Alfa-enoláza - Alpha-enolase
Enoláza 1 (ENO1), běžněji známý jako alfa-enoláza, je glykolytický enzym exprimován ve většině tkání, jeden z isozymy z enoláza. Každý izoenzym je a homodimer skládá se ze 2 alfa, 2 gama nebo 2 beta podjednotky a funguje jako glykolytický enzym. Alfa-enoláza navíc funguje jako strukturní objektiv bílkoviny (tau -krystalin ) v monomerní formulář. Alternativní sestřih Výsledkem tohoto genu je kratší izoforma, u které bylo prokázáno, že se váže na c-myc promotér a funkce jako supresor nádoru. Několik pseudogeny byly identifikovány, včetně jednoho na dlouhém rameni chromozomu 1. Alfa-enoláza byla také identifikována jako autoantigen v Hashimotova encefalopatie.[5]
Struktura
ENO1 je jednou ze tří enolázových izoforem, další dvě jsou ENO2 (ENO-γ) a ENO3 (ENO-β).[6] Každá izoforma je a proteinová podjednotka to může hetero- nebo homodimerizovat za vzniku dimerů αα, αβ, αγ, ββ a γγ.[7] The ENO1 gen pokrývá 18 kb a postrádá a TATA box zatímco vlastní více stránky zahájení transkripce.[8] A hypoxie -odpovídající prvek lze nalézt v ENO1 promotér a umožňuje enzymu fungovat aerobně glykolýza a přispět k Warburgův efekt v nádor buňky.[9]
Vztah k proteinu-1 vázajícímu se na Myc
Přepis mRNA ENO1 gen lze alternativně přeložit do a cytoplazmatický protein, s a molekulární váha ze 48 kDa nebo jaderný protein s molekulovou hmotností 37 kDa.[9][10] Jaderná forma byla dříve identifikována jako Myc-binding protein-1 (MBP1), který snižuje hladinu proteinu v c-myc protoonkogen.[10] A spustit kodon v kodonu 97 z ENO1 a a Kozakova konsenzuální sekvence byly nalezeny před 3' region ENO1 kódující protein MBP1. Kromě toho N-terminál oblast proteinu MBP1, která je rozhodující pro vazbu DNA, a tedy pro jeho inhibiční funkci.[10]
Funkce
Jako enoláza je ENO1 glykolytický enzym, který katalyzuje přeměnu 2-fosfoglycerát na fosfoenolpyruvát.[6][9][11] Tento isozym je všudypřítomně exprimován v tkáních dospělých lidí, včetně játra, mozek, ledviny, a slezina.[6] V buňkách převážně ENO1 lokalizuje do cytoplazma, ačkoli alternativně přeložená forma je lokalizována do jádro.[6][9] Jeho jaderná forma, známá také jako MBP1, funguje pouze jako a supresor nádoru vazbou a inhibicí c-myc promotor protoonkogenu a postrádá aktivitu glykolytického enzymu cytoplazmatické formy.[10] ENO1 také hraje roli v dalších funkcích, včetně receptoru buněčného povrchu pro plazminogen na patogeny, jako streptokoky a aktivované imunitní buňky, což vede k systémové infekci nebo invazi tkáně; an oxidační stres protein v endoteliální buňky; objektiv krystalický; A protein tepelného šoku; a závazný partner společnosti cytoskeletální a chromatin struktury na pomoc při transkripce.[9][10][11][12][13]
Klinický význam
Rakovina
Nadměrná exprese ENO1 byla spojena s mnoha nádory, včetně gliom, neuroendokrinní nádory, neuroblastom, rakovina slinivky, rakovina prostaty, cholangiokarcinom, karcinom štítné žlázy, rakovina plic, hepatocelulární karcinom, a rakovina prsu.[6][9][13][14] U mnoha z těchto nádorů ENO1 podporoval proliferaci buněk regulací PI3K /AKT signální dráha a indukovaná tumorigeneze aktivací plazminogenu.[6][9] ENO1 je navíc exprimován na povrchu nádorových buněk během patologických stavů, jako je zánět, autoimunita, a malignita. Jeho role jako plazminogenového receptoru vede k extracelulární matrix degradace a invaze rakoviny.[9][13][14] Díky své povrchové expresi umožňuje cílení na povrchový ENO1 selektivní cílení na nádorové buňky a přitom ponechává funkční ENO1 uvnitř normálních buněk.[9] Navíc u nádorů, jako je non-Hodgkinovy lymfomy (NHL) a rakovina prsu, inhibice exprese ENO1 snížila toleranci na hypoxie při zvyšování citlivosti na radiační terapie, což naznačuje, že ENO1 mohl pomáhat chemorezistence.[6][11] S ohledem na tyto faktory má ENO1 velký potenciál sloužit jako efektivní terapeutický cíl pro léčbu mnoha typů nádorů u pacientů.[6][11][13]
ENO1 je umístěn na lokusu supresoru 1p36 poblíž MIR34A který je homozygotně odstraněn v Glioblastom, Hepatocelulární karcinom a Cholangiokarcinom.[15][16] Společná delece ENO1 je událost spolujezdce, přičemž výsledné nádorové buňky jsou zcela závislé na ENO2 za provedení glykolýza.[17][18] Nádorové buňky s takovými delecemi jsou výjimečně citlivé na ablaci ENO2.[17][18] Příkladem je inhibice ENO2 v ENO1 homozygotně odstraněných rakovinných buňkách syntetická letalita léčba rakoviny.
