Fragmentovaný objev olova - Fragment-based lead discovery

Fragmentovaný objev olova (FBLD) také známý jako objevování drog na základě fragmentů (FBDD) je metoda použitá k nalezení sloučeniny olova jako součást objev drog proces. Fragmenty jsou malé organické molekuly, které mají malou velikost a nízkou molekulovou hmotnost.[1] Je založen na identifikaci malých chemických fragmentů, které se na něj mohou vázat jen slabě biologický cíl, a pak je pěstovat nebo kombinovat, aby vytvořily elektrodu s vyšší afinitou. FBLD lze srovnávat s vysoce výkonný screening (HTS). V HTS jsou knihovny až s miliony sloučenin s molekulovou hmotností kolem 500 Da, a jsou hledány nanomolární vazebné afinity. Naproti tomu v rané fázi FBLD lze skrínovat knihovny s několika tisíci sloučenin s molekulovou hmotností kolem 200 Da a milimolární afinity lze považovat za užitečné.[2] FBLD je technika používaná ve výzkumu k objevování nových silných látek inhibitory.[1] Tato metodika by mohla pomoci navrhnout multitargetové léky na mnohočetná onemocnění. Přístup inhibitorů multitarget je založen na návrhu inhibitoru pro více cílů. Tento typ designu léčiv otevírá nové polyfarmakologické cesty pro objevování inovativních a účinných terapií. Neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba, mimo jiné také vykazují poměrně složité etiopatologie. Inhibitory Multitarget jsou vhodnější pro řešení složitosti AD a mohou poskytnout nová léčiva pro řízení multifaktoriální povahy AD a zastavení jejího postupu. [3]

Návrh knihovny

Analogicky k pravidlo pěti, bylo navrženo, aby se ideální fragmenty řídily „pravidlem tří“ (molekulární váha < 300, ClogP <3, počet vodíková vazba každý dárce i příjemce by měl být <3 a počet otočných dluhopisů by měl být <3).[4] Vzhledem k tomu, že fragmenty mají relativně nízkou afinitu ke svým cílům, musí mít vysokou rozpustnost ve vodě, aby mohly být testovány při vyšších koncentracích.

Screening a kvantifikace knihovny

Při objevování léčiv na základě fragmentů představují nízké vazebné afinity fragmentů významné výzvy pro screening. K řešení tohoto problému bylo použito mnoho biofyzikálních technik. Zejména pozorujte ligand nukleární magnetická rezonance (NMR) metody, jako je voda-ligand pozorované pomocí gradientové spektroskopie (waterLOGSY), saturační přenosová rozdílová spektroskopie (STD-NMR), 19F NMR spektroskopie a meziligandový Overhauserův efekt (ILOE) spektroskopie,[5][6] NMR metody s pozorováním bílkovin jako 1H-15N heteronukleární jednoduchá kvantová koherence (HSQC), který využívá izotopově značené bílkoviny,[7] povrchová plazmonová rezonance (SPR),[8] izotermická titrační kalorimetrie (ITC)[9] a Mikroskopická termoforéza (MST)[10] se běžně používají pro screening ligandů a pro kvantifikaci afinity vázání fragmentů k cílovému proteinu.

Jakmile byl identifikován fragment (nebo kombinace fragmentů), protein Rentgenová krystalografie se používá k získání strukturálních modelů komplexů proteinový fragment (fragmenty).[11][12] Tyto informace lze poté použít jako vodítko organická syntéza pro vysoce afinitní proteinové ligandy a inhibitory enzymů.[13]

Výhody oproti tradičním knihovnám

Výhod skríningu nízkomolekulárních knihoven založených na fragmentech oproti tradičním chemickým knihovnám s vyšší molekulovou hmotností je několik.[14] Tyto zahrnují:

  • Více hydrofilních zásahů, při nichž vodíková vazba pravděpodobně přispívá k afinitě (entalpicky řízená vazba). Obecně je mnohem snazší zvýšit afinitu přidáním hydrofobních skupin (entropicky řízené vázání); počínaje hydrofilním ligandem se zvyšuje šance, že konečný optimalizovaný ligand nebude příliš hydrofobní (log P <5).
  • Vyšší účinnost ligandu takže konečný optimalizovaný ligand bude pravděpodobně mít relativně nízkou molekulovou hmotnost (MW <500).
  • Jelikož lze teoreticky kombinovat dva až tři fragmenty za vzniku optimalizovaného ligandu, je screening knihovny N sloučenin ekvivalentní screeningu N2 - N3 sloučeniny v tradiční knihovně.
  • Je méně pravděpodobné, že by fragmenty obsahovaly stericky blokující skupiny, které interferují s jinak příznivou interakcí ligand-protein, což ještě více zvyšuje kombinatorickou výhodu knihovny fragmentů.

