IRS1 - IRS1

IRS1
Protein IRS1 PDB 1irs.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyIRS1, HIRS-1, substrát inzulínového receptoru 1
Externí IDOMIM: 147545 MGI: 99454 HomoloGene: 4049 Genové karty: IRS1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomická poloha pro IRS1
Genomická poloha pro IRS1
Kapela2q36.3Start226,731,317 bp[1]
Konec226,799,759 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE IRS1 204686 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3667

16367

Ensembl

ENSG00000169047

ENSMUSG00000055980

UniProt

P35568

P35569

RefSeq (mRNA)

NM_005544

NM_010570

RefSeq (protein)

NP_005535

NP_034700

Místo (UCSC)Chr 2: 226,73 - 226,8 MbChr 1: 82,23 - 82,29 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Substrát inzulinového receptoru 1 (IRS-1) je signalizační adaptér protein že u lidí je kódován IRS-1 gen.[5] Jedná se o protein 131 kDa s aminokyselinovou sekvencí 1242 zbytků.[6] Obsahuje jeden pleckstrinová homologie (PH) doména na N-konci a a PTB doména ca. 40 zbytků po proudu, následovaných špatně konzervovaným C-koncovým ocasem.[7] Dohromady s IRS2, IRS3 (pseudogen) a IRS4, je homologní s Drosophila protein chico, jehož narušení prodlužuje střední délku života much až na 48%.[8] Podobně mutant Irs1 myši zaznamenat mírné prodloužení života a opožděné patologie související s věkem[9]

Funkce

Substrát inzulinového receptoru 1 hraje klíčovou roli při přenosu signálů z inzulín a růstový faktor podobný inzulínu-1 (IGF-1 ) receptory do intracelulárních drah PI3K / Akt a Erk MAP kináza cesty. Tyrosinová fosforylace IRS-1 inzulinovým receptorem (IR) zavádí více vazebných míst pro proteiny nesoucí homologní doménu SH2, jako je PI3K, komplex Grb-2 / Sos a SHP2. Produkuje PI3K, zapojený do interakce s IRS-1 PIP3, který zase rekrutuje Akt kinázu. Akt kináza je dále aktivována fosforylací zbytku T308 a analogických míst v PKC podle PDK1. Tato fosforylace chybí v tkáních postrádajících IRS-1. Po kaskádě následuje absorpce glukózy. Tvorba komplexu Grb-2 / Sos, také známého jako komplex výměnného faktoru guaninového nukleotidového faktoru RAS, vede k aktivaci ERK1 / 2. Transdukce signálu IRS-1 může být inhibována SHP2 v některých tkáních.[7]

Tyrosin fosforylace receptorů inzulínu nebo receptorů IGF-1 po extracelulárním podání ligand vazba, indukuje cytoplazmatickou vazbu IRS-1 na tyto receptory prostřednictvím své PTB domény. Několik tyrosinových zbytků samotného IRS-1 je pak fosforylováno těmito receptory. To umožňuje IRS-1 aktivovat několik signalizačních drah, včetně PI3K dráha a Dráha kinázy MAP.

Alternativní multi-site fosforylace serinu / treoninu v IRS-1 reguluje inzulínovou signalizaci pozitivně a negativně. C-koncová oblast obsahuje většinu fosforylačních míst proteinu. C-koncový konec není strukturovaný, proto mechanismy regulace IRS-1 fosforylací zůstávají nejasné. Bylo prokázáno, že TNFa způsobuje inzulínovou rezistenci a fosforylaci S / T na více místech, což má za následek blokování interakce mezi IRS-1 a peptidem juxtamembránové domény, čímž se IRS-1 převádí do neaktivního stavu.[7]

IRS-1 hraje pro oba důležité biologické funkce metabolické a mitogenní Dráhy (podporující růst): myši s nedostatkem IRS1 mají pouze mírného diabetika fenotyp, ale výrazné zhoršení růstu, tj. IRS-1 knockout myši dosahují pouze 50% hmotnosti normálních myší.

