Hexosaminidáza - Hexosaminidase - Wikipedia
| β-N-acetylhexosaminidáza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Hexosaminidáza A (Hex A) | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 3.2.1.52 | ||||||||
| Číslo CAS | 9012-33-3 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Hexosaminidáza (ES 3.2.1.52, beta-acetylaminodeoxyhexosidáza, N-acetyl-beta-D-hexosaminidáza, N-acetyl-beta-hexosaminidáza, N-acetylhexosaminidáza, beta-hexosaminidáza, beta-acetylhexosaminidináza, beta-D-N-acetylhexosaminidáza, beta-N-acetyl-D-hexosaminidáza, beta-N-acetylglukosaminidáza, hexosaminidáza A, N-acetylhexosaminidáza, beta-D-hexosaminidáza) je enzym podílí se na hydrolýza terminálního N-acetyl-D-hexosamin zbytky v N-acetyl-p-D-hexosaminidech.[1][2][3][4]
Izozymy a geny
Lysozomální A, B a S isozymy
Funkční lysozomální Enzymy β-hexosaminidázy mají dimerní strukturu. Tři izoenzymy jsou produkovány kombinací podjednotek α a β za vzniku kteréhokoli ze tří aktivních dimerů:[5]
| hexosaminidáza isozym | složení podjednotky | funkce |
|---|---|---|
| A | a / β heterodimer | pouze isozym, který může hydrolyzovat GM2 ganglioside in vivo |
| B | β / β homodimer | existuje v tkáních, ale není známa žádná fyziologická funkce |
| S | α / α homodimer | existuje v tkáních, ale není známa žádná fyziologická funkce |
Podjednotky α a β jsou kódovány samostatnými geny, HEXA a HEXB resp. Beta-hexosaminidáza a kofaktor GM2 aktivátorový protein katalyzovat degradaci GM2 gangliosidy a další molekuly obsahující koncové N-acetylhexosaminy.[6] Genové mutace v HEXB často vedou k Sandhoffova choroba; zatímco, mutace v HEXA snížit hydrolýza G.M2 gangliosidy, což je hlavní příčina Tay – Sachsova choroba.[7]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Funkce
I když alfa a beta podjednotky lysozomální hexosaminidázy mohou oba štěpit zbytky GalNAc, pouze alfa podjednotka je schopna hydrolyzovat GM2 gangliosidy kvůli klíčovému zbytku, Arg -424 a struktura smyčky, která se tvoří z aminokyselinové sekvence v alfa podjednotce. Smyčka v alfa podjednotce, skládající se z Gly -280, Ser -281, Glu -282 a Pro -283, který chybí v beta podjednotce, slouží jako ideální struktura pro vazbu GM2 aktivátorový protein (GM2AP) a arginin je nezbytný pro vazbu zbytku N-acetyl-neuraminové kyseliny GM2 gangliosidy. GM2 transportuje aktivační protein GM2 gangliosidy a představuje lipidy na hexosaminidázu, takže funkční enzym hexosaminidáza je schopen hydrolyzovat GM2 gangliosidy do GM3 gangliosidy odstraněním zbytku N-acetylgalaktosaminu (GalNAc) z GM2 gangliosidy.[8]
Mechanismus účinku
Komplex Michaelis sestávající z a glutamát zbytek, zbytek GalNAc na GM2 ganglioside a an aspartát zbytek vede k tvorbě oxazoliniového iontového meziproduktu. Glutamátový zbytek (alfa Glu-323 / beta Glu-355) funguje jako kyselina tak, že svůj vodík daruje glykosidickému atomu kyslíku na zbytku GalNAc. Aspartátový zbytek (alfa Asp-322 / beta Asp-354) umístí skupinu C2-acetamindo tak, aby mohla být napadena nukleofilem (atom kyslíku N-acetamido na uhlíku 1 substrátu). Aspartátový zbytek stabilizuje pozitivní náboj na atomu dusíku v oxazoliniovém iontovém meziproduktu. Po vytvoření oxazoliniového iontového meziproduktu voda napadá elektrofilní acetal uhlík. Glutamát působí jako báze deprotonací vody vedoucí k tvorbě komplexu produktu a GM3ganglioside.[8]
