Tyrosin-protein kináza SYK - Tyrosine-protein kinase SYK

Pro školu ve zkratce SYK viz Helsingin Suomalainen Yhteiskoulu.
SYK
Protein SYK PDB 1a81.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySYK, p72-Syk, tyrosinkináza sleziny, tyrosinkináza spojená se slezinou
Externí IDOMIM: 600085 MGI: 99515 HomoloGene: 2390 Genové karty: SYK
Umístění genu (člověk)
Chromozom 9 (lidský)
Chr.Chromozom 9 (lidský)[1]
Chromozom 9 (lidský)
Genomické umístění pro SYK
Genomic location for SYK
Kapela9q22.2Start90,801,787 bp[1]
Konec90,898,549 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SYK 209269 s at fs.png

PBB GE SYK 207540 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6850

20963

Ensembl

ENSG00000165025

ENSMUSG00000021457

UniProt

P43405

P48025

RefSeq (mRNA)

NM_001135052
NM_001174167
NM_001174168
NM_003177

NM_001198977
NM_011518

RefSeq (protein)

NP_001128524
NP_001167638
NP_001167639
NP_003168

NP_001185906
NP_035648

Místo (UCSC)Chr 9: 90,8 - 90,9 MbChr 13: 52,58 - 52,65 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Tyrosin-protein kináza SYK, také známý jako slezinová tyrosinkináza, je enzym který je u lidí kódován SYK gen.[5][6][7]

Funkce

SYK, spolu s Zap-70, je členem rodiny Syk z tyrosinkinázy. Tyto nereceptorové cytoplazmatické tyrosinkinázy sdílejí charakteristický duální SH2 doména oddělené doménou linkeru. Aktivace SYK však spoléhá méně na fosforylaci kinázami rodiny Src než Zap-70.[8]

Zatímco Syk a Zap-70 jsou primárně exprimovány v hematopoetických tkáních, existuje exprese Syk v různých tkáních. V rámci B a T buňky Syk a Zap-70 přenášejí signály z receptoru B-buněk a T-buněk.[9] Syk hraje podobnou roli při přenosu signálů z různých receptorů na buněčném povrchu včetně CD74, Fc Receptor, a integriny.

Funkce během vývoje

Myši, kterým zcela chybí Syk (Syk−/−, Syk-knockout) umírají během embryonálního vývoje kolem požití. Vykazují závažné vady ve vývoji lymfatického systému. Normálně jsou lymfatický systém a krevní systém od sebe přísně odděleny. U myší s nedostatkem Syk však lymfatické cesty a cévy vytvářejí abnormální zkraty, které vedou k úniku krve do lymfatického systému. Důvod tohoto fenotypu byl identifikován přístupem mapování genetického osudu, který ukazuje, že Syk je exprimován v myeloidních buňkách, které zajišťují správnou separaci lymfatického systému a krevního systému během embryogeneze i mimo ni. Syk je tedy nezbytným regulátorem vývoje lymfatického systému u myší.[10]

Klinický význam

Abnormální funkce Syk se podílejí na několika případech hematopoetických malignit, včetně translokací zahrnujících Itk a Tel. Konstitutivní aktivita Syk může transformovat B buňky. Několik transformujících se virů obsahuje „Imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy "(ITAM), které vedou k aktivaci Syk včetně Virus Epstein Barr, virus bovinní leukémie, a virus myšího prsního nádoru.