Nařízení

Hladiny buněčných proteinů IRS-1 jsou regulovány 7. Cullin E3 ubikvitin ligáza, který je zaměřen na IRS-1 pro ubikvitin zprostředkovaná degradace proteazom.[10] Různá serinová fosforylace IRS-1 způsobená různými molekulami, jako je např mastné kyseliny, TNFa a AMPK, má různé účinky na protein, ale většina z těchto účinků zahrnuje buněčnou re-lokalizaci, konformační a sterické změny. Tyto procesy vedou ke snížení fosforylace tyrosinu inzulinovými receptory a ke snížení náboru PI3K. Dohromady tyto mechanismy stimulují degradaci IRS-1 a inzulínovou rezistenci. Mezi další inhibiční cesty patří SOCS bílkoviny a O-GlcNAcylace IRS-1. Proteiny SOCS působí vazbou na IR a interferují s IR fosforylací IRS-1, čímž oslabují signalizaci inzulínu. Mohou se také vázat JAK, což způsobuje následné snížení fosforylace tyrosinu IRS-1. Během inzulínové rezistence vyvolané hyperglykémie se glukóza hromadí v tkáních hexosamin metabolit UDP-GlcNAc. Tento metabolit, pokud je přítomen ve velkém množství, vede k modifikacím proteinu O-GlcNAc. IRS-1 může podstoupit tuto modifikaci, která vede k jeho fosforylaci a funkční potlačení.[11]

Interakce

IRS1 bylo prokázáno komunikovat s:

Role v rakovině

IRS-1 jako signální adaptační protein je schopen integrovat různé signální kaskády, což naznačuje jeho možnou roli v progresi rakoviny.[36] Je známo, že protein IRS-1 se účastní různých typů rakoviny, včetně kolorektální,[37] plíce,[38] prostata a rakovina prsu.[39] IRS-1 integruje signalizaci z inzulinový receptor (InsR ), receptor podobný růstovému faktoru 1 podobný inzulínu (IGF1R ) a mnoho dalších cytokinových receptorů a je zvýšena v β-katenin indukované buňky. Některé důkazy to ukazují TCF / LEF -β-katenin komplexy přímo regulují IRS-1. IRS-1 je vyžadován pro udržení neoplazmatického fenotypu u adenomatous polypóza coli (APC) - mutované buňky, je také potřebný pro transformaci v ektopicky exprimujících onkogenních β-kateninových buňkách. IRS-1 dominantní negativní mutant funguje jako supresor nádoru, zatímco ektopický IRS-1 stimuluje onkogenní transformaci. IRS-1 je upregulován u kolorektálních karcinomů (CRC) se zvýšenými hladinami β-kateninu, c-MYC, InsRp a IGF1R. IRS-1 podporuje metastázy CRC do jater.[37] Snížená apoptóza kmenových buněk krypty je spojena s rizikem rakoviny tlustého střeva. Snížená exprese IRS-1 v Apc (min / +) mutované myši vykazují zvýšenou apoptózu indukovanou ozářením v kryptě. Deficit u IRS-1 - částečný (+/-) nebo absolutní (- / -) - u Apc (min / +) myší vykazuje snížené množství nádorů ve srovnání s IRS-1 (+ / +) / Apc (min / +) myši.[40]

V plicích adenokarcinom buněčná linie A549 nadměrná exprese IRS-1 vede ke sníženému růstu. Infiltrující nádor neutrofily v poslední době se předpokládá, že upravují růst a invazivitu nádoru. Neutrofilní elastáza je prokázáno, že degraduje IRS-1 získáním přístupu do endozomálního kompartmentu buňky karcinomu. Degradace IRS-1 indukuje buněčnou proliferaci v myších a lidských adenokarcinomech. Ablace IRS-1 mění downstream signalizaci skrz fosfatidylinositol-3 kinázy (PI3K ), což způsobuje jeho zvýšenou interakci s receptor růstového faktoru odvozený z krevních destiček (PDGFR ). IRS-1 proto působí jako hlavní regulátor PI3K v plicním adenokarcinomu.[38]

Některé důkazy ukazují roli IRS-1 v hepatocelulární karcinom (HCC ). V modelu potkanů ​​je fokální nadměrná exprese IRS-1 spojena s časnými událostmi hepatokarcinogeneze. Během progrese preneoplastických ložisek do hepatocelulárních karcinomů se exprese IRS-1 postupně snižuje, což charakterizuje metabolický posun směřující k malignímu neoplastickému fenotypu.[41] Transgenní myši, koexprimující IRS-1 a hepatitida Bx (HBx ) protein, prokázat vyšší rychlost hepatocelulárních displazie což má za následek vývoj HCC. Samostatně vyjádřeno, IRS-1 a HBx nejsou dostatečné k vyvolání neoplastických změn v játrech, i když jejich párová exprese se přepne na IN / IRS-1 /MAPK a Wnt / β-katenin kaskádovitě způsobuje transformaci HCC.[42]

