Rozpustná tyrosin kináza-1 podobná fms - Soluble fms-like tyrosine kinase-1

Rozpustná tyrosinkináza podobná fms (sFlt-1 nebo sVEGFR-1) je tyrosinkináza protein s antiangiogenní vlastnosti. Nespojené s membránou varianta spoje z VEGF receptor 1 (Flt-1), sFlt-1 váže angiogenní faktory VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) a PlGF (placentární růstový faktor), snižující růst krevních cév redukcí volného VEGF a PlGF koncentrace.[1] U lidí je sFlt-1 důležitý při regulaci tvorby krevních cév v různých tkáních, včetně ledviny, rohovka, a děloha.[2][3] V patogenezi byly zahrnuty abnormálně vysoké hladiny sFlt-1 preeklampsie.[4]

Struktura

Strukturální srovnání sFIt-1 a FIt-1.

sFlt-1 je zkrácená forma receptoru VEGF Flt-1. Ačkoli sFlt-1 obsahuje extracelulární doménu identickou s doménou Flt-1, postrádá transmembránové i mezibuněčné domény přítomné ve Flt-1. Místo toho sFlt-1 obsahuje novou 31 aminokyselinovou C-koncovou sekvenci.[5] sFlt-1 se skládá z 6 domény podobné imunoglobulinům, s vazebným místem pro VEGF a PIGF ve druhé doméně od N-konce.[6] Sekvence 10 bazických aminokyselin tvoří vazebné místo pro antikoagulant heparin ve třetí doméně od N-konce.[7] sFlt-1 má a pI 9,51, což dává proteinu pozitivní náboj při fyziologické pH.[8]

Biologická funkce

Srovnání mechanismu působení sFIt-1 a FIt-1.

Protože sFlt-1 chybí transmembránová doména který typicky vloží receptory tyrosinkinázy do buněčné membrány, sFlt-1 volně cestuje v krevním oběhu, a tak může cestovat z tkáně, ve které je původně vylučován, do jiných oblastí těla.[5] Protože obsahuje to samé extracelulární doména jako Flt-1, sFlt-1 soutěží s Flt-1 o vazbu VEGF a PIGF, čímž účinně snižuje sérové ​​koncentrace těchto dvou angiogenních růstových faktorů.[4] Ačkoli sFlt-1 může účinně dimerizovat, jeho nedostatek a kinázová doména znamená, že ne fosforylace tyrosinu dochází po navázání ligandu.[8] Výsledkem je, že sFIt-1 účinně izoluje agonisty FIt-1 a byl implikován jako regulátor tohoto receptoru v ledviny, játra, a mozek.[9]

Role v preeklampsii

Teorie placentárního faktoru preeklampsie

Preeklampsie je stav specifický pro těhotenství charakterizovaný mateřská hypertenze a proteinurie po 20. týdnu těhotenství.[5] Normálně, během časné formace placenta, extravilózní cytotrofoblasty, typ specializované fetální buňky, zadejte spirálové tepny z děloha. Tato invaze podněcuje přestavbu epiteliální vrstva těchto děložních tepen, čímž se zvyšuje jejich vodivost a snižování jejich odpor ke splnění požadavků na zvýšení průtoku krve v těhotenství.[10][11] Konkrétně napadající cytotrofoblasty dosáhnou této změny snížením regulace exprese adhezní molekuly charakteristické pro epitelové buňky a regulaci exprese adhezních molekul charakteristických pro endoteliální buňky v procesu známém jako pseudovaskulogeneze.[12][13]

U preeklamptických pacientů je tato arteriální transformace neúplná, protože cytotrofoblasty nedokážou úplně přepnout vzorec exprese adhezní molekuly na endoteliální formu. Rovnováha pro- a antiangiogenních faktorů a jejich receptorů, včetně VEGF-A Předpokládá se, že tento proces zprostředkovávají PIGF, Flt1 a sFlt1.[5]

U žen, u kterých se rozvine preeklampsie, je poměr sFlt-1 k PlGF vyšší než v normálním těhotenství.[4][14][6] Předpokládá se, že sFlt-1 produkovaný v placentě cirkuluje v mateřské krvi, aby působil na vzdálené tkáně, což vysvětluje multisystém endoteliální dysfunkce pozorováno u žen s preeklampsií.[5] Studie in vitro spojily léčbu sFlt-1 se vzorcem vazokonstrikce a endoteliální dysfunkce identická se syndromem vyvolaným, když jsou buňky inkubovány se sérem od preeklamptických pacientů.[5] Dodatečně, adenovir Bylo prokázáno, že přenos genu sFlt-1 na těhotné krysy vyvolává syndrom podobný preeklampsii.[5]

