Proteinový O-GlcNAcase - Protein O-GlcNAcase

OGA
OGA krystalová struktura dimer.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyOGA, MEA5, NCOAT, meningiom exprimovaný antigen 5 (hyaluronidáza), MGEA5, O-GlcNAcase
Externí IDOMIM: 604039 MGI: 1932139 HomoloGene: 8154 Genové karty: OGA
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomické umístění pro OGA
Genomické umístění pro OGA
Kapela10q24,32Start101,784,443 bp[1]
Konec101,818,465 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE MGEA5 200899 s na fs.png

PBB GE MGEA5 200898 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10724

76055

Ensembl

ENSG00000198408

ENSMUSG00000025220

UniProt

O60502

Q9EQQ9

RefSeq (mRNA)

NM_001142434
NM_012215

NM_023799

RefSeq (protein)

NP_001135906
NP_036347

NP_076288

Místo (UCSC)Chr 10: 101,78 - 101,82 MbChr 19: 45,75 - 45,78 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein Ó-GlcNAcase (ES 3.2.1.169, OGA, glykosid hydroláza Ó-GlcNAcase, Ó-GlcNAcase, BtGH84, Ó-GlcNAc hydroláza) je enzym s systematické jméno (protein) -3-Ó-(N-acetyl-D-glukosaminyl) -L-serin / threonin N-acetylglukosaminylhydroláza.[5][6][7][8][9] OGA je kódován MGEA5 gen. Tento enzym katalýzy odstranění Ó-GlcNAc posttranslační modifikace v následujícím chemická reakce:

  1. [protein] -3-Ó-(N-acetyl-β-D-glukosaminyl) -L-serin + H2O ⇌ [protein] -L-serin + N-acetyl-D-glukosamin
  2. [protein] -3-Ó-(N-acetyl-β-D-glukosaminyl) -L-threonin + H2O ⇌ [protein] -L-treonin + N-acetyl-D-glukosamin

Nomenklatura

Protein Ó-GlcNAcase
Kreslený obrázek OGA.jpg
Identifikátory
EC číslo3.2.1.169
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum

Jiná jména zahrnují:

  • Jaderná cytoplazmatická Ó-GlcNAcase a acetyltransferáza

Izoformy

Tam jsou tři izoformy z Ó-GlcNAcase u lidí, kteří byli identifikováni. Plná délka Ó-GlcNAcase (fOGA), nejkratší Ó-GlcNAcase (sOGA) a varianta OGA (vOGA). Lidský gen OGA je schopen produkovat dvě oddělené transkripce, z nichž každá je schopná kódovat jinou izoformu OGA. Dlouhý izoformový gen kóduje fOGA, bifunkční enzym, který primárně sídlí v cytoplazmě. Naproti tomu vOGA sídlí v jádru. Všechny tři izoformy však vykazují glykosid hydroláza aktivita.[10]

Homology

Protein Ó-GlcNAcases patří do rodiny glykosidhydrolázy 84 klasifikace sacharidů na aktivní enzymy.[11] Homology existují u jiných druhů jako Ó-GlcNAcase je konzervován u vyšších eukaryotických druhů. Při párovém vyrovnání mají lidé 55% homologii Drosophilia a 43% s C. elegans. Drosophilia a C. elegans sdílet 43% homologie. U savců je OGA sekvence ještě více konzervovaná. Myš a člověk mají 97,8% homologii. OGA však nesdílí významnou homologii s jinými proteiny. Krátké úseky přibližně 200 aminokyselin v OGA však mají homologii s některými proteiny, jako je hyaluronidáza, domnělá acetyltransferáza, eukaryotický translační faktor 1γ a polypeptid 11-1.[12]

Reakce

Protein Ó-GlcNAcylace

Hlavní článek: O-GlcNAc
Metabolická cesta pro OGA

Ó-GlcNAcylace je forma glykosylace, místně specifické enzymatické přidání sacharidů k ​​proteinům a lipidům. Tato forma glykosylace je s Ó-vázaný β-N-acetylglukosamin nebo β-Óvázaný 2-acetamido-2-deoxy-D-glykopyranóza (Ó-GlcNAc). V této formě je jediný cukr (β-N-acetylglukosamin) se přidává k serinovým a threoninovým zbytkům jaderných nebo cytoplazmatických proteinů. Tuto glykosylaci serinu a threoninu řídí dva konzervované enzymy: Ó-GlcNAc transferáza (OGT) a Ó-GlcNAcase (OGA). Zatímco OGT katalyzuje přidání Ó-GlcNAc na serin a threonin, OGA katalyzuje hydrolytické štěpení Ó-GlcNAc z post-přechodně modifikovaných proteinů.[13]