LNCaP buňky rakoviny prostaty zvyšují adhezi buněk a snižují pohyblivost buněk IGF-1 nezávislý mechanismus, kdy je IRS-1 ektopicky exprimován v buňkách. Tyto efekty jsou zprostředkovány PI3K. Nekanonická fosforylace serinu 612 pomocí PI3K proteinu IRS-1 je způsobena hyperaktivací Akt / PK B cesta v LNCaP. IRS-1 interaguje s integrin α5β1, aktivující alternativní signalizační kaskádu. Tato kaskáda má za následek sníženou pohyblivost buněk proti mechanismu závislému na IGF-1. Ztráta exprese IRS-1 a PTEN mutace v buňkách LNCaP by mohly podporovat metastázy.[43] Ex vivo studie zapojení IRS-1 u rakoviny prostaty ukazují nejednoznačné výsledky. Down-regulace IGF1R v kostní dřeni biopsie metastatického karcinomu prostaty souvisí s down-regulací IRS-1 a významným snížením PTEN ve 3 z 12 případů. Většina nádorů stále exprimuje IRS-1 a IGF1R během progrese metastatického onemocnění.[44]

IRS-1 má funkční roli v progresi a metastázování rakoviny prsu. Nadměrná exprese PTEN v MCF-7 buňky epiteliálního karcinomu prsu inhibují buněčný růst inhibicí dráhy MAPK. ERK fosforylace přes IRS-1 /Grb-2 /SOS dráha je inhibována fosfatázovou aktivitou PTEN. PTEN nemá vliv na aktivaci MAPK nezávislé na IRS-1. Při léčbě inzulín ektopická exprese PTEN v MCF-7 potlačuje tvorbu komplexu IRS-1 / Grb-2 / Sos v důsledku diferenciální fosforylace IRS-1.[45] Byla spojena nadměrná exprese IRS-1 antiestrogen rezistence a hormonální nezávislost u rakoviny prsu. Tamoxifen (TAM ) inhibuje funkci IRS-1, a proto potlačuje signalizační kaskádu IRS-1 / PI3K estrogenový receptor pozitivní (ER +) buněčná linie MCF-7. IRS-1 siRNA je schopen snížit hladinu transkriptu IRS-1, čímž snižuje expresi proteinu v buňkách MCF-7 ER +. Snížení IRS-1 vede ke sníženému přežití těchto buněk. Účinky léčby siRNA jsou aditivní k účinkům léčby TAM.[46] IGFR a koagulace s estrogeny usnadňují růst v různých buněčných liniích rakoviny prsu, avšak amplifikace IGF1R signalizace může zrušit potřebu estrogenu pro transformaci a růst buněk MCF-7. Nadměrná exprese IRS-1 v buňkách rakoviny prsu snížila požadavky na estrogen. Tento pokles závisí na hladinách IRS-1 v buňkách.[47] Estradiol zvyšuje expresi IRS-1 a aktivitu ERK1 / 2 a PI3K / Akt drah v MCF-7 a CHO buňky transfekované myším IRS-1 promotér. Estradiol působí přímo na IRS-1 regulační sekvence a pozitivně reguluje produkci mRNA IRS-1.[48] U buněk MCF-7 s down-regulovaným IRS-1 byl pozorován snížený / nezávislý / nezávislý růst buněk závislý na ukotvení a zahájení buněčné smrti za podmínek nízkého růstového faktoru a estrogenu.[49] mir126 je nedostatečně exprimován v buňkách rakoviny prsu. mir126 cílí na IRS-1 na transkripční úrovni a inhibuje přechod z fáze G1 / G0 do fáze S během buněčného cyklu v HEK293 a buňky MCF-7.[50] Transgenní u myší s nadměrnou expresí IRS-1 se vyvinul metastatický karcinom prsu. Nádory vykazují dlaždicovou diferenciaci, která je spojena s cestou β-kateninu. IRS-1 interaguje s β-kateninem oběma in vitro a in vivo.