SYK inhibice

Vzhledem k ústřední roli SYK při přenosu aktivačních signálů v B-buňkách může potlačení této tyrosinkinázy pomoci při léčbě malignit B buněk a autoimunitní onemocnění.[Citace je zapotřebí ]

Inhibice Syk byla navržena jako terapie pro oba lymfom a chronická lymfocytární leukémie.[Citace je zapotřebí ] Syk inhibitory jsou v klinickém vývoji, včetně cerdulatinib a entospletinib.[11] Další inhibitory Receptor B-buněk (BCR) signalizace včetně ibrutinib (PCI-32765), který inhibuje BTK,[12] a idelalisib (Inhibitor PI3K - CAL-101 / GS-1101) vykazoval aktivitu také u těchto onemocnění.[13]

Perorálně aktivní inhibitor SYK fostamatinib (R788) při léčbě imunitní trombocytopenie.[14]

Inhibitor Syk nilvadipin bylo prokázáno, že reguluje produkci amyloidu-p a Tau fosforylace, a proto byla navržena jako léčba Alzheimerova choroba[15] a vstoupil do klinických studií fáze III.[16]

Epiteliální malignity

Role Syk v epiteliálních malignitách je kontroverzní. Několik autorů tvrdí, že abnormální funkce Syk usnadňuje transformaci Karcinom nosohltanu a rakovina hlavy a krku zatímco jiní autoři navrhli roli supresoru nádoru v prsa a rakovina žaludku.

Bez Syk, proteinu, který vyrábí, a genetického narušení v panelu 55 genů, o nichž se také předpokládá, že jsou kontrolovány Sykem, prsa duktální karcinom in situ (DCIS prsu, který se může stát invazivní), předpokládá se, že rakovina má výrazně zvýšenou tendenci k invazi a metastázování.[17]