OGA je členem rodiny hexosaminidázy. Na rozdíl od lysozomálních hexosaminidáz je však aktivita OGA nejvyšší při neutrálním pH (přibližně 7) a lokalizuje se hlavně na cytosol. OGA a OGT jsou syntetizovány ze dvou konzervovaných genů (OGA je kódován pomocí MGEA5) a jsou exprimovány v celém lidském těle s vysokými hladinami v mozku a slinivce břišní. Výrobky z Ó-GlcNAc a samotný proces hraje roli v embryonálním vývoji, mozkové aktivitě, produkci hormonů a mnoha dalších aktivitách.[14][15]

Více než 600 proteinů je cílem Ó-GlcNAcylace. Zatímco funkční účinky Ó-GlcNAc modifikace není zcela známa, je známo, že Ó-GlcNAc modifikace ovlivňuje mnoho buněčných aktivit, jako je metabolismus lipidů / sacharidů a biosyntéza hexosaminu. Modifikované proteiny mohou modulovat různé následné signální dráhy ovlivněním transkripce a proteomických aktivit.[16]

Mechanismus a inhibice

A. Inhibitory pro OGA b. Průřez aktivního webu

OGA katalyzuje ÓHydrolýza GlcNAc pomocí oxazolin reakční meziprodukt.[17] Stabilní sloučeniny, které napodobují reakční meziprodukt, mohou působit jako selektivní inhibitory enzymů. Thiazolin deriváty GlcNAc lze použít jako reakční meziprodukt. Příkladem je Thiamet-G, jak je znázorněno vpravo. Druhá forma inhibice může nastat z mimikry přechodového stavu. Rodina inhibitorů GlcNAcstatin využívá tento mechanismus k inhibici aktivity OGA. U obou typů inhibitorů lze OGA vybrat kromě obecných lysozomálních hexosaminidáz prodloužením C2 substituentu v jejich chemické struktuře. To využívá výhod hluboké kapsy v aktivním místě OGA, které jí umožňují vázat analogy GlcNAc.[18]

Existuje potenciál pro regulaci Ó-GlcNAcase pro léčbu Alzheimerova choroba. Když tau protein v mozku je hyperfosforylovaný, neurofibrilární spleti formy, které jsou patologickým znakem neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba. Za účelem léčby tohoto stavu je OGA zaměřen na inhibitory, jako je Thiamet-G, aby se zabránilo Ó-GlcNAc před odstraněním z tau, což pomáhá zabránit fosforylaci tau.[19]