[51] IRS-1 a jeho homolog IRS-2 hrají odlišné role v progresi a metastázování rakoviny prsu. Nadměrná exprese jednoho z nich je dostatečná k vyvolání tumorogeneze in vivo. Frekvence plicních metastáz v nádoru s deficitem IRS-1 je zvýšena oproti nádoru s nedostatkem IRS-2, kde je snížena. V zásadě má IRS-2 pozitivní dopad na metastázy rakoviny prsu, zatímco silnější metastatický potenciál je pozorován, když je IRS-1 down-regulován.[Citace je zapotřebí ] IRS-1 je silně vyjádřen v duktální karcinom in situ, když je IRS-2 zvýšen u invazivních nádorů. Zvýšený IRS-1 činí buňky MCF-7 citlivými na specifická chemoterapeutická činidla, jako jsou např taxol, etoposid, a vinkristin Proto může být IRS-1 dobrým ukazatelem účinnosti konkrétních lékových terapií pro léčbu rakoviny prsu.[52]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000169047 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000055980 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Sun XJ, Rothenberg P, Kahn CR, Backer JM, Araki E, Wilden PA, Cahill DA, Goldstein BJ, White MF (červenec 1991). „Struktura substrátu inzulínového receptoru IRS-1 definuje jedinečný protein přenosu signálu“. Příroda. 352 (6330): 73–7. doi:10.1038 / 352073a0. PMID  1648180. S2CID  4311960.
  6. ^ „IRS1 - Substrát inzulínového receptoru 1 - Homo sapiens (člověk) - gen a protein IRS1“. www.uniprot.org. Citováno 2016-04-21.
  7. ^ A b C Copps KD, White MF (říjen 2012). „Regulace citlivosti na inzulin serinovou / threoninovou fosforylací proteinů substrátu inzulínového receptoru IRS1 a IRS2“. Diabetologie. 55 (10): 2565–82. doi:10.1007 / s00125-012-2644-8. PMC  4011499. PMID  22869320.
  8. ^ Clancy DJ, Gems D, Harshman LG, Oldham S, Stocker H, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L (duben 2001). „Prodloužení délky života ztrátou CHICO, substrátového proteinu inzulínového receptoru Drosophila“. Věda. 292 (5514): 104–6. doi:10.1126 / science.1057991. PMID  11292874. S2CID  30331471.
  9. ^ Selman C, Lingard S, Choudhury AI, Batterham RL, Claret M, Clements M, Ramadani F, Okkenhaug K, Schuster E, Blanc E, Piper MD, Al-Qassab H, Speakman JR, Carmignac D, Robinson IC, Thornton JM, Gems D, Partridge L, Withers DJ (březen 2008). „Důkazy o prodloužení životnosti a opožděných věkových biomarkerech u myší s nulovým účinkem na inzulinový receptor“. FASEB Journal. 22 (3): 807–18. doi:10.1096 / fj.07-9261com. PMID  17928362. S2CID  12387212.
  10. ^ Xu X, Sarikas A, Dias-Santagata DC, Dolios G, Lafontant PJ, Tsai SC, Zhu W, Nakajima H, Nakajima HO, Field LJ, Wang R, Pan ZQ (květen 2008). „CUL7 E3 ubikvitinová ligáza cílí na substrát inzulínového receptoru 1 pro degradaci závislou na ubikvitinu“. Molekulární buňka. 30 (4): 403–14. doi:10.1016 / j.molcel.2008.03.009. PMC  2633441. PMID  18498745.
  11. ^ Gual P, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF (leden 2005). "Pozitivní a negativní regulace inzulínové signalizace prostřednictvím IRS-1 fosforylace". Biochimie. 87 (1): 99–109. doi:10.1016 / j.biochi.2004.10.019. PMID  15733744.
  12. ^ Ueno H, Kondo E, Yamamoto-Honda R, Tobe K, Nakamoto T, Sasaki K, Mitani K, Furusaka A, Tanaka T, Tsujimoto Y, Kadowaki T, Hirai H (únor 2000). „Sdružení substrátových proteinů inzulínového receptoru s Bcl-2 a jejich účinky na jeho fosforylaci a antiapoptotickou funkci“. Molekulární biologie buňky. 11 (2): 735–46. doi:10,1091 / mbc. 11.2.735. PMC  14806. PMID  10679027.