Autoimunitní onemocnění
ENO1 byl detekován v sérum čerpáno z dětí s diagnózou juvenilní idiopatická artritida.[19]
Alfa-enoláza byla identifikována jako autoantigen v Hashimotova encefalopatie.[20] Jednotlivé studie ho také identifikovaly jako autoantigen spojený s těžkou formou astma[21] a domnělý cílový antigen protilátky proti endoteliálním buňkám v Behcetova nemoc.[22] Snížená exprese enzymu byla nalezena v epitel rohovky lidí trpících keratokonus.[23][24]
Gastrointestinální onemocnění
CagA Bylo zjištěno, že protein aktivuje expresi ENO1 aktivací Src a MEK /ERK cesty jako mechanismus pro H. pylori -zprostředkovaná onemocnění žaludku.[14]
Hemolytická anémie
Nedostatek enolázy je vzácná vrozená chyba metabolického onemocnění, vede k hemolytická anémie u postižených homozygotních nosičů ztráty funkčních mutací v ENO1.[25] Stejně jako u jiných onemocnění způsobených nedostatkem glykolýzy enzym se stav zhoršuje pomocí redoxních cyklů, jako jsou nitrofurantoin.
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, bílkoviny a metabolity níže zobrazíte odkazy na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Interakce
Bylo prokázáno, že alfa-enoláza komunikovat s TRAPPC2.[26]
Viz také
externí odkazy
- Alfa-enoláza spojená se závažným astmatem - medscape zpravodajská zpráva, 25. srpna 2006.
- Člověk ENO1 umístění genomu a ENO1 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000074800 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000063524 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „ENO1 enolase 1 (alpha)“. NCBI Databáze Entrez Gene.
- ^ A b C d E F G h Zhu X, Miao X, Wu Y, Li C, Guo Y, Liu Y, Chen Y, Lu X, Wang Y, He S (červenec 2015). „ENO1 podporuje proliferaci nádorů a buněčnou adhezi zprostředkovanou lékovou rezistenci (CAM-DR) u nehodgkinských lymfomů“. Experimentální výzkum buněk. 335 (2): 216–23. doi:10.1016 / j.yexcr.2015.05.020. PMID 26024773.
- ^ Kim AY, Lim B, Choi J, Kim J (říjen 2016). „TFG-TEC onkoprotein indukuje transkripční aktivaci lidského genu β-enolázy prostřednictvím chromatinové modifikace oblasti promotoru“. Molekulární karcinogeneze. 55 (10): 1411–23. doi:10,1002 / mc.22384. PMID 26310886.
- ^ Giallongo A, Venturella S, Oliva D, Barbieri G, Rubino P, Feo S (červen 1993). "Strukturální rysy lidského genu pro svalovou specifickou enolázu. Diferenciální sestřih v 5'-nepřekládané sekvenci generuje dvě formy mRNA". European Journal of Biochemistry. 214 (2): 367–74. doi:10.1111 / j.1432-1033.1993.tb17932.x. PMID 8513787.
- ^ A b C d E F G h i Song Y, Luo Q, Long H, Hu Z, Que T, Zhang X, Li Z, Wang G, Yi L, Liu Z, Fang W, Qi S (březen 2014). „Alfa-enoláza jako potenciální prognostický marker rakoviny podporuje růst buněk, migraci a invazi do gliomu“. Molekulární rakovina. 13: 65. doi:10.1186/1476-4598-13-65. PMC 3994408. PMID 24650096.
- ^ A b C d E Subramanian A, Miller DM (únor 2000). „Strukturní analýza alfa-enolázy. Mapování funkčních domén zapojených do down-regulace protoonkogenu c-myc“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (8): 5958–65. doi:10.1074 / jbc.275.8.5958. PMID 10681589.
- ^ A b C d Gao J, Zhao R, Xue Y, Niu Z, Cui K, Yu F, Zhang B, Li S (duben 2013). „Role enolázy-1 v reakci na hypoxii u rakoviny prsu: zkoumání mechanismů účinku“. Zprávy o onkologii. 29 (4): 1322–32. doi:10.3892 / nebo.2013.2269. PMID 23381546.
- ^ Pancholi V (červen 2001). „Multifunkční alfa-enoláza: její role v nemocech“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 58 (7): 902–20. doi:10.1007 / pl00000910. PMID 11497239.
- ^ A b C d Hsiao KC, Shih NY, Fang HL, Huang TS, Kuo CC, Chu PY, Hung YM, Chou SW, Yang YY, Chang GC, Liu KJ (2013). „Povrchová α-enoláza podporuje degradaci extracelulární matrix a metastázy nádoru a představuje nový terapeutický cíl“. PLOS One. 8 (7): e69354. doi:10.1371 / journal.pone.0069354. PMC 3716638. PMID 23894455.