Interakce

Syk byl prokázán komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000165025 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021457 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: SYK slezinová tyrosinkináza“.
  6. ^ Chan AC, Iwashima M, Turck CW, Weiss A (listopad 1992). "ZAP-70: 70 kd protein-tyrosinkináza, která se sdružuje s TCR zeta řetězcem". Buňka. 71 (4): 649–62. doi:10.1016/0092-8674(92)90598-7. PMID  1423621. S2CID  54326428.
  7. ^ Ku G, Malissen B, Mattei MG (1994). "Chromozomální umístění genů tyrosinkinázy Syk a ZAP-70 u myší a lidí". Imunogenetika. 40 (4): 300–2. doi:10.1007 / BF00189976. PMID  8082894. S2CID  33774157.
  8. ^ Fasbender F, Claus M, Wingert S, Sandusky M, Watzl C (7.7.2017). „Diferenciální požadavky na kinázy rodiny Src v fosforylaci SLP-76 zprostředkované SYK nebo ZAP70 v lymfocytech“. Hranice v imunologii. 8: 789. doi:10.3389 / fimmu.2017.00789. PMC  5500614. PMID  28736554.
  9. ^ Mócsai A, Ruland J, Tybulewicz VL (červen 2010). „Tyrosinkináza SYK: klíčový hráč v různých biologických funkcích“. Recenze přírody. Imunologie. 10 (6): 387–402. doi:10.1038 / nri2765. PMC  4782221. PMID  20467426.
  10. ^ Böhmer R, Neuhaus B, Bühren S, Zhang D, Stehling M, Böck B, Kiefer F (březen 2010). "Regulace vývojové lymfangiogeneze pomocí Syk (+) leukocytů". Vývojová buňka. 18 (3): 437–49. doi:10.1016 / j.devcel.2010.01.009. PMID  20230750.
  11. ^ Sharman J, Di Paolo J (2016). „Cílení na signální kinázy receptoru B-buněk u chronické lymfocytární leukémie: příslib entospletinibu“. Terapeutické pokroky v hematologii. 7 (3): 157–70. doi:10.1177/2040620716636542. PMC  4872176. PMID  27247756.
  12. ^ Roskoski R (2016). „Inhibice Ibrutinibu Bruton protein-tyrosinkináza (BTK) při léčbě novotvarů B buněk“. Farmakologický výzkum. 113 (Pt A): 395–408. doi:10.1016 / j.phrs.2016.09.011. PMID  27641927.
  13. ^ Cheah CY, Fowler NH (2016). "Idelalisib v léčbě lymfomu". Krev. 128 (3): 331–6. doi:10.1182 / krev-2016-02-702761. PMC  5161010. PMID  27252232.
  14. ^ Scott IC, Scott DL (2014). „Inhibitory tyrosinkinázy sleziny pro revmatoidní artritidu: kde jsme teď?“. Drogy. 74 (4): 415–22. doi:10.1007 / s40265-014-0193-9. PMID  24610702. S2CID  24168330.
  15. ^ Paris D, Ait-Ghezala G, Bachmeier C, Laco G, Beaulieu-Abdelahad D, Lin Y, Jin C, Crawford F, Mullan M (prosinec 2014). „Slezinová tyrosinkináza (Syk) reguluje produkci Alzheimerova amyloidu-β a hyperfosforylaci Tau“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (49): 33927–44. doi:10,1074 / jbc.M114,608091. PMC  4256331. PMID  25331948.
  16. ^ „Fáze III Zkouška nilvadipinu k léčbě Alzheimerovy choroby“. ClinicalTrials.gov. Citováno 2017-04-02.
  17. ^ Blancato J, Graves A, Rashidi B, Moroni M, Tchobe L, Ozdemirli M, Kallakury B, Makambi KH, Marian C, Mueller SC (2014). „Ztráta alely SYK a role genů regulovaných Syk v přežití rakoviny prsu“. PLOS ONE. 9 (2): e87610. doi:10.1371 / journal.pone.0087610. PMC  3921124. PMID  24523870.
  18. ^ A b Bertagnolo V, Marchisio M, Brugnoli F, Bavelloni A, Boccafogli L, Colamussi ML, Capitani S (duben 2001). "Požadavek na tyrosin fosforylovaný Vav pro morfologickou diferenciaci buněk HL-60 ošetřených kyselinou all-trans-retinovou". Růst a diferenciace buněk. 12 (4): 193–200. PMID  11331248.
  19. ^ Lupher ML, Rao N, Lill NL, Andoniou CE, Miyake S, Clark EA, Druker B, Band H (prosinec 1998). "Negace Cbl zprostředkovaná negativní regulace tyrosinkinázy Syk. Kritická role vazby domény vázající fosfotyrosin na Cbl na fosfotyrosin 323". The Journal of Biological Chemistry. 273 (52): 35273–81. doi:10.1074 / jbc.273.52.35273. PMID  9857068.
  20. ^ Melander F, Andersson T, Dib K (březen 2003). „Fgr, ale ne Syk tyrosinkináza, je cílem pro ubikvitinaci zprostředkovanou c-Cbl zprostředkovanou beta 2 u adherentních lidských neutrofilů“. The Biochemical Journal. 370 (Pt 2): 687–94. doi:10.1042 / BJ20021201. PMC  1223185. PMID  12435267.