  13. ^ Skolnik EY, Lee CH, Batzer A, Vicentini LM, Zhou M, Daly R, Myers MJ, Backer JM, Ullrich A, White MF (květen 1993). „Protein GRB2 obsahující doménu SH2 / SH3 interaguje s tyrosin-fosforylovaným IRS1 a Shc: důsledky pro inzulínovou kontrolu signalizace ras“. Časopis EMBO. 12 (5): 1929–36. doi:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05842.x. PMC  413414. PMID  8491186.
  14. ^ A b Morrison KB, Tognon CE, Garnett MJ, Deal C, Sorensen PH (srpen 2002). „Transformace ETV6-NTRK3 vyžaduje signalizaci receptoru růstového faktoru 1 podobnou inzulínu a je spojena s konstitutivní fosforylací tyrosinu IRS-1“. Onkogen. 21 (37): 5684–95. doi:10.1038 / sj.onc.1205669. PMID  12173038.
  15. ^ Giorgetti-Peraldi S, Peyrade F, Baron V, Van Obberghen E (prosinec 1995). "Zapojení Janusových kináz do inzulínové signální dráhy". European Journal of Biochemistry / FEBS. 234 (2): 656–60. doi:10.1111 / j.1432-1033.1995.656_b.x. PMID  8536716.
  16. ^ A b Aguirre V, Werner ED, Giraud J, Lee YH, Shoelson SE, White MF (leden 2002). „Fosforylace Ser307 v inzulínovém receptoru substrátu-1 blokuje interakce s inzulínovým receptorem a inhibuje působení inzulínu“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (2): 1531–7. doi:10,1074 / jbc.M101521200. PMID  11606564.
  17. ^ Sawka-Verhelle D, Tartare-Deckert S, White MF, Van Obberghen E (březen 1996). „Substrát inzulinového receptoru-2 se váže na inzulinový receptor prostřednictvím své vazebné domény pro fosfotyrosin a prostřednictvím nově identifikované domény obsahující aminokyseliny 591-786“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (11): 5980–3. doi:10.1074 / jbc.271.11.5980. PMID  8626379.
  18. ^ Tartare-Deckert S, Sawka-Verhelle D, Murdaca J, Van Obberghen E (říjen 1995). „Důkazy o diferenciální interakci SHC a inzulínového receptoru substrátu-1 (IRS-1) s receptorem podobným růstovému faktoru I (IGF-I) v kvasinkovém dvouhybridním systému“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (40): 23456–60. doi:10.1074 / jbc.270.40.23456. PMID  7559507.
  19. ^ Dey BR, Frick K, Lopaczynski W, Nissley SP, Furlanetto RW (červen 1996). „Důkazy pro přímou interakci receptoru růstového faktoru I podobného inzulínu s IRS-1, Shc a Grb10“. Molekulární endokrinologie. 10 (6): 631–41. doi:10.1210 / opravit 10.6.8776723. PMID  8776723.
  20. ^ Mañes S, Mira E, Gómez-Mouton C, Zhao ZJ, Lacalle RA, Martínez-A C (duben 1999). "Společná aktivita tyrosin fosfatázy SHP-2 a fokální adhezní kinázy v regulaci buněčné motility". Molekulární a buněčná biologie. 19 (4): 3125–35. doi:10,1128 / mcb.19.4.3125. PMC  84106. PMID  10082579.
  21. ^ A b Gual P, Baron V, Lequoy V, Van Obberghen E (březen 1998). „Interakce Janus kináz JAK-1 a JAK-2 s inzulinovým receptorem a receptorem podobným růstovému faktoru-1 inzulínu“. Endokrinologie. 139 (3): 884–93. doi:10.1210 / endo.139.3.5829. PMID  9492017.
  22. ^ Johnston JA, Wang LM, Hanson EP, Sun XJ, White MF, Oakes SA, Pierce JH, O'Shea JJ (prosinec 1995). "Interleukiny 2, 4, 7 a 15 stimulují tyrosinovou fosforylaci substrátů inzulínových receptorů 1 a 2 v T buňkách. Potenciální role JAK kináz". The Journal of Biological Chemistry. 270 (48): 28527–30. doi:10.1074 / jbc.270.48.28527. PMID  7499365.