Preeklamptická regulace sFlt-1

Ačkoli se sFlt-1 vyrábí v malém množství do endoteliální buňky a monocyty, placenta je teoretizována jako hlavní zdroj sFlt-1 během těhotenství.[4] sFlt-1 mRNA ukazuje silnou expresi v placentě a sérová koncentrace sFlt-1 významně klesá u pacientů po porodu placenty.[15][16]

Exprese sFlt-1 je stimulována hypoxický podmínky. U zdravých těhotenství se placenta vyvíjí v hypoxickém prostředí, což vede k 20násobnému zvýšení exprese sFlt-1.[17] U preeklamptických pacientů s časným nástupem se toto zvýšení odhaduje až na 43krát výraznější a může být urychleno špatnými podmínkami hojnost dělohy což vede k závažnější lokální hypoxii.[18] Inhibice signalizace oxidu dusnatého byla také spojována se zvýšením sFlt-1 v séru u potkaního modelu preeklampsie; tento stimul může představovat sekundární faktor přispívající také k trendům sFlt-1 v lidské preeklampsii.[19]

Kromě krátkodobé regulace hladinami kyslíku a oxidu dusnatého ovlivňují genetické rozdíly také sestřih genů Flt-1 a výsledné hladiny exprese sFlt-1. Ženy s anamnézou preeklampsie nadále vykazují zvýšené sérové ​​hladiny sFlt-1 až 18 měsíců po porodu, což naznačuje genetický základ exprese sFlt-1 nezávisle na podnětech souvisejících s těhotenstvím.[20]

Klinický význam

Koncentrace PlGF a sFlt-1 měřené pomocí imunotest v mateřské krvi zlepšit prognostické možnosti v preeklampsii, která je obvykle diagnostikována pouze na základě klinických příznaků, proteinurie a Dopplerova velocimetrie děložní tepny.[21][22] Je pozoruhodné, že zvýšení sFlt-1 a snížení PIGF a VEGF lze detekovat alespoň pět týdnů před nástupem preeklamptických symptomů, což může usnadnit dřívější diagnostiku a léčbu.[23] Změny sFlt-1 nejvíce předpovídají preeklampsii s časným nástupem; případy preeklampsie v pozdním těhotenství jsou obvykle doprovázeny pouze malým poklesem PIGF.[18] Nadmořská výška sFlt-1 je však také spojena s jinými porodnickými podmínkami, jako jsou nepreeklampsie interuterinní zpomalení růstu plodu, což omezuje jeho diskriminační použití biomarker pro preeklampsii.[24] Dodatečně, citlivost a specifičnost testování sFlt-1 je obecně považováno za příliš nízké na to, aby mohlo sloužit jako účinný prediktor preeklampsie.[25]

Zapojení sFlt-1 do patogeneze preeklampsie může vysvětlit několik demografických trendů ve výskytu onemocnění. Lidský gen Flt-1 / sFlt-1 je umístěn na 13q12; sdružení plodu trizomie-13 s vyšší mírou preeklampsie lze teoreticky vysvětlit další kopií genu.[5] Dodatečně, primiparous ženy mají vyšší základní hladinu sFlt-1, což je trend, který by potenciálně mohl vysvětlit vyšší výskyt preeklampsie u prvorodiček.[5]