  21. ^ Oda A, Ochs HD, Lasky LA, Spencer S, Ozaki K, Fujihara M, Handa M, Ikebuchi K, Ikeda H (květen 2001). „CrkL je adaptér pro protein syndromu Wiskott-Aldrich a Syk“. Krev. 97 (9): 2633–9. doi:10,1182 / krev. V97.9.2633. PMID  11313252.
  22. ^ Ibarrola I, Vossebeld PJ, Homburg CH, Thelen M, Roos D, Verhoeven AJ (červenec 1997). "Vliv fosforylace tyrosinu na interakci proteinu s FcgammaRIIa". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1357 (3): 348–58. doi:10.1016 / S0167-4889 (97) 00034-7. PMID  9268059.
  23. ^ Kim MK, Pan XQ, Huang ZY, Hunter S, Hwang PH, Indik ZK, Schreiber AD (leden 2001). „Fc gama receptory se liší v jejich strukturních požadavcích na interakci s tyrosinkinázou Syk v počátečních krocích signalizace pro fagocytózu“. Klinická imunologie. 98 (1): 125–32. doi:10,1006 / klima. 2000,4955. PMID  11141335.
  24. ^ Deckert M, Elly C, Altman A, Liu YC (duben 1998). „Koordinovaná regulace fosforylace tyrosinu Cbl pomocí tyrozin kináz Fyn a Syk“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (15): 8867–74. doi:10.1074 / jbc.273.15.8867. PMID  9535867.
  25. ^ Chung J, Gao AG, Frazier WA (červen 1997). „Trombspondin působí prostřednictvím proteinu asociovaného s integrinem k aktivaci destičkového integrinu alfaIIbbeta3“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (23): 14740–6. doi:10.1074 / jbc.272.23.14740. PMID  9169439.
  26. ^ A b Ganju RK, Brubaker SA, Chernock RD, Avraham S, Groopman JE (červen 2000). „Beta-chemokinový receptor CCR5 signalizuje prostřednictvím SHP1, SHP2 a Syk“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (23): 17263–8. doi:10,1074 / jbc.M000689200. PMID  10747947.
  27. ^ Saci A, Liu WQ, Vidal M, Garbay C, Rendu F, Bachelot-Loza C (květen 2002). „Diferenciální účinek inhibice interakcí Grb2-SH3 v aktivaci trombocytů vyvolané trombinem a zapojením Fc receptoru“. The Biochemical Journal. 363 (Pt 3): 717–25. doi:10.1042/0264-6021:3630717. PMC  1222524. PMID  11964172.
  28. ^ Thome M, Duplay P, Guttinger M, Acuto O (červen 1995). „Syk a ZAP-70 zprostředkovávají nábor p56lck / CD4 do komplexu aktivovaný receptor T buněk / CD3 / zeta“. The Journal of Experimental Medicine. 181 (6): 1997–2006. doi:10.1084 / jem.181.6.1997. PMC  2192070. PMID  7539035.
  29. ^ Sidorenko SP, Law CL, Chandran KA, Clark EA (leden 1995). "Lidská slezina tyrosinkináza p72Syk se asociuje s kinázou p53 / 56Lyn rodiny Src a fosfoproteinem 120 kDa". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (2): 359–63. doi:10.1073 / pnas.92.2.359. PMC  42739. PMID  7831290.
  30. ^ Sada K, Minami Y, Yamamura H (září 1997). „Přemístění proteinu-tyrosin kinázy Syk do sítě aktinových vláken a následné spojení s Fak“. European Journal of Biochemistry. 248 (3): 827–33. doi:10.1111 / j.1432-1033.1997.00827.x. PMID  9342235.
  31. ^ Dustin LB, Plas DR, Wong J, Hu YT, Soto C, Chan AC, Thomas ML (březen 1999). „Exprese dominantně negativního proteinu tyrosin fosfatázy-1 obsahujícího src-homologní doménu 2 vede ke zvýšené aktivitě tyrosinkinázy Syk a aktivaci B buněk“. Journal of Immunology. 162 (5): 2717–24. PMID  10072516.
  32. ^ Deckert M, Tartare-Deckert S, Couture C, Mustelin T, Altman A (prosinec 1996). "Funkční a fyzikální interakce kináz rodiny Syk s produktem Vav protoonkogenu". Imunita. 5 (6): 591–604. doi:10.1016 / S1074-7613 (00) 80273-3. PMID  8986718.
  33. ^ Song JS, Gomez J, Stancato LF, Rivera J (říjen 1996). "Sdružení signalizačního komplexu obsahujícího p95 Vav s gama řetězcem FcepsilonRI v linii žírných buněk RBL-2H3. Důkaz konstitutivní asociace Vav in vivo s Grb2, Raf-1 a ERK2 v aktivním komplexu". The Journal of Biological Chemistry. 271 (43): 26962–70. doi:10.1074 / jbc.271.43.26962. PMID  8900182.

Další čtení

externí odkazy