Invadopodia - Invadopodia

Mikroskopický obrázek invadopodia buňky. S laskavým svolením M.C. Farach-Carson.

Invadopodia jsou aktin - bohaté výčnělky plazmatická membrána které jsou spojeny s degradací extracelulární matrix při invazivitě rakoviny a metastázách.[1][2] Velmi podobné podosomy, invadopodie se nacházejí v invazivních rakovinných buňkách a jsou důležité pro jejich schopnost napadat extracelulární matricí, zejména v rakovinných buňkách extravazace.[3]Invadopodie jsou obecně vizualizovány otvory, které vytvářejí ECM (fibronektin, kolagen atd.) - potažené desky, v kombinaci s imunohistochemie pro proteiny lokalizující invadopodie, jako je cortactin, aktin, Tks5[1][2][4] atd. Invadopodia lze také použít jako marker pro kvantifikaci invazivity rakovinných buněčných linií in vitro používat kyselina hyaluronová hydrogel test.[5]

Historie a diskuse

Na začátku 80. let si vědci všimli výčnělků vycházejících z ventrální membrány buněk, které byly transformovány Virus Rousova sarkomu a že byli na místech buněčnýchextracelulární matrix (ECM) adheze.[1] Pojmenovali tyto struktury podosomy nebo buněčné nohy, ale později bylo zjištěno, že na těchto místech dochází k degradaci ECM a název invadopodia byl vytvořen, aby zdůraznil invazivní povahu těchto výčnělků.[1] Od té doby vědci často používají tyto dva názvy zaměnitelně, ale obecně se uznává, že podosomy jsou struktury zapojené do normálních biologických procesů (jako když imunitní buňky musí překračovat tkáňové bariéry nebo remodelovat kosti).[6]) a invadopodie jsou struktury napadající rakovinné buňky.[1] Kolem této nomenklatury však stále přetrvávají diskuse, přičemž někteří vědci tvrdí, že tyto dva typy jsou natolik odlišné, že je lze považovat za odlišné struktury, zatímco jiní tvrdí, že invadopodie jsou jednoduše neregulované podosomy a rakovinné buňky jednoduše „nevynalezou“ nové mechanismy. Kvůli tomuto zmatku a vysoké podobnosti mezi těmito dvěma strukturami začali mnozí tyto dva seskupovat pod kolektivní termín invadosomy.[3]

Struktura a formace

Invadopodia mají aktinové jádro, které je obklopeno kruhovou strukturou obohacenou o proteiny vázající aktin, adhezivní molekuly, integriny a proteiny lešení.[1][2][3][7] Invadopodia jsou obecně delší než podosomy, se šířkou 0,5 - 2,0 um a délkou větší než 2 um, a vydrží mnohem déle než podosomy.[1] Invadopodia také proniká hluboko do ECM, zatímco podosomy obecně zasahují nahoru do cytoplazmy a nezpůsobují tolik degradace ECM.[3]

Tvorba invadopodií je složitý proces, který zahrnuje více signálních drah a lze jej popsat jako tři kroky: iniciaci, stabilizaci a zrání.[7][8] Zahájení invadopodie zahrnuje tvorbu pupenů v plazmatické membráně a je iniciováno růstovými faktory epidermální růstový faktor (EGF), transformující růstový faktor beta (TGFB) nebo růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF), které jednají prostřednictvím fosfoinositid 3-kináza (PI3K) k aktivaci Kinázy rodiny Src.[1] Tyto kinázy mají klíčové role při tvorbě invadopodií a při aktivaci fosforylují více proteinů zapojených do tvorby invadopodií, včetně Tks5, synaptjaninu-2 a kinázy rodiny Abl Arg4. Fosforylace těchto proteinů vede k náboru Neurální protein Wiskott-Aldrichova syndromu (N-Wasp) na invadopodii, což vyžaduje Arp2 / 3, k aktivaci polymerace aktinu a tím k prodloužení invadopodie.[9]Klíčovým krokem během formování invadopodií je stabilizace invadopodií, která zahrnuje interakci PX domény Tks5 (lešenový protein) s fosfolipidem, PI (3,4) P2 ukotvit jádro invadopodie k plazmatické membráně.[7] Zrání invadopodií vyžaduje trvalou polymeraci aktinu a v tomto kroku je zahrnuto několik regulátorů polymerace aktinu, včetně cofilinu, fascinu, Arg kinázy a mDia2.[9] Invadopodie jsou považovány za zralé, když jsou do invadopodia přijaty matricové metaloproteázy (MMP), konkrétně MMP2, 9 a 14, které se uvolňují do extracelulární matrice.[9]

