších modelech APL“. Leukémie. 26 (7): 1630–1637. doi:10.1038 / leu.2012.39. PMID  22333881.
  25. ^ He LZ; Tolentino T; Grayson P; et al. (Listopad 2001). „Inhibitory histon-deacetylázy indukují remisi v transgenních modelech akutní promyelocytární leukémie rezistentní na terapii“. Journal of Clinical Investigation. 108 (9): 1321–1330. doi:10.1172 / JCI11537. PMC  209432. PMID  11696577.
  26. ^ Assadollahi V, Parivar K, Roudbari NH, Khalatbary AR, Motamedi M, Ezatpour B, Dashti GR (2013). "Účinek vodného extraktu skořice na apoptotický proces v buňkách HL-60 akutní myeloidní leukémie". Adv Biomed Res. 2: 25. doi:10.4103/2277-9175.108001. PMC  3748636. PMID  23977653.
  27. ^ Breccia, Massimo; Latagliata, Roberto; Cannella, Laura; Minotti, Clara; Meloni, Giovanna; Lo-Coco, Francesco (01.05.2010). „Včasná hemoragická smrt před zahájením léčby akutní promyelocytární leukémie: souvislost s vysokým počtem WBC, pozdní diagnóza a opožděné zahájení léčby“. Haematologica. 95 (5): 853–854. doi:10 3324 / haematol.2009.017962. ISSN  0390-6078. PMC  2864399. PMID  20015875.
  28. ^ McClellan, James Scott; Kohrt, Holbrook E .; Coutre, Steven; Gotlib, Jason R .; Majeti, Ravindra; Alizadeh, Ash A .; Medeiros, Bruno C. (01.01.2012). „Pokrok v léčbě nezlepšil míru předčasné smrti u akutní promyelocytární leukémie“. Haematologica. 97 (1): 133–136. doi:10.3324 / haematol.2011.046490. ISSN  0390-6078. PMC  3248942. PMID  21993679.
  29. ^ Shetty, Aditya Vittal; Ravandi, Farhad; Alapati, Naga; Borthakur, Gautam; Garcia-Manero, Guillermo; Kadia, Tapan M .; Wierda, William; Estrov, Zeev; Pierce, Sherry (06.12.2014). „Přežití v APL - výsledky pacientů s akutní promyelocytovou leukémií (APL) (PTS) po udržení úplné remise (CR) po dobu nejméně 3 let“. Krev. 124 (21): 954. doi:10,1182 / krev.V124,21,954,954. ISSN  0006-4971.
  30. ^ Schiffer, CA; Stone, RM (2000). „Kapitola 124: Akutní myeloidní leukémie u dospělých“. V Bastu, RC; Kufe, DW; Pollock, RE (eds.). Holland-Frei Cancer Medicine (5. vydání). Hamilton, ON: BC Decker. Citováno 15. ledna 2014.
  31. ^ Douer, D; Santillana, S; Ramezani, L; Samanez, C; Slovensky, ML; Lee, MS; Watkins, K; Williams, T; Vallejos, C (srpen 2003). „Akutní promyelocytární leukémie u pacientů pocházejících z Latinské Ameriky a je spojena se zvýšenou frekvencí podtypu bcr1 fúzního genu PML / RARalfa“. British Journal of Hematology. 122 (4): 563–70. doi:10.1046 / j.1365-2141.2003.04480.x. PMID  12899711.
  32. ^ Ravandi, F (duben 2011). „Léčba akutní promyelocytární leukémie“. Haematologica. 96 (4): 493–495. doi:10.3324 / haematol.2011.041970. PMC  3069223. PMID  21454880.
  33. ^ Elliott, MA; Letendre, L; Tefferi, A; Hogan, WJ; Hook, C; Kaufmann, SH; Pruthi, RK; Pardanani, A; Begna, KH; Ashrani, AA; Wolanskyj, AP; Al-Kali, A; Litzow, MR (březen 2012). „Terapeutická akutní promyelocytární leukémie: pozorování týkající se APL patogeneze a terapie“. European Journal of Hematology. 88 (3): 237–243. doi:10.1111 / j.1600-0609.2011.01727.x. PMID  22023492.
  34. ^ Rashidi, A; Fisher, SI (2013). „Akutní promyelocytická leukémie související s léčbou: systematický přehled“. Lékařská onkologie. 30 (3): 625. doi:10.1007 / s12032-013-0625-5. PMID  23771799.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje