Proteinová fosfatáza 1 - Protein phosphatase 1

„PP1“ přeadresuje tady. Pro další použití viz Pp1.
PP1 hraje důležitou roli v metabolismu glykogenu díky své odpovědnosti za vzájemnou přeměnu fosforyláza a a b.

Proteinová fosfatáza 1 (PP1) patří do určité třídy fosfatázy známý jako proteinové serin / threonin fosfatázy. Tento typ fosfatázy zahrnuje na kovech závislé proteinové fosfatázy (PPM) a aspartát fosfatázy na bázi. Bylo zjištěno, že PP1 je důležitý při kontrole glykogen metabolismus, svalová kontrakce, buněčná progrese, neuronální aktivity, sestřih RNA, mitóza,[1] buněčné dělení, apoptóza, syntéza proteinů a regulace membránových receptorů a kanálů.[2]

Struktura

Každý enzym PP1 obsahuje jak a katalytické podjednotka a alespoň jedna regulační podjednotka.[3][4] Katalytická podjednotka se skládá z 30kD proteinu s jednou doménou, který může tvořit komplexy s jinými regulačními podjednotkami. Katalytická podjednotka je mezi všemi vysoce konzervativní eukaryoty, což naznačuje společný katalytický mechanismus. Katalytická podjednotka může tvořit komplexy s různými regulačními podjednotkami. Tyto regulační podjednotky hrají důležitou roli také ve specifičnosti substrátu rozčlenění. Některé běžné regulační podjednotky zahrnují GM (PPP1R3A) a GL (PPP1R3B), které jsou pojmenovány podle místa působení v těle (sval a játra).[5] Zatímco droždí S. cerevisiae kóduje pouze jednu katalytickou podjednotku, savci mají čtyři izoenzymy kódované třemi geny, z nichž každý přitahuje jinou sadu regulačních podjednotek.[4]

Pro katalytickou podjednotku PP1 jsou k dispozici rentgenová krystalografická strukturní data.[3] Katalytická podjednotka PP1 tvoří a / β záhyb s centrálním β-sendvičem uspořádaným mezi dvěma α-šroubovicovými doménami. Interakce tří β-listů β-sendviče vytváří kanál pro katalytickou aktivitu, protože je místem koordinace kovových iontů.[6] Tyto kovové ionty byly identifikovány jako Mn a Fe a jejich koordinaci zajišťují tři histidiny, dvě kyseliny asparagové a jeden asparagin.[7]

Mechanismus PP1 zahrnuje použití dvojkovového iontu a aktivační vody.

Mechanismus

Mechanismus zahrnuje dva kovové ionty vázající a aktivující vodu, která iniciuje a nukleofilní útok na atom fosforu.[8]

Nařízení

Regulace těchto různých procesů se provádí odlišným PP1 holoenzymy které usnadňují komplexaci katalytické podjednotky PP1 s různými regulačními podjednotkami.[4]

Potenciál inhibitory zahrnují řadu přirozeně se vyskytujících toxinů včetně kyselina okadaová, průjmový jed měkkýšů, silný promotor nádoru a mikrocystin.[9] Microcystin je jaterní toxin produkovaný modrozelenými řasami a obsahuje cyklickou heptapeptidovou strukturu, která interaguje se třemi odlišnými oblastmi povrchu katalytické podjednotky PP1.[10] Struktura MCLR se nemění při komplexaci s PP1, ale katalytická podjednotka PP1 se mění, aby se zabránilo sterickým účinkům Tyr 276 z PP1 a Mdha postranního řetězce MCLR.[7]

Biologická funkce

PP1 hraje klíčovou roli v regulaci hladin glukózy v krvi v játrech a metabolismu glykogenu. PP1 je důležitý pro vzájemnou regulaci metabolismu glykogenu zajištěním opačné regulace rozpadu glykogenu a syntézy glykogenu. Fosforyláza A slouží jako senzor glukózy v jaterních buňkách.[11] Když jsou hladiny glukózy nízké, fosforyláza A ve svém aktivním stavu R má pevně vázán PP1. Tato vazba na fosforylázu A zabraňuje jakékoli fosfatázové aktivitě PP1 a udržuje glykogenfosforylázu v její aktivní fosforylované konfiguraci. Proto tam fosforylázy A urychlí rozklad glykogenu, dokud nebude dosaženo odpovídající hladiny glukózy.[11] Když jsou koncentrace glukózy příliš vysoké, fosforyláza A je převeden do neaktivního stavu T. Posunem fosforylázy A do svého stavu T se PP1 oddělí od komplexu. Tato disociace aktivuje glykogensyntázu a přeměňuje fosforylázu A na fosforylázu b. Fosforyláza b neváže PP1, což umožňuje PP1 zůstat aktivovaný.[11]

Když svaly těla signalizují potřebu degradace glykogenu a zvýšené koncentrace glukózy, bude odpovídajícím způsobem regulován PP1. Protein kináza A může snížit aktivitu PP1. Oblast vázající glykogen, GM, se fosforyluje, což způsobí její disociaci od katalytické jednotky PP1.[11] Tato separace katalytické jednotky PP1, glykogenu a dalších substrátů způsobuje významné snížení defosforylace. Také, když se jiné substráty stanou fosforylovány proteinovou kinázou A, mohou se vázat na katalytickou podjednotku PP1 a přímo ji inhibovat.[11] Nakonec je fosforyláza udržována v aktivní formě a glykogensyntáza v neaktivní formě.

Relevance nemoci

U Alzheimerovy choroby hyperfosforylace mikrotubul -asociovaný protein inhibuje shromáždění mikrotubulů v neuronech. Vědci ze Státního institutu pro základní výzkum vývojových postižení v New Yorku prokázali, že v mozcích Alzheimerovy choroby je významně nižší aktivita fosfatázy typu 1 v šedé i bílé hmotě.[12] To naznačuje, že dysfunkční fosfatázy hrají roli při Alzheimerově chorobě.

Nařízení z HIV -1 transkripce proteinovou fosfatázou 1 (PP1). Bylo zjištěno, že protein fosfatáza-1 (PP1) slouží jako důležitý regulátor transkripce HIV-1. Vědci z Howard University to ukázali Tat proteinové cíle PP1 do jádra a následná interakce je důležitá pro transkripci HIV-1.[13] Protein také přispívá k ebolavirus patogeneze defosforylací aktivátoru virové transkripce VP30, což mu umožňuje produkovat virové mRNA. Inhibice PP1 brání defosforylaci VP30, čímž brání výrobě virové mRNA, a tedy virového proteinu. Virová L polymeráza je však stále schopna replikovat virové genomy bez defosforylace VP30 pomocí PP1.[14]

The virus herpes simplex protein ICP34.5 také aktivuje proteinovou fosfatázu 1, která překonává buněčná stresová reakce virové infekci; protein kináza R. je aktivován virem ' dvouřetězcová RNA a poté protein kináza R. fosforyláty protein zvaný eukaryotický iniciační faktor-2A (eIF-2A), který inaktivuje eIF-2A. EIF-2A je vyžadován pro překlad takže vypnutím eIF-2A buňka zabrání viru v únosu vlastního aparátu na výrobu proteinů. Herpesviry zase vyvinuly ICP34.5, aby porazily obranu; ICP34.5 aktivuje proteinovou fosfatázu-1A, která defosforyluje eIF-2A, což umožňuje opětovnou translaci. ICP34.5 sdílí regulační doménu C-terminálu (InterPro: IPR019523 ) s podjednotkou proteinové fosfatázy 1 15A / B.[15]

Podjednotky

protein fosfatáza 1, katalytická podjednotka, alfa izozym
Identifikátory
SymbolPPP1CA
Alt. symbolyPP1, PP1a, MGC15877, MGC1674, PP-1A, PP1alpha, PPP1A
Gen NCBI5499
HGNC9281
OMIM176875
RefSeqNP_002699.1
UniProtP62136
Další údaje
EC číslo3.1.3.16
MístoChr. 11 q13
proteinová fosfatáza 1, katalytická podjednotka, beta izozym
Identifikátory
SymbolPPP1CB
Alt. symbolyPP1, PP1b, PP1beta, PP-1B; PPP1CD; MGC3672; PP1beta; PPP1CB
Gen NCBI5500
HGNC9282
OMIM600590
RefSeqNP_002700.1
UniProtP62140
Další údaje
EC číslo3.1.3.16
MístoChr. 2 p23
proteinová fosfatáza 1, katalytická podjednotka, gama isozym
Identifikátory
SymbolPPP1CC
Alt. symbolyPP1gamma, PP1y, PP1gamma, PPP1G
Gen NCBI5501
HGNC9283
OMIM176914
RefSeqNP_002701.1
UniProtP36873
Další údaje
EC číslo3.1.3.16
MístoChr. 12 q24

Protein fosfatáza 1 je multimerní enzym, který může obsahovat následující podjednotky:[16]

Jak bylo popsáno výše, katalytická podjednotka je vždy spárována s jednou nebo více regulačními podjednotkami. Motiv sekvence jádra pro vazbu na katalytickou podjednotku je „RVxF“, ale další motivy umožňují použít další místa. Některé komplexy se dvěma připojenými regulačními podjednotkami byly hlášeny v letech 2002 a 2007.[4]