Viz také

Reference

  1. ^ A b Cena AJ, Howard S, nevýhody BD (listopad 2017). „Fragmentovaný objev drog a jejich aplikace na náročné drogové cíle“. Eseje v biochemii. 61 (5): 475–484. doi:10.1042 / EBC20170029. PMID  29118094.
  2. ^ Tounge, Brett A; Parker, Michael H (2011). „Návrh rozmanité vysoce kvalitní knihovny pro screening FBDD založený na krystalografii“. Fragmentovaný drogový design - nástroje, praktické přístupy a příklady. Metody v enzymologii. 493. s. 3–20. doi:10.1016 / B978-0-12-381274-2.00001-7. ISBN  9780123812742. PMID  21371585.
  3. ^ Gharaghani S, Khayamian T, Ebrahimi M (říjen 2013). "Multitargetový fragmentový design nových inhibitorů pro AChE a SSAO / VAP-1 enzymy". Journal of Chemometrics. 27 (10): 297–305. doi:10.1002 / cem.2556.
  4. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (říjen 2003). „„ Pravidlo tří “pro fragmentární objevení olova?“. Drug Discov. Dnes. 8 (19): 876–7. doi:10.1016 / S1359-6446 (03) 02831-9. PMID  14554012.
  5. ^ Ma R, Wang P, Wu J, Ruan K (červenec 2016). „Proces zjišťování olova na základě fragmentů - perspektiva z NMR“. Molekuly. 21 (7): 854. doi:10,3390 / molekuly21070854. PMC  6273320. PMID  27438813.
  6. ^ Norton RS, Leung EW, Chandrashekaran IR, MacRaild CA (červenec 2016). "Aplikace 19F-NMR při objevování léčiv na základě fragmentů ". Molekuly. 21 (7): 860. doi:10,3390 / molekuly21070860. PMC  6273323. PMID  27438818.
  7. ^ Harner MJ, Frank AO, Fesik SW (červen 2013). „Fragmentovaný objev léků pomocí NMR spektroskopie“. J. Biomol. NMR. 56 (2): 65–75. doi:10.1007 / s10858-013-9740-z. PMC  3699969. PMID  23686385.
  8. ^ Neumann T, Junker HD, Schmidt K, Sekul R (srpen 2007). "SPR-based fragment screening: výhody a aplikace". Curr. Horní. Med. Chem. 7 (16): 1630–42. doi:10.2174/156802607782341073. PMID  17979772. S2CID  17637118.
  9. ^ Silvestre HL, Blundell TL, Abell C, Ciulli A (srpen 2013). „Integrovaný biofyzikální přístup k screeningu a validaci fragmentů pro objevování fragmentů. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110 (32): 12984–9. Bibcode:2013PNAS..11212984S. doi:10.1073 / pnas.1304045110. PMC  3740835. PMID  23872845.
  10. ^ Coletti, Alice; Camponeschi, Francesca; Albini, Elisa; Greco, Francesco Antonio; Maione, Vincenzo; Custodi, Chiara; Ianni, Federica; Grohmann, Ursula; Orabona, Ciriana (01.12.2017). „Fragmentovaný přístup k identifikaci stavebních bloků inhibitoru IDO1“. European Journal of Medicinal Chemistry. 141: 169–177. doi:10.1016 / j.ejmech.2017.09.044. ISSN  0223-5234. PMID  29031064.
  11. ^ Caliandro R, Belviso DB, Aresta BM, de Candia M, CD Altomare (červen 2013). „Proteinová krystalografie a design léčiva na základě fragmentů“. Future Med. Chem. 5 (10): 1121–40. doi:10,4155 / fmc.13,84. PMID  23795969.
  12. ^ Chilingaryan Z, Yin Z, Oakley AJ (říjen 2012). „Fragmentovaný screening pomocí proteinové krystalografie: úspěchy a úskalí“. Int. J. Mol. Sci. 13 (10): 12857–79. doi:10,3390 / ijms131012857. PMC  3497300. PMID  23202926.
  13. ^ de Kloe GE, Bailey D, Leurs R, de Esch IJ (červenec 2009). "Transformace fragmentů na kandidáty: malé se v lékařské chemii stává velkým". Drug Discov. Dnes. 14 (13–14): 630–46. doi:10.1016 / j.drudis.2009.03.009. PMID  19443265.
  14. ^ Erlanson DA, McDowell RS, O'Brien T (červenec 2004). „Fragmentovaný objev drog“. J. Med. Chem. 47 (14): 3463–82. doi:10.1021 / jm040031v. PMID  15214773. S2CID  15138472.

Další čtení

  • Folkers G, Jahnke W, Erlanson DA, Mannhold R, Kubinyi H (2006). Fragmentované přístupy při objevování léčiv (metody a principy v medicinální chemii). Weinheim: Wiley-VCH. ISBN  978-3-527-31291-7.
  • Everts S (2008-07-21). "Kousek po kousku". Chemické a technické novinky. 86 (29): 15–23. doi:10.1021 / cen-v086n029.p015.
  • Kuo LC (2011). Fragmentovaný návrh léků, svazek V493: Nástroje, praktické přístupy a příklady (metody v enzymologii). Boston: Academic Press. ISBN  978-0-12-381274-2.
  • Erlanson DA (červen 2011). Úvod do objevování drog na základě fragmentů. Top Curr Chem. Témata ze současné chemie. 317. s. 1–32. doi:10.1007/128_2011_180. ISBN  978-3-642-27539-5. PMID  21695633.
  • Edward Zartler; Michael Shapiro (2008). Fragmentovaný objev drog je praktický přístup. Wiley.