  23. ^ Kawazoe Y, Naka T, Fujimoto M, Kohzaki H, Morita Y, Narazaki M, Okumura K, Saitoh H, Nakagawa R, Uchiyama Y, Akira S, Kishimoto T (leden 2001). „Převodník signálu a aktivátor transkripce (STAT) indukovaný STAT inhibitor 1 (SSI-1) / supresor cytokinové signalizace 1 (SOCS1) inhibuje signální cestu přenosu inzulínu prostřednictvím modulace fosforylace substrátu inzulínového receptoru 1 (IRS-1)“. The Journal of Experimental Medicine. 193 (2): 263–9. doi:10.1084 / jem.193.2.263. PMC  2193341. PMID  11208867.
  24. ^ Aguirre V, Uchida T, Yenush L, Davis R, White MF (březen 2000). „C-Jun NH (2) -terminální kináza podporuje inzulínovou rezistenci během asociace se substrátem 1 inzulínového receptoru a fosforylací Ser (307)“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (12): 9047–54. doi:10.1074 / jbc.275.12.9047. PMID  10722755.
  25. ^ Hadari YR, Tzahar E, Nadiv O, Rothenberg P, Roberts CT, LeRoith D, Yarden Y, Zick Y (září 1992). „Inzulín a inzulinomimetika vyvolávají aktivaci fosfatidylinositol 3'-kinázy po jejím spojení s pp185 (IRS-1) v neporušených krysích játrech.“ The Journal of Biological Chemistry. 267 (25): 17483–6. PMID  1381348.
  26. ^ Gual P, Gonzalez T, Grémeaux T, Barres R, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF (červenec 2003). „Hyperosmotický stres inhibuje funkci substrátu 1 inzulinového receptoru odlišnými mechanismy v adipocytech 3T3-L1“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (29): 26550–7. doi:10,1074 / jbc.M212273200. PMID  12730242.
  27. ^ Hamer I, Foti M, Emkey R, Cordier-Bussat M, Philippe J, De Meyts P, Maeder C, Kahn CR, Carpentier JL (květen 2002). „Mutace arginin na cystein (252) v inzulínových receptorech od pacienta s těžkou inzulínovou rezistencí inhibuje internalizaci receptoru, ale zachovává signální události“. Diabetologie. 45 (5): 657–67. doi:10.1007 / s00125-002-0798-5. PMID  12107746.
  28. ^ Xia X, Serrero G (srpen 1999). „Více forem p55PIK, regulační podjednotky fosfoinositid 3-kinázy, je generováno alternativní iniciací translace“. The Biochemical Journal. 341 (3): 831–7. doi:10.1042/0264-6021:3410831. PMC  1220424. PMID  10417350.
  29. ^ Mothe I, Delahaye L, Filloux C, Pons S, White MF, Van Obberghen E (prosinec 1997). „Interakce divokého typu a dominantně negativní p55PIK regulační podjednotky fosfatidylinositol 3-kinázy se signálními proteiny růstového faktoru 1 podobnými inzulínu“. Molekulární endokrinologie. 11 (13): 1911–23. doi:10.1210 / opravit.11.13.0029. PMID  9415396.
  30. ^ Lebrun P, Mothe-Satney I, Delahaye L, Van Obberghen E, Baron V (listopad 1998). „Substrát 1 inzulinového receptoru jako signální molekula pro kinázu fokální adheze pp125 (FAK) a pp60 (src)“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (48): 32244–53. doi:10.1074 / jbc.273.48.32244. PMID  9822703.
  31. ^ Kuhné MR, Pawson T, Lienhard GE, Feng GS (červen 1993). „Substrát inzulínového receptoru 1 se asociuje s fosfotyrosin fosfatázou obsahující Sy SH2“. The Journal of Biological Chemistry. 268 (16): 11479–81. PMID  8505282.