Genové mutace vedoucí k Tay – Sachsově chorobě
Existuje mnoho mutací, které vedou k deficitu hexosaminidázy, včetně delecí genů, nesmyslných mutací a mutací missense. Tay – Sachsova choroba nastane, když hexosaminidáza A ztratí svoji schopnost fungovat. Lidé s Tay – Sachsovou chorobou nejsou schopni odstranit zbytky GalNAc z GM2 gangliosid, a ve výsledku uskladní 100 až 1 000krát více G.M2 gangliosidy v mozku než normální člověk. Více než 100 různých mutací bylo objeveno pouze v infantilních případech Tay-Sachsovy choroby.[9]
Nejběžnější mutace, která se vyskytuje u více než 80 procent pacientů s Tay-Sachsem, je výsledkem přidání čtyř bázových párů (TATC) do exonu 11 genu Hex A. Toto vložení vede k brzkému zastavení kodon, což způsobuje nedostatek hexanu A.[10]
Děti narozené s Tay – Sachsem obvykle umírají ve věku od dvou do čtyř let na aspiraci a zápal plic. Tay – Sachs způsobuje mozkovou degeneraci a slepotu. Pacienti také pociťují ochablé končetiny a záchvaty. V tuto chvíli neexistuje léčba ani účinná léčba Tay – Sachsovy choroby.[9]
NAG-thiazolin, NGT, působí jako mechanismus založený inhibitor hexosaminidázy A. U pacientů s Tay – Sachsovou chorobou (špatně složená hexosaminidáza A) působí NGT jako molekulární chaperon vazbou na aktivní místo hexosaminidázy A, což pomáhá vytvářet správně složenou hexosaminidázu A. Stabilní dimerní konformace hexosaminidázy A má schopnost opustit endoplazmatické retikulum a je zaměřen na lysozom kde může provádět degradaci GM2 gangliosidy.[8] Níže jsou uvedeny dvě podjednotky hexosaminidázy A:
Cytosolické C a D isozymy
Bifunkční protein NCOAT (njasný Cytoplazmatický Ó-GlcNAcase a Acetyltransferase), který je kódován MGEA5 Gen obsahuje jak hexosaminidázu, tak histon acetyltransferáza činnosti.[11] NCOAT je také známý jako hexosaminidáza C.[12] a má odlišné substrátové specificity ve srovnání s lysozomální hexosaminidázou A.[13] A jedno-nukleotidový polymorfismus v lidském O-GlcNAcase genu je spojen s diabetes mellitus typu 2.[14]
Čtvrtý polypeptid hexosaminidázy savců, který byl označen jako hexosaminidáza D (HEXDC) byl nedávno identifikován.[15]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reference
- ^ Cabezas JA (srpen 1989). „Některé komentáře k typovým odkazům v oficiální nomenklatuře (IUB) pro β-N-acetylglukosaminidáza, β-N-acetylhexosaminidáza a β-N-acetylgalaktosaminidáza ". Biochem. J. 261 (3): 1059–60. doi:10.1042 / bj2611059b. PMC 1138940. PMID 2529847.
- ^ Calvo P, Reglero A, Cabezas JA (listopad 1978). „Čištění a vlastnosti β-N-acetylhexosaminidáza z měkkýšů Helicella ericetorum Müller ". Biochem. J. 175 (2): 743–50. doi:10.1042 / bj1750743. PMC 1186125. PMID 33660.
- ^ Frohwein YZ, Gatt S (září 1967). „Izolace β-N-acetylhexosaminidáza, β-N-acetylglukosaminidáza a β-N-acetylgalaktosaminidáza z telecího mozku ". Biochemie. 6 (9): 2775–82. doi:10.1021 / bi00861a018. PMID 6055190.
- ^ Li SC, Li YT (říjen 1970). „Studie glykosidáz moučky z fazolí. 3. Krystalizace a vlastnosti β-N-acetylhexosaminidáza “. J. Biol. Chem. 245 (19): 5153–60. PMID 5506280.
