Tet methylcytosin dioxygenáza 1 - Tet methylcytosine dioxygenase 1

TET1
Identifikátory
AliasyTET1, CXXC6, LCX, bA119F7.1, MLL-TET1-MLL, Tet methylcytosin dioxygenáza 1
Externí IDOMIM: 607790 MGI: 1098693 HomoloGene: 12735 Genové karty: TET1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomické umístění pro TET1
Genomické umístění pro TET1
Kapela10q21.3Start68,560,337 bp[1]
Konec68,694,487 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

80312

52463

Ensembl

ENSG00000138336

ENSMUSG00000047146

UniProt

Q8NFU7

Q3URK3

RefSeq (mRNA)

NM_030625

NM_001253857
NM_027384

RefSeq (protein)

NP_085128

NP_001240786

Místo (UCSC)Chr 10: 68,56 - 68,69 MbChr 10: 62,8 - 62,91 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Deset jedenáct translokace methylcytosin dioxygenázy 1 (TET1) je členem rodiny TET enzymy, u lidí je kódován genem TET1. Jeho funkce, regulace a použitelné cesty zůstávají předmětem současného výzkumu, zatímco se zdá, že je součástí Demetylace DNA a proto genová regulace.[5][6]

Objev

TET1 byl poprvé objeven u 61letého pacienta se vzácnou variací t (10; 11) (q22; q23) akutní myeloidní leukémie (AML) jako zinkový prst vazebný protein (konkrétně na doménu CXXC), který fúzuje s genem MLL.[7] Další studie potvrdila, že tento protein byl a přemístění partner MLL u 8letého pacienta s t (10; 11) (q22; q23) AML a pojmenoval protein Ten-Eleven Translocation 1.[8]

Funkce

TET1 katalyzuje převod upraveného DNA základna 5-methylcytosin (5-mC) do 5-hydroxymethylcytosin (5-hmC).[9] TET1 produkuje 5-hmC oxidace 5-mC v an žehlička a alfa-ketoglutarát závislým způsobem.[10] Konverze 5-mC na 5-hmC byla navržena jako počáteční krok aktivní Demetylace DNA u savců.[10] Navíc degradace TET1 snížila hladiny 5-formylcytosinu (5-fC) a 5-karboxylcytosinu (5-caC) jak v buněčných kulturách, tak v myších.[10]

Místo se základnou 5-hmC již má zvýšenou transkripční aktivitu, což je stav označovaný jako „funkční demethylace“. Tento stav je běžný v postmitotice neurony.[11]

Aplikace

Zdá se, že TET1 usnadňuje jadernou energii přeprogramování somatických buněk do buňky iPS.[12][13]

Enzym se také používá jako součást TET-Assisted Bisulfite Sequencing (TAB-seq) ke kvantifikaci úrovní hydroxymethylace v genomu a k rozlišení 5-hydroxymethylcytosinu (5 hmc) od 5-methylcytosinu (5 mc) při rozlišení jedné báze. Tato technika byla vyvinuta Chuan He a napravuje neschopnost tradičního bisulfitového sekvenování dešifrovat mezi dvěma upravenými bázemi. V této technice je TET1 zodpovědný za oxidaci 5mc, což umožňuje, aby byl po zpracování hydrogensiřičitanem čten jako tymin. To u 5hmc neplatí, protože je v počátečním kroku glukosylován a inhibuje jeho oxidaci pomocí TET1.

Klinický význam

Pacienti s schizofrenie nebo bipolární porucha prokázaly zvýšenou hladinu TET1 mRNA a proteinová exprese v nižší temenní lalůček, což naznačuje, že tato onemocnění mohou být způsobena chybami v regulaci genové exprese.[14]

Nádory tlustého střeva, prsu, prostaty a jater významně snížily hladiny TET1 ve srovnání se zdravými buňkami tlustého střeva a normální buňky epitelu tlustého střeva se sníženými hladinami TET1 mají vyšší úrovně proliferace.[15][16][17][18] Navíc zvýšení úrovně exprese TET1 v tlustém střevě rakovina buňky snížily buněčnou proliferaci jak v buněčných kulturách, tak v myších demetylace pořadatelů Signální dráha WNT.[16]