- ^ A b C Chen S, Duan G, Zhang R, Fan Q (srpen 2014). "Helicobacter pylori s cytotoxinem asociovaný gen A protein zvyšuje expresi α-enolázy cestou Src / MEK / ERK: důsledek pro progresi rakoviny žaludku". International Journal of Oncology. 45 (2): 764–70. doi:10.3892 / ijo.2014.2444. PMID 24841372.
- ^ Muller FL, Aquilanti EA, DePinho RA (listopad 2015). „Collateral Lethality: a new terapeut strategy in oncology“. Trendy v rakovině. 1 (3): 161–173. doi:10.1016 / j.trecan.2015.10.002. PMC 4746004. PMID 26870836.
- ^ Rus HG, Niculescu F, Vlaicu R (srpen 1991). "Tumor nekrotizující faktor-alfa v lidské arteriální stěně s aterosklerózou". Ateroskleróza. 89 (2–3): 247–54. doi:10.1016 / 0021-9150 (91) 90066-C. PMID 1793452.
- ^ A b Leonard PG, Satani N, Maxwell D, Lin YH, Hammoudi N, Peng Z, Pisaneschi F, Link TM, Lee GR, Sun D, Prasad BA, Di Francesco ME, Czako B, Asara JM, Wang YA, Bornmann W, DePinho RA, Muller FL (prosinec 2016). „SF2312 je přírodní fosfonátový inhibitor enolázy“. Přírodní chemická biologie. 12 (12): 1053–1058. doi:10.1038 / nchembio.2195. PMC 5110371. PMID 27723749.
- ^ A b Muller FL, Colla S, Aquilanti E, Manzo VE, Genovese G, Lee J, Eisenson D, Narurkar R, Deng P, Nezi L, Lee MA, Hu B, Hu J, Sahin E, Ong D, Fletcher-Sananikone E, Ho D, Kwong L, Brennan C, Wang YA, Chin L, DePinho RA (srpen 2012). „Vymazání cestujících vytváří terapeutickou zranitelnost u rakoviny“. Příroda. 488 (7411): 337–42. doi:10.1038 / příroda11331. PMC 3712624. PMID 22895339.
- ^ Moore TL, Gillian BE, Crespo-Pagnussat S, Feller L, Chauhan AK (2014). „Měření a hodnocení izotypů anti-citrulinovaného fibrinogenu a anti-citrulinovaných alfa-enolázových protilátek u juvenilní idiopatické artritidy“. Klinická a experimentální revmatologie. 32 (5): 740–6. PMID 25068682.
- ^ Yoneda M, Fujii A, Ito A, Yokoyama H, Nakagawa H, Kuriyama M (duben 2007). "Vysoká prevalence sérových autoprotilátek proti aminoterminálu alfa-enolázy v Hashimotově encefalopatii". Journal of Neuroimmunology. 185 (1–2): 195–200. doi:10.1016 / j.jneuroim.2007.01.018. PMID 17335908.
- ^ Nahm DH, Lee KH, Shin JY, Ye YM, Kang Y, Park HS (srpen 2006). „Identifikace alfa-enolázy jako autoantigenu spojeného s těžkým astmatem“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 118 (2): 376–81. doi:10.1016 / j.jaci.2006.04.002. PMID 16890761.
- ^ Lee KH, Chung HS, Kim HS, Oh SH, Ha MK, Baik JH, Lee S, Bang D (červenec 2003). „Lidská alfa-enoláza z endoteliálních buněk jako cílový antigen protilátky proti endoteliálním buňkám u Behcetovy choroby“. Artritida a revmatismus. 48 (7): 2025–35. doi:10.1002 / článek 11074. PMID 12847697.
- ^ Srivastava OP, Chandrasekaran D, Pfister RR (prosinec 2006). „Molekulární změny ve vybraných epiteliálních proteinech v lidských rohovkách rohovky ve srovnání s normálními rohovkami“. Molekulární vidění. 12: 1615–25. PMID 17200661.
- ^ Nielsen K, Vorum H, Fagerholm P, Birkenkamp-Demtröder K, Honoré B, Ehlers N, Orntoft TF (únor 2006). „Proteomové profilování epitelu rohovky a identifikace markerových proteinů pro keratokonus, pilotní studie“. Experimentální výzkum očí. 82 (2): 201–9. doi:10.1016 / j.exer.2005.06.009. PMID 16083875.
- ^ Stefanini M (1972). „Chronická hemolytická anémie spojená s nedostatkem erytrocytové enolázy se zhoršuje požitím nitrofurantoinu“. American Journal of Clinical Pathology. 58 (4): 408–14. doi:10.1093 / ajcp / 58.5.408. PMID 4640298.
- ^ Ghosh AK, Majumder M, Steele R, White RA, Ray RB (leden 2001). „Nový 16kilový buněčný protein fyzicky interaguje s a antagonizuje funkční aktivitu proteinu vázajícího promotor c-myc 1“. Molekulární a buněčná biologie. 21 (2): 655–62. doi:10.1128 / MCB.21.2.655-662.2001. PMC 86643. PMID 11134351.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.