  32. ^ Myers MG, Mendez R, Shi P, Pierce JH, Rhoads R, White MF (říjen 1998). „COOH-koncová fosforylační místa tyrosinu na IRS-1 váží SHP-2 a negativně regulují inzulínovou signalizaci“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (41): 26908–14. doi:10.1074 / jbc.273.41.26908. PMID  9756938.
  33. ^ Goldstein BJ, Bittner-Kowalczyk A, White MF, Harbeck M (únor 2000). "Tyrosinová defosforylace a deaktivace substrátu inzulínového receptoru-1 protein-tyrosin fosfatázou 1B. Možná podpora vytvořením ternárního komplexu s adaptorovým proteinem Grb2". The Journal of Biological Chemistry. 275 (6): 4283–9. doi:10.1074 / jbc.275.6.4283. PMID  10660596.
  34. ^ Ravichandran LV, Chen H, Li Y, Quon MJ (říjen 2001). „Fosforylace PTP1B na Ser (50) Aktem zhoršuje jeho schopnost defosforylovat inzulinový receptor“. Molekulární endokrinologie. 15 (10): 1768–80. doi:10.1210 / opravit 15.10.0711. PMID  11579209.
  35. ^ Craparo A, Freund R, Gustafson TA (duben 1997). „14-3-3 (epsilon) interaguje s inzulinovým receptorem růstového faktoru I a substrátem inzulínového receptoru I způsobem závislým na fosfoserinu“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (17): 11663–9. doi:10.1074 / jbc.272.17.11663. PMID  9111084.
  36. ^ Dearth RK, Cui X, Kim HJ, Hadsell DL, Lee AV (březen 2007). „Onkogenní transformace pomocí proteinů signálního adaptéru substrát inzulinového receptoru (IRS) -1 a IRS-2“. Buněčný cyklus. 6 (6): 705–13. doi:10,4161 / cc.6.6.4035. PMID  17374994.
  37. ^ A b Esposito DL, Aru F, Lattanzio R, Morgano A, Abbondanza M, Malekzadeh R, Bishehsari F, Valanzano R, Russo A, Piantelli M, Moschetta A, Lotti LV, Mariani-Costantini R (2012-04-27). „Substrát inzulínového receptoru 1 (IRS1) v diferenciaci intestinálního epitelu a v kolorektálním karcinomu“. PLOS ONE. 7 (4): e36190. doi:10.1371 / journal.pone.0036190. PMC  3338610. PMID  22558377.
  38. ^ A b Houghton AM, Rzymkiewicz DM, Ji H, Gregory AD, Egea EE, Metz HE, Stolz DB, Land SR, Marconcini LA, Kliment CR, Jenkins KM, Beaulieu KA, Mouded M, Frank SJ, Wong KK, Shapiro SD (únor 2010 ). „Degradace IRS-1 zprostředkovaná neutrofilní elastázou zrychluje růst plicního nádoru“. Přírodní medicína. 16 (2): 219–23. doi:10,1038 / nm. 2084. PMC  2821801. PMID  20081861.
  39. ^ Gibson SL, Ma Z, Shaw LM (březen 2007). „Rozdílné role IRS-1 a IRS-2 v metastázování rakoviny prsu“. Buněčný cyklus. 6 (6): 631–7. doi:10,4161 / cc.6.6.3987. PMID  17361103.
  40. ^ Ramocki NM, Wilkins HR, Magness ST, Simmons JG, Scull BP, Lee GH, McNaughton KK, Lund PK (leden 2008). „Nedostatek substrátu-1 receptoru inzulínu podporuje apoptózu v domnělé oblasti kmenových buněk střevní krypty, omezuje tumory Apcmin / + a reguluje Sox9“. Endokrinologie. 149 (1): 261–7. doi:10.1210 / cs.2007-0869. PMC  2194604. PMID  17916629.
  41. ^ Nehrbass D, Klimek F, Bannasch P (únor 1998). „Nadměrná exprese substrátu 1 inzulínového receptoru se objevuje brzy v hepatokarcinogenezi a vyvolává preneoplastickou jaterní glykogenózu“. American Journal of Pathology. 152 (2): 341–5. PMC  1857952. PMID  9466558.
  42. ^ Longato L, de la Monte S, Kuzushita N, Horimoto M, Rogers AB, Slagle BL, Wands JR (červen 2009). „Nadměrná exprese genů substrátu 1 inzulínového receptoru a genů hepatitidy Bx způsobuje premaligní změny v játrech“. Hepatologie. 49 (6): 1935–43. doi:10.1002 / hep.22856. PMC  2754284. PMID  19475691.