Role v metastázování rakoviny

Metastáza je hlavní příčinou úmrtnosti pacientů s rakovinou; spoléhá se na schopnost rakovinných buněk degradovat okolní extracelulární matrix a napadnout další tkáně. Mechanismy tohoto procesu stále nejsou zcela pochopeny a kvůli invazivním vlastnostem invadopodií byly v této souvislosti zkoumány. Invadopodie se skutečně podílejí na mnoha rakovinách a rakovinových buňkách. Zvýšená invazivita rakovinných buněk koreluje s přítomností invadopodií a bylo pozorováno, že rakovinné buňky je promítají do endotelu krevních cév během extravazace, důležitý krok v metastázování.[10] Rovněž bylo prokázáno, že invadopodie koreluje s horší prognózou u pacientek s rakovinou prsu.[11]

Tks5, protein specifický pro invadopodie, se podílí na invazivitě rakoviny. U rakoviny prostaty byly detekovány zvýšené hladiny tks5 a nadměrná exprese Tks5 byla dostatečná k indukci tvorby invadopodií a degradace extracelulární matrice způsobem závislým na Src.[12] Ukázalo se, že zvýšená exprese Tks5 koreluje se špatnou prognózou pacientů v gliomy.[13] V myším modelu plicního adenokarcinomu bylo prokázáno, že invazivní nádory mají zvýšenou expresi dlouhé izoformy tks5, zatímco nemetastatické nádory měly krátkou izoformu. Bylo také prokázáno, že nadměrná exprese dlouhé izoformy tks5 byla dostatečná k tomu, aby se nemetastatické nádory staly invazivními.[14]