Struktura

Rentgenové struktury jsou k dispozici pro řadu Ó-GlcNAcase proteiny. Rentgenová struktura člověka Ó-GlcNAcase v komplexu s Thiamet-G identifikoval strukturní základ inhibice enzymu.[20]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000198408 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025220 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Wells L, Gao Y, Mahoney JA, Vosseller K, Chen C, Rosen A, Hart GW (leden 2002). „Dynamická O-glykosylace jaderných a cytosolických proteinů: další charakterizace nukleocytoplazmatické beta-N-acetylglukosaminidázy, případ O-GlcNA“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (3): 1755–61. doi:10,1074 / jbc.M109656200. PMID  11788610.
  6. ^ Cetinbaş N, Macauley MS, Stubbs KA, Drapala R, Vocadlo DJ (březen 2006). „Identifikace Asp174 a Asp175 jako klíčových katalytických zbytků lidské O-GlcNAcase funkční analýzou místně zaměřených mutantů“. Biochemie. 45 (11): 3835–44. doi:10.1021 / bi052370b. PMID  16533067.
  7. ^ Dennis RJ, Taylor EJ, Macauley MS, Stubbs KA, Turkenburg JP, Hart SJ a kol. (Duben 2006). "Struktura a mechanismus bakteriální beta-glukosaminidázy s aktivitou O-GlcNAcase". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 13 (4): 365–71. doi:10.1038 / nsmb1079. PMID  16565725. S2CID  9239755.
  8. ^ Kim EJ, Kang DO, Love DC, Hanover JA (červen 2006). „Enzymatická charakterizace izoforem O-GlcNAcase s použitím fluorogenního GlcNAc substrátu“. Výzkum sacharidů. 341 (8): 971–82. doi:10.1016 / j.carres.2006.03.004. PMID  16584714.
  9. ^ Dong DL, Hart GW (červenec 1994). „Čištění a charakterizace O-GlcNAc selektivní N-acetyl-beta-D-glukosaminidázy z cytosolu potkaní sleziny“. The Journal of Biological Chemistry. 269 (30): 19321–30. PMID  8034696.
  10. ^ Li J, Huang CL, Zhang LW, Lin L, Li ZH, Zhang FW, Wang P (červenec 2010). "Isoformy lidského O-GlcNAcase vykazují výrazné katalytické účinnosti". Biochemie. Biokhimiia. 75 (7): 938–43. doi:10.1134 / S0006297910070175. PMID  20673219. S2CID  2414800.
  11. ^ Greig, Ian; Vocadlo, Davide. "Glykosid Hydroláza Rodina 84". Cazypedia. Citováno 28. března 2017.
  12. ^ Gao Y, Wells L, Comer FI, Parker GJ, Hart GW (březen 2001). „Dynamická O-glykosylace jaderných a cytosolických proteinů: klonování a charakterizace neutrální cytosolické beta-N-acetylglukosaminidázy z lidského mozku“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (13): 9838–45. doi:10,1074 / jbc.M010420200. PMID  11148210.
  13. ^ Lima VV, Rigsby CS, Hardy DM, Webb RC, Tostes RC (2009). „O-GlcNAcylace: nový posttranslační mechanismus ke změně vaskulární buněčné signalizace ve zdraví a nemoci: zaměření na hypertenzi“. Journal of the American Society of Hypertension. 3 (6): 374–87. doi:10.1016 / j.jash.2009.09.004. PMC  3022480. PMID  20409980.
  14. ^ Förster S, Welleford AS, Triplett JC, Sultana R, Schmitz B, Butterfield DA (září 2014). „Zvýšené hladiny O-GlcNAc korelují se sníženými hladinami O-GlcNAc v mozku Alzheimerovy choroby“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1842 (9): 1333–9. doi:10.1016 / j.bbadis.2014.05.014. PMC  4140188. PMID  24859566.
  15. ^ Shafi R, Iyer SP, Ellies LG, O'Donnell N, Marek KW, Chui D a kol. (Květen 2000). „Gen O-GlcNAc transferázy spočívá na chromozomu X a je nezbytný pro životaschopnost embryonálních kmenových buněk a myší ontogenezi“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (11): 5735–9. doi:10.1073 / pnas.100471497. PMC  18502. PMID  10801981.
  16. ^ Love DC, Ghosh S, Mondoux MA, Fukushige T, Wang P, Wilson MA a kol. (Duben 2010). „Dynamické cyklování O-GlcNAc u promotorů genů Caenorhabditis elegans regulujících dlouhověkost, stres a imunitu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (16): 7413–8. doi:10.1073 / pnas.0911857107. PMC  2867743. PMID  20368426.
  17. ^ Dennis RJ, Taylor EJ, Macauley MS, Stubbs KA, Turkenburg JP, Hart SJ a kol. (Duben 2006). "Struktura a mechanismus bakteriální beta-glukosaminidázy s aktivitou O-GlcNAcase". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 13 (4): 365–71. doi:10.1038 / nsmb1079. PMID  16565725. S2CID  9239755.
  18. ^ Alonso J, Schimpl M, van Aalten DM (prosinec 2014). „O-GlcNAcase: promiskuitní hexosaminidáza nebo klíčový regulátor signalizace O-GlcNAc?“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (50): 34433–9. doi:10,1074 / jbc.R114,609198. PMC  4263850. PMID  25336650.
  19. ^ Lim S, Haque MM, Nam G, Ryoo N, Rhim H, Kim YK (srpen 2015). "Monitorování agregace intracelulárního Tau regulované inhibitory OGA / OGT". International Journal of Molecular Sciences. 16 (9): 20212–24. doi:10,3390 / ijms160920212. PMC  4613198. PMID  26343633.
  20. ^ Roth C, Chan S, Offen WA, Hemsworth GR, Willems LI, King DT a kol. (Červen 2017). „Strukturální a funkční vhled do lidské O-GlcNAcase“. Přírodní chemická biologie. 13 (6): 610–612. doi:10.1038 / nchembio.2358. PMC  5438047. PMID  28346405.

Další čtení

externí odkazy