Citace

  1. ^ Khalil A, Muttukrishna S, Harrington K, Jauniaux E (červenec 2008). „Účinek antihypertenzní terapie alfa-methyldopou na hladiny angiogenních faktorů v těhotenství s hypertenzní poruchou“. PLOS One. 3 (7): e2766. doi:10,1371 / journal.pone.0002766. PMC  2447877. PMID  18648513.
  2. ^ Ambati BK, Nozaki M, Singh N, Takeda A, Jani PD, Suthar T, Albuquerque RJ, Richter E, Sakurai E, Newcomb MT, Kleinman ME, Caldwell RB, Lin Q, Ogura Y, Orecchia A, Samuelson DA, Agnew DW , St Leger J, Green WR, Mahasreshti PJ, Curiel DT, Kwan D, Marsh H, Ikeda S, Leiper LJ, Collinson JM, Bogdanovich S, Khurana TS, Shibuya M, Baldwin ME, Ferrara N, Gerber HP, De Falco S , Witta J, Baffi JZ, Raisler BJ, Ambati J (říjen 2006). „Avaskularita rohovky je způsobena rozpustným receptorem VEGF-1“. Příroda. 443 (7114): 993–7. doi:10.1038 / nature05249. PMC  2656128. PMID  17051153.
  3. ^ Luft FC (únor 2014). „Rozpustná tyrosinkináza-1 podobná fms a ateroskleróza při chronickém onemocnění ledvin“. Ledviny International. 85 (2): 238–40. doi:10.1038 / ki.2013.402. PMID  24487364.
  4. ^ A b C d Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, Libermann TA, Morgan JP, Sellke FW, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP, Karumanchi SA (březen 2003). „Přebytek placentárně rozpustné tyrosinkinázy podobné fms (sFlt1) může přispívat k endoteliální dysfunkci, hypertenzi a proteinurii v preeklampsii“. The Journal of Clinical Investigation. 111 (5): 649–58. doi:10.1172 / JCI200317189. PMC  151901. PMID  12618519.
  5. ^ A b C d E F G h i Maynard SE, Venkatesha S, Thadhani R, Karumanchi SA (květen 2005). „Rozpustná tyrosinkináza podobná Fms a endoteliální dysfunkce v patogenezi preeklampsie“. Pediatrický výzkum. 57 (5 Pt 2): 1R – 7R. doi:10.1203 / 01.PDR.0000159567.85157.B7. PMID  15817508.
  6. ^ A b Kendall RL, Thomas KA (listopad 1993). „Inhibice aktivity růstového faktoru vaskulárních endoteliálních buněk endogenně kódovaným rozpustným receptorem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (22): 10705–9. doi:10.1073 / pnas.90.22.10705. PMC  47846. PMID  8248162.
  7. ^ Holash J, Davis S, Papadopoulos N, Croll SD, Ho L, Russell M, Boland P, Leidich R, Hylton D, Burova E, Ioffe E, Huang T, Radziejewski C, Bailey K, Fandl JP, Daly T, Wiegand SJ , Yancopoulos GD, Rudge JS (srpen 2002). „VEGF-Trap: blokátor VEGF se silnými protinádorovými účinky“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (17): 11393–8. doi:10.1073 / pnas.172398299. PMC  123267. PMID  12177445.
  8. ^ A b Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, Bossung V, Noack S, Schaarschmidt W, Jank A, Kribs A, Cornely OA, Kreyssig C, Hemphill L, Rigby AC, Khedkar S, Lindner TH, Mallmann P, Stepan H, Karumanchi SA , Benzing T (srpen 2011). „Pilotní studie extrakorporálního odstranění rozpustné tyrosinkinázy podobné fms v preeklampsii“. Oběh. 124 (8): 940–50. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.034793. PMID  21810665.
  9. ^ Maynard S, Epstein FH, Karumanchi SA (2008). "Preeklampsie a angiogenní nerovnováha". Roční přehled medicíny. 59: 61–78. doi:10.1146 / annurev.med.59.110106.214058. PMID  17937587.
  10. ^ De Wolf, F .; Wolf-Peeters, C. De; Brosens, I .; Robertson, W.B. (1980-05-01). „Lidské placentární lůžko: elektronová mikroskopická studie trofoblastické invaze do spirálních tepen“. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 137 (1): 58–70. doi:10.1016/0002-9378(80)90387-7. ISSN  0002-9378. PMID  7369289.
  11. ^ Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG (1972). "Role spirálních tepen v patogenezi preeklampsie". Porodnictví a gynekologie výroční. 1: 177–91. PMID  4669123.
  12. ^ Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, Roberts JM, Fisher SJ (březen 1993). „Preeklampsie je spojena s abnormální expresí adhezních molekul invazivními cytotrofoblasty“. The Journal of Clinical Investigation. 91 (3): 950–60. doi:10.1172 / JCI116316. PMC  288047. PMID  7680671.
  13. ^ Zhou Y, Fisher SJ, Janatpour M, Genbacev O, Dejana E, Wheelock M, Damsky CH (květen 1997). „Lidské cytotrofoblasty přijímají vaskulární fenotyp, protože se odlišují. Strategie pro úspěšnou endovaskulární invazi?“. The Journal of Clinical Investigation. 99 (9): 2139–51. doi:10,1172 / JCI119387. PMC  508044. PMID  9151786.