Buněčné linie rakoviny prsu s umlčenou expresí TET1 mají zvýšené rychlosti invaze a rakoviny prsu, které se šíří do lymfatických uzlin, jsou charakterizovány nižšími hladinami TET1.[19] Hladiny TET1 by mohly být použity k detekci metastáz rakoviny prsu.[19] A inhibitor histon-deacetylázy Trichostatin A zvýšil hladiny TET1 v tkáních rakoviny prsu, ale byl méně účinným supresorem nádoru u pacientů s nízkou expresí TET1.[20] Pacienti s rakovinou prsu s vysokými hladinami TET1 měli významně vyšší pravděpodobnost přežití než pacienti s nízkými hladinami TET1.[18]

Degradace TET1 při hypoxii vyvolané EMT buňky rakoviny plic vedly ke snížení rychlosti metastáz a buněk.[21] Zdravé buňky přecházející do rakovinných buněk mají sníženou hladinu TET1, ale snížení exprese TET1 nevede k malignita.[22] Rakovinové buňky pomocí KRAS Dráha snížila invazivní potenciál po opětovném zavedení TET1, podobně snížení hladiny KRAS zvýšilo hladiny TET1.[23]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000138336 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000047146 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: Tet methylcytosin dioxygenase 1“. Citováno 2012-07-26.
  6. ^ Coulter JB, O'Driscoll CM, Bressler JP (říjen 2013). „Hydrochinon zvyšuje tvorbu 5-hydroxymethylcytosinu prostřednictvím deseti jedenácti translokace 1 (TET1) 5-methylcytosindioxygenázy“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (40): 28792–800. doi:10.1074 / jbc.M113.491365. PMC  3789975. PMID  23940045.
  7. ^ Ono R, Taki T, Taketani T, Taniwaki M, Kobayashi H, Hayashi Y (červenec 2002). „LCX, protein asociovaný s leukémií s doménou CXXC, je fúzován s MLL při akutní myeloidní leukémii s trilineární dysplázií mající t (10; 11) (q22; q23)“. Výzkum rakoviny. 62 (14): 4075–80. PMID  12124344.
  8. ^ Lorsbach RB, Moore J, Mathew S, Raimondi SC, Mukatira ST, Downing JR (březen 2003). „TET1, člen nové rodiny proteinů, je fúzován s MLL při akutní myeloidní leukémii obsahující t (10; 11) (q22; q23)“. Leukémie. 17 (3): 637–41. doi:10.1038 / sj.leu.2402834. PMID  12646957.
  9. ^ Tahiliani M, Koh KP, Shen Y, Pastor WA, Bandukwala H, Brudno Y, Agarwal S, Iyer LM, Liu DR, Aravind L, Rao A (květen 2009). "Konverze 5-methylcytosinu na 5-hydroxymethylcytosin v savčí DNA partnerem MLL TET1". Věda. 324 (5929): 930–5. doi:10.1126 / science.1170116. PMC  2715015. PMID  19372391.
  10. ^ A b C Ito S, Shen L, Dai Q, Wu SC, Collins LB, Swenberg JA, He C, Zhang Y (září 2011). „Tet proteiny mohou přeměňovat 5-methylcytosin na 5-formylcytosin a 5-karboxylcytosin“. Věda. 333 (6047): 1300–3. doi:10.1126 / science.1210597. PMC  3495246. PMID  21778364.
  11. ^ Mellén M, Ayata P, Heintz N (září 2017). „Akumulace 5-hydroxymethylcytosinu v postmitotických neuronech vede k funkční demethylaci exprimovaných genů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 114 (37): E7812 – E7821. doi:10.1073 / pnas.1708044114. PMC  5604027. PMID  28847947.
  12. ^ Pera MF (prosinec 2013). "Epigenetika, vitamínové doplňky a přeprogramování buněk". Genetika přírody. 45 (12): 1412–3. doi:10,1038 / ng.2834. PMID  24270443. S2CID  11597504.