Terapeutický význam

Vzhledem k invazivní povaze invadopodií v rakovinných buňkách se výzkum zaměřil na zacílení na invadopodie jako potenciální terapeutický cíl pro inhibici metastáz. Inhibice tvorby invadopodií cílením na Src kinázu s Saracatanib v modelu kuřecího modelu vykázal snížený výskyt invadopodií a sníženou extravazaci rakoviny. U myší přímá inhibice tvorby invadopodií prostřednictvím RNAi proti tks4 nebo tks5 významně snížila extravazaci rakoviny.[10] Screening na aktivátory léčiv a inhibitory invadopodie odhalil, že Cdc5 může být cílem inhibice tvorby invadopodií a také to paradoxně paclitaxel, lék běžně používaný k léčbě rakoviny, indukuje tvorbu invadopodií.[15] Tyto výsledky ukazují potenciál pro invadopodie jako terapeutický cíl a výzkum v této oblasti pokračuje.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h Murphy DA, Courtneidge SA (červen 2011). „Vstupy a výstupy podosomů a invadopodií: charakteristika, formace a funkce“. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 12 (7): 413–26. doi:10.1038 / nrm3141. PMC  3423958. PMID  21697900.
  2. ^ A b C Eddy RJ, MD Weidmann, viceprezident společnosti Sharma, Condeelis JS (srpen 2017). „Tumor Cell Invadopodia: Invasive Protrusions that Orchestrate Metastasis“. Trendy v buněčné biologii. 27 (8): 595–607. doi:10.1016 / j.tcb.2017.03.003. PMC  5524604. PMID  28412099.
  3. ^ A b C d Seano G, Primo L (2015). „Podosomy a invadopody: nástroje k porušení vaskulární bazální membrány“. Buněčný cyklus. 14 (9): 1370–4. doi:10.1080/15384101.2015.1026523. PMC  4614630. PMID  25789660.
  4. ^ Stylli SS, Stacey TT, Verhagen AM, Xu SS, Pass I, Courtneidge SA, Lock P (srpen 2009). „Nck adaptorové proteiny spojují Tks5 s regulací aktinu invadopodie a degradací ECM“. Journal of Cell Science. 122 (Pt 15): 2727–40. doi:10.1242 / jcs.046680. PMC  2909319. PMID  19596797.
  5. ^ Gurski LA, Xu X, Labrada LN, Nguyen NT, Xiao L, van Golen KL a kol. (2009). „Hyaluronan (HA) interagující proteiny RHAMM a hyaluronidáza ovlivňují chování buněk rakoviny prostaty a tvorbu invadopodií v 3D hydrogelech na bázi HA“. PLOS ONE. 7 (11): e50075. doi:10,1371 / journal.pone.0050075. PMC  3500332. PMID  23166824.
  6. ^ Weaver AM (květen 2008). „Invadopodia“. Aktuální biologie. 18 (9): R362-4. doi:10.1016 / j.cub.2008.02.028. PMID  18460310.
  7. ^ A b C Sharma VP, Eddy R, Entenberg D, Kai M, Gertler FB, Condeelis J (listopad 2013). „Tks5 a SHIP2 regulují zrání invadopodia v buňkách karcinomu prsu, ale nikoli iniciaci“. Aktuální biologie. 23 (21): 2079–89. doi:10.1016 / j.cub.2013.08.044. PMC  3882144. PMID  24206842.
  8. ^ Oser M, Yamaguchi H, Mader CC, Bravo-Cordero JJ, Arias M, Chen X a kol. (Srpen 2009). „Kortactin reguluje aktivity cofilinu a N-WASp za účelem řízení stadií a zrání invadopodia“. The Journal of Cell Biology. 186 (4): 571–87. doi:10.1083 / jcb.200812176. PMC  2733743. PMID  19704022.
  9. ^ A b C Jacob A, Prekeris R (únor 2015). „Regulace cílení MMP na invadopodii během metastáz rakoviny“. Hranice v buněčné a vývojové biologii. 3: 4. doi:10.3389 / fcell.2015.00004. PMC  4313772. PMID  25699257.
  10. ^ A b Leong HS, Robertson AE, Stoletov K, Leith SJ, Chin CA, Chien AE a kol. (Září 2014). „Invadopodie jsou nutné pro extravazaci rakovinných buněk a jsou terapeutickým cílem pro metastázy“. Zprávy buněk. 8 (5): 1558–70. doi:10.1016 / j.celrep.2014.07.050. PMID  25176655.
  11. ^ Blouw B, Patel M, Iizuka S, Abdullah C, You WK, Huang X a kol. (2015). „Protein lešení invadopodia Tks5 je nezbytný pro růst lidských buněk rakoviny prsu in vitro a in vivo“. PLOS ONE. 10 (3): e0121003. doi:10.1371 / journal.pone.0121003. PMC  4380437. PMID  25826475.
  12. ^ Burger KL, Learman BS, Boucherle AK, Sirintrapun SJ, Isom S, Díaz B a kol. (Únor 2014). „Fosforylace Tks5 závislá na Src reguluje invazi spojenou s invadopodií do buněk rakoviny prostaty“. Prostata. 74 (2): 134–48. doi:10,1002 / pros.22735. PMC  4083496. PMID  24174371.
  13. ^ Stylli SS, I ST, Kaye AH, Lock P (březen 2012). "Prognostický význam exprese Tks5 v gliomech". Journal of Clinical Neuroscience. 19 (3): 436–42. doi:10.1016 / j.jocn.2011.11.013. PMID  22249020.
  14. ^ Li CM, Chen G, Dayton TL, Kim-Kiselak C, Hoersch S, Whittaker CA a kol. (Červenec 2013). „Diferenční exprese izoformy Tks5 přispívá k metastatické invazi adenokarcinomu plic“ (PDF). Geny a vývoj. 27 (14): 1557–67. doi:10.1101 / gad.222745.113. PMC  3731545. PMID  23873940.
  15. ^ Courtneidge SA (únor 2012). „Buněčná migrace a invaze u lidských nemocí: adaptorové proteiny Tks“. Transakce biochemické společnosti. 40 (1): 129–32. doi:10.1042 / BST20110685. PMC  3425387. PMID  22260678.