  14. ^ Levine RJ, Thadhani R, Qian C, Lam C, Lim KH, Yu KF, Blink AL, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA (leden 2005). „Močový placentární růstový faktor a riziko preeklampsie“. JAMA. 293 (1): 77–85. doi:10.1001 / jama.293.1.77. PMID  15632339.
  15. ^ Hornig C, Barleon B, Ahmad S, Vuorela P, Ahmed A, Weich HA (duben 2000). "Uvolňování a tvorba komplexu rozpustného VEGFR-1 z endotelových buněk a biologických tekutin". Laboratorní vyšetřování; Journal of Technical Methods and Pathology. 80 (4): 443–54. doi:10.1038 / labinvest.3780050. PMID  10780661.
  16. ^ Koga K, Osuga Y, Yoshino O, Hirota Y, Ruimeng X, Hirata T, Takeda S, Yano T, Tsutsumi O, Taketani Y (květen 2003). „Zvýšené hladiny v séru rozpustného vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 1 (sVEGFR-1) u žen s preeklampsií“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 88 (5): 2348–51. doi:10.1210 / jc.2002-021942. PMID  12727995.
  17. ^ Shibata E, Rajakumar A, Powers RW, Larkin RW, Gilmour C, Bodnar LM, Crombleholme WR, Ness RB, Roberts JM, Hubel CA (srpen 2005). „Rozpustná tyrosinkináza podobná fms je zvýšena v preeklampsii, ale ne v normotenzním těhotenství u novorozenců v malém gestačním věku: vztah k cirkulujícímu placentárnímu růstovému faktoru“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (8): 4895–903. doi:10.1210 / jc. 2004-1955. PMID  15886253.
  18. ^ A b Wikström AK, Larsson A, Eriksson UJ, Nash P, Nordén-Lindeberg S, Olovsson M (červen 2007). „Placentární růstový faktor a rozpustná FMS podobná tyrosinkináza-1 v preeklampsii s časným a pozdním nástupem“. porodnictví a gynekologie. 109 (6): 1368–74. doi:10.1097 / 01.AOG.0000264552.85436.a1. PMID  17540809.
  19. ^ Bahtiyar MO, Buhimschi C, Ravishankar V, Copel J, Norwitz E, Julien S, Guller S, Buhimschi IA (leden 2007). „Kontrastní účinky chronické hypoxie a inhibice syntázy oxidu dusnatého na cirkulující angiogenní faktory u potkaního modelu omezení růstu“. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 196 (1): 72.e1–6. doi:10.1016 / j.ajog.2006.07.048. PMID  17240241.
  20. ^ Wolf M, Hubel CA, Lam C, Sampson M, Ecker JL, Ness RB, Rajakumar A, Daftary A, Shakir AS, Seely EW, Roberts JM, Sukhatme VP, Karumanchi SA, Thadhani R (prosinec 2004). „Preeklampsie a budoucí kardiovaskulární onemocnění: potenciální role pozměněné angiogeneze a inzulínové rezistence“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (12): 6239–43. doi:10.1210 / jc.2004-0548. PMID  15579783.
  21. ^ Hirashima C, Ohkuchi A, Arai F, Takahashi K, Suzuki H, Watanabe T, Kario K, Matsubara S, Suzuki M (září 2005). „Stanovení referenčních hodnot pro celkovou rozpustnou Fms podobnou tyrosinkinázu 1 a volný placentární růstový faktor u těhotných žen“. Výzkum hypertenze. 28 (9): 727–32. doi:10,1291 / hypres.28,727. PMID  16419645.
  22. ^ Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, Levine RJ, Taylor RN, Sukhatme VP, Ecker J, Karumanchi SA (únor 2004). „Placentární růstový faktor prvního trimestru a rozpustná tyrosinkináza podobná fms a riziko preeklampsie“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (2): 770–5. doi:10.1210 / jc.2003-031244. PMID  14764795.
  23. ^ Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA (únor 2004). "Cirkulující angiogenní faktory a riziko preeklampsie". The New England Journal of Medicine. 350 (7): 672–83. doi:10.1056 / NEJMoa031884. PMID  14764923.
  24. ^ Stepan H, Geide A, Faber R (listopad 2004). "Rozpustná tyrosin kináza 1 podobná fms". The New England Journal of Medicine. 351 (21): 2241–2. doi:10.1056 / NEJM200411183512123. PMID  15548791.
  25. ^ Kleinrouweler CE, Wiegerinck MM, Ris-Stalpers C, Bossuyt PM, van der Post JA, von Dadelszen P, Mol BW, Pajkrt E (červen 2012). „Přesnost cirkulujícího placentárního růstového faktoru, vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, rozpustné tyrosinkinázy podobné fms a rozpustného endoglinu v predikci preeklampsie: systematický přehled a metaanalýza“. BJOG. 119 (7): 778–87. doi:10.1111 / j.1471-0528.2012.03311.x. PMID  22433027.