  13. ^ Chen J, Gao Y, Huang H, Xu K, Chen X, Jiang Y, Li H, Gao S, Tao Y, Wang H, Zhang Y, Wang H, Cai T, Gao S (březen 2015). „Kombinace Tet1 s Oct4 generuje vysoce kvalitní pluripotentní kmenové buňky indukované myší“. Kmenové buňky. 33 (3): 686–98. doi:10,1002 / kmen.1879. PMID  25331067. S2CID  42714024.
  14. ^ Dong E, Gavin DP, Chen Y, Davis J (2012-09-01). „Upregulace TET1 a downregulace APOBEC3A a APOBEC3C v temenní kůře psychotických pacientů“. Translační psychiatrie. 2 (9): e159. doi:10.1038 / tp.2012.86. PMC  3565208. PMID  22948384.
  15. ^ Yang H, Liu Y, Bai F, Zhang JY, Ma SH, Liu J, Xu ZD, Zhu HG, Ling ZQ, Ye D, Guan KL, Xiong Y (leden 2013). „Vývoj nádoru je spojen se snížením exprese genu TET a hydroxylací 5-methylcytosinu“. Onkogen. 32 (5): 663–9. doi:10.1038 / dne 2012.67. PMC  3897214. PMID  22391558.
  16. ^ A b Neri F, Dettori D, Incarnato D, Krepelova A, Rapelli S, Maldotti M, Parlato C, Paliogiannis P, Oliviero S (srpen 2015). „TET1 je nádorový supresor, který inhibuje růst rakoviny tlustého střeva derepresí inhibitorů dráhy WNT“ (PDF). Onkogen. 34 (32): 4168–76. doi:10.1038 / dne 2014.356. PMID  25362856. S2CID  22017396.
  17. ^ Liu C, Liu L, Chen X, Shen J, Shan J, Xu Y, Yang Z, Wu L, Xia F, Bie P, Cui Y, Bian XW, Qian C (2013-05-09). „Pokles 5-hydroxymethylcytosinu je spojen s progresí hepatocelulárního karcinomu prostřednictvím downregulace TET1“. PLOS ONE. 8 (5): e62828. doi:10.1371 / journal.pone.0062828. PMC  3650038. PMID  23671639.
  18. ^ A b Hsu CH, Peng KL, Kang ML, Chen YR, Yang YC, Tsai CH, Chu CS, Jeng YM, Chen YT, Lin FM, Huang HD, Lu YY, Teng YC, Lin ST, Lin RK, Tang FM, Lee SB , Hsu HM, Yu JC, Hsiao PW, Juan LJ (září 2012). „TET1 potlačuje invazi rakoviny aktivací tkáňových inhibitorů metaloproteináz“. Zprávy buněk. 2 (3): 568–79. doi:10.1016 / j.celrep.2012.08.030. PMID  22999938.
  19. ^ A b Sang Y, Cheng C, Tang XF, Zhang MF, Lv XB (01.01.2015). „Hypermethylace promotoru TET1 je nový diagnostický marker pro metastázy rakoviny prsu [sic]“. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 16 (3): 1197–200. doi:10.7314 / apjcp.2015.16.3.1197. PMID  25735355.
  20. ^ Lu HG, Zhan W, Yan L, Qin RY, Yan YP, Yang ZJ a kol. (Listopad 2014). „TET1 částečně zprostředkovává potlačení invaze rakoviny prsu vyvolané inhibitorem HDAC“. Zprávy o molekulární medicíně. 10 (5): 2595–600. doi:10,3892 / mmr.2014.2517. PMID  25175940.
  21. ^ Tsai YP, Chen HF, Chen SY, Cheng WC, Wang HW, Shen ZJ, Song C, Teng SC, He C, Wu KJ (01.01.2014). „TET1 reguluje hypoxií vyvolaný epiteliálně-mezenchymální přechod tím, že působí jako koaktivátor“. Genome Biology. 15 (12): 513. doi:10.1186 / s13059-014-0513-0. PMC  4253621. PMID  25517638.
  22. ^ Kudo Y, Tateishi K, Yamamoto K, Yamamoto S, Asaoka Y, Ijichi H, Nagae G, Yoshida H, Aburatani H, Koike K (duben 2012). „Ztráta 5-hydroxymethylcytosinu je doprovázena maligní buněčnou transformací“. Cancer Science. 103 (4): 670–6. doi:10.1111 / j.1349-7006.2012.02213.x. PMID  22320381. S2CID  5823834.
  23. ^ Wu BK, Brenner C (prosinec 2014). „Potlačení demetylace DNA závislé na TET1 je nezbytné pro transformaci zprostředkovanou KRAS“. Zprávy buněk. 9 (5): 1827–40. doi:10.1016 / j.celrep.2014.10.063. PMC  4268240. PMID  25466250.

Další čtení