  43. ^ Reiss K, Wang JY, Romano G, Tu X, Peruzzi F, Baserga R (leden 2001). "Mechanismy regulace buněčné adheze a motility substrátem 1 receptoru inzulínu v buňkách rakoviny prostaty". Onkogen. 20 (4): 490–500. doi:10.1038 / sj.onc.1204112. PMID  11313980.
  44. ^ Hellawell GO, Turner GD, Davies DR, Poulsom R, Brewster SF, Macaulay VM (květen 2002). „Exprese receptoru růstového faktoru podobného inzulínu typu 1 je u primárního karcinomu prostaty zvýšena a běžně přetrvává v metastatickém onemocnění“. Výzkum rakoviny. 62 (10): 2942–50. PMID  12019176.
  45. ^ Weng LP, Smith WM, Brown JL, Eng C (březen 2001). „PTEN inhibuje inzulínem stimulovanou aktivaci MEK / MAPK a růst buněk blokováním fosforylace IRS-1 a tvorby komplexu IRS-1 / Grb-2 / Sos v modelu rakoviny prsu“. Lidská molekulární genetika. 10 (6): 605–16. doi:10,1093 / hmg / 10,6605. PMID  11230180.
  46. ^ Cesarone G, Edupuganti OP, Chen CP, Wickstrom E (01.12.2007). „Knockdown substrátu 1 inzulinového receptoru 1 v lidských buňkách MCF7 ER + rakoviny prsu siRNA rezistentní na nukleázy IRS1 konjugovaný s analogem D-peptidu přemostěného disulfidem růstového faktoru 1 podobného inzulínu. Biokonjugovaná chemie. 18 (6): 1831–40. doi:10.1021 / bc070135v. PMID  17922544.
  47. ^ Surmacz E, Burgaud JL (listopad 1995). „Nadměrná exprese substrátu 1 inzulínového receptoru (IRS-1) v buněčné linii MCF-7 lidské rakoviny prsu indukuje ztrátu požadavků na estrogen pro růst a transformaci.“ Klinický výzkum rakoviny. 1 (11): 1429–36. PMID  9815941.
  48. ^ Mauro L, Salerno M, Panno ML, Bellizzi D, Sisci D, Miglietta A, Surmacz E, Andò S (listopad 2001). „Estradiol zvyšuje expresi genu IRS-1 a signalizaci inzulínu v buňkách rakoviny prsu“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 288 (3): 685–9. doi:10.1006 / bbrc.2001.5815. PMID  11676497.
  49. ^ Nolan MK, Jankowska L, Prisco M, Xu S, Guvakova MA, Surmacz E (září 1997). "Diferenciální role signálních drah IRS-1 a SHC v buňkách rakoviny prsu". International Journal of Cancer. 72 (5): 828–34. doi:10.1002 / (sici) 1097-0215 ​​(19970904) 72: 5 <828 :: aid-ijc20> 3.0.co; 2-3. PMID  9311601.
  50. ^ Zhang J, Du YY, Lin YF, Chen YT, Yang L, Wang HJ, Ma D (prosinec 2008). "Supresor růstu buněk, mir-126, cílí na IRS-1". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 377 (1): 136–40. doi:10.1016 / j.bbrc.2008.09.089. PMID  18834857.
  51. ^ Dearth RK, Cui X, Kim HJ, Kuiatse I, Lawrence NA, Zhang X, Divisova J, Britton OL, Mohsin S, Allred DC, Hadsell DL, Lee AV (prosinec 2006). „Prsní tumorigeneze a metastázy způsobené nadměrnou expresí substrátu inzulínového receptoru 1 (IRS-1) nebo IRS-2“. Molekulární a buněčná biologie. 26 (24): 9302–14. doi:10.1128 / MCB.00260-06. PMC  1698542. PMID  17030631.
  52. ^ Porter HA, Perry A, Kingsley C, Tran NL, Keegan AD (září 2013). „IRS1 je vysoce exprimován v lokalizovaných nádorech prsu a reguluje citlivost buněk rakoviny prsu na chemoterapii, zatímco IRS2 je vysoce exprimován v invazivních nádorech prsu“. Dopisy o rakovině. 338 (2): 239–48. doi:10.1016 / j.canlet.2013.03.030. PMC  3761875. PMID  23562473.

Další čtení