Reference

  1. ^ Tournebize R, Andersen SS, Verde F, Dorée M, Karsenti E, Hyman AA (září 1997). „Zřetelné role fosfatáz podobných PP1 a PP2A při řízení dynamiky mikrotubulů během mitózy“. Časopis EMBO. 16 (18): 5537–49. doi:10.1093 / emboj / 16.18.5537. PMC  1170186. PMID  9312013.
  2. ^ Fong NM, Jensen TC, Shah AS, Parekh NN, Saltiel AR, Brady MJ (listopad 2000). "Identifikace vazebných míst na cílení proteinů na glykogen pro enzymy metabolismu glykogenu". The Journal of Biological Chemistry. 275 (45): 35034–9. doi:10,1074 / jbc.M005541200. PMID  10938087.
  3. ^ A b Goldberg J, Huang HB, Kwon YG, Greengard P, Nairn AC, Kuriyan J (srpen 1995). „Trojrozměrná struktura katalytické podjednotky protein serin / threonin fosfatáza-1“. Příroda. 376 (6543): 745–53. Bibcode:1995 Natur.376..745G. doi:10.1038 / 376745a0. PMID  7651533. S2CID  4256743.
  4. ^ A b C d Virshup DM, Shenolikar S (březen 2009). „Od promiskuity k přesnosti: proteinové fosfatázy se mění!“. Molekulární buňka. 33 (5): 537–45. doi:10.1016 / j.molcel.2009.02.015. PMID  19285938.
  5. ^ Armstrong CG, Browne GJ, Cohen P, Cohen PT (listopad 1997). „PPP1R6, nový člen rodiny podjednotek cílících na glykogen proteinové fosfatázy 1“. FEBS Dopisy. 418 (1–2): 210–4. doi:10.1016 / S0014-5793 (97) 01385-9. PMID  9414128. S2CID  21169749.
  6. ^ Egloff MP, Johnson DF, Moorhead G, Cohen PT, Cohen P, Barford D (duben 1997). „Strukturální základ pro rozpoznávání regulačních podjednotek katalytickou podjednotkou proteinové fosfatázy 1“. Časopis EMBO. 16 (8): 1876–87. doi:10.1093 / emboj / 16.8.1876. PMC  1169791. PMID  9155014.
  7. ^ A b Barford D, Das AK, Egloff MP (1998). "Struktura a mechanismus proteinových fosfatáz: pohled na katalýzu a regulaci". Roční přehled biofyziky a biomolekulární struktury. 27: 133–64. doi:10.1146 / annurev.biophys.27.1.133. PMID  9646865.
  8. ^ Zhang Y, Zhang M, Zhang Y (březen 2011). „Krystalová struktura Ssu72, základní eukaryotické fosfatázy specifické pro C-koncovou doménu RNA polymerázy II, v komplexu s analogem přechodového stavu“. The Biochemical Journal. 434 (3): 435–44. doi:10.1042 / BJ20101471. PMID  21204787.
  9. ^ Wera S, Hemmings BA (říjen 1995). "Serin / threoninové proteinové fosfatázy". The Biochemical Journal. 311 (Pt 1) (1): 17–29. doi:10.1042 / bj3110017. PMC  1136113. PMID  7575450.
  10. ^ MacKintosh C, Beattie KA, Klumpp S, Cohen P, Codd GA (květen 1990). „Cyanobakteriální mikrocystin-LR je účinným a specifickým inhibitorem proteinových fosfatáz 1 a 2A jak u savců, tak u vyšších rostlin“. FEBS Dopisy. 264 (2): 187–92. doi:10.1016 / 0014-5793 (90) 80245-E. PMID  2162782. S2CID  27643473.
  11. ^ A b C d E Berg JM, Stryer L, Tymoczko JL (2010-12-24). Biochemie (7. vydání). New York: W.H. Freemane. ISBN  978-1-4292-2936-4.
  12. ^ Gong CX, Singh TJ, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (září 1993). "Fosfoprotein fosfatáza aktivity v mozku Alzheimerovy choroby". Journal of Neurochemistry. 61 (3): 921–7. doi:10.1111 / j.1471-4159.1993.tb03603.x. PMID  8395566. S2CID  30225343.
  13. ^ Nekhai S, Jerebtsova M, Jackson A, Southerland W (leden 2007). „Regulace transkripce HIV-1 proteinovou fosfatázou 1“. Současný výzkum HIV. 5 (1): 3–9. doi:10.2174/157016207779316279. PMID  17266553.
  14. ^ Ilinykh PA, Tigabu B, Ivanov A, Ammosova T, Obukhov Y, Garron T a kol. (Srpen 2014). „Role proteinové fosfatázy 1 v defosforylaci proteinu VP30 viru Ebola a její cílení pro inhibici virové transkripce“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (33): 22723–38. doi:10,1074 / jbc.M114,575050. PMC  4132779. PMID  24936058.
  15. ^ Agarwalla PK, Aghi MK (2012). "Oncolytic herpes simplex virus engineering engineering and preparation". Onkolytické viry. Metody v molekulární biologii. 797. s. 1–19. doi:10.1007/978-1-61779-340-0_1. ISBN  978-1-61779-339-4. PMID  21948465.
  16. ^ Cohen PT (leden 2002). "Protein fosfatáza 1 - cílená mnoha směry". Journal of Cell Science. 115 (Pt 2): 241–56. PMID  11839776.

externí odkazy