- ^ Hou Y, Tse R, Mahuran DJ (duben 1996). "Přímé stanovení substrátové specificity alfa-aktivního místa v heterodimerní beta-hexosaminidáze". Biochemie. 35 (13): 3963–9. doi:10.1021 / bi9524575. PMID 8672428.
- ^ Knapp S, Vocadlo D, Gao Z, Kirk B, Lou J, Withers SG (1996). „NAG-thiazolin, N-acetylbeta-hexosaminidázový inhibitor, který implikuje účast acetamido“. J. Am. Chem. Soc. 118 (28): 6804–6805. doi:10.1021 / ja960826u.
- ^ Mark BL, Mahuran DJ, Cherney MM, Zhao D, Knapp S, James MN (duben 2003). „Krystalová struktura lidské β-hexosaminidázy B: Porozumění molekulárním základům Sandhoffovy a Tay-Sachsovy choroby“. J. Mol. Biol. 327 (5): 1093–109. doi:10.1016 / S0022-2836 (03) 00216-X. PMC 2910754. PMID 12662933.
- ^ A b C d E F G Lemieux MJ, Mark BL, Cherney MM, Withers SG, Mahuran DJ, James MN (červen 2006). „Krystalografická struktura lidské β-hexosaminidázy A: Interpretace Tay-Sachsových mutací a ztráta hydrolýzy ganglioside GM2“. J. Mol. Biol. 359 (4): 913–29. doi:10.1016 / j.jmb.2006.04.004. PMC 2910082. PMID 16698036.
- ^ A b Ozand PT, Nyhan WL, Barshop BA (2005). „Část třináct poruchy ukládání lipidů: Tay-Sachsova choroba / nedostatek hexosaminidázy A“. Atlas metabolických chorob. Londýn: Hodder Arnold. 539–546. ISBN 0-340-80970-1.
- ^ Boles DJ, Proia RL (březen 1995). „Molekulární podstata deficitu mRNA HEXA způsobená nejčastější mutací Tay – Sachsovy choroby“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 56 (3): 716–24. PMC 1801160. PMID 7887427.
- ^ Toleman CA, Paterson AJ, Kudlow JE (únor 2006). „Histon acetyltransferáza NCOAT obsahuje motiv zinkového prstu zapojený do rozpoznávání substrátu“. J. Biol. Chem. 281 (7): 3918–25. doi:10,1074 / jbc.M510485200. PMID 16356930.
- ^ Besley GT, Broadhead DM (duben 1976). „Studie na lidské N-acetyl-Beta-d-hexosaminidáze C oddělené od novorozeneckého mozku“. Biochem. J. 155 (1): 205–8. doi:10.1042 / bj1550205. PMC 1172820. PMID 945735.
- ^ Gao Y, Wells L, Comer FI, Parker GJ, Hart GW (březen 2001). „Dynamická O-glykosylace jaderných a cytosolických proteinů: klonování a charakterizace neutrální cytosolické beta-N-acetylglukosaminidázy z lidského mozku“. J. Biol. Chem. 276 (13): 9838–45. doi:10,1074 / jbc.M010420200. PMID 11148210.
- ^ Forsythe ME, Love DC, Lazarus BD, Kim EJ, Prinz WA, Ashwell G, Krause MW, Hanover JA (srpen 2006). „Caenorhabditis elegans ortholog of the diabetes susceptibility locus: oga-1 (O-GlcNAcase) knockout impact O-GlcNAc Cycling, metabolism, and dauer“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (32): 11952–7. doi:10.1073 / pnas.0601931103. PMC 1567679. PMID 16882729.
- ^ Gutternigg M, Rendić D, Voglauer R, Iskratsch T, Wilson IB (duben 2009). "Savčí buňky obsahují druhou nukleocytoplazmatickou hexosaminidázu". Biochem. J. 419 (1): 83–90. doi:10.1042 / BJ20081630. PMC 2850170. PMID 19040401.
externí odkazy
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW vstup na nedostatek hexosaminidázy A, Tay – Sachsova choroba
- hexosaminidáza A v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- ES 3.2.1.52
