NAPQI - NAPQI

NAPQI
N-Acetyl-p-benzochinonimin.svg
N- (4-oxo-l-cyklohexa-2,5-dienyliden) acetamid2.png
Klinické údaje
Ostatní jménaN-Acetyl-str-benzochinon imin; N-Acetylimidochinon
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.168.312 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC8H7NÓ2
Molární hmotnost149.149 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

NAPQI, také známý jako NAPBQI nebo N-acetyl-str-benzochinon imin, je toxický vedlejší produkt produkovaný během xenobiotický metabolismus z analgetikum paracetamol (acetaminofen).[1] Normálně se vyrábí pouze v malém množství a poté se téměř okamžitě detoxikuje v játrech.

Za určitých podmínek, za nichž NAPQI není účinně detoxikován (obvykle v případě předávkování paracetamolem ), způsobuje vážné poškození jater. To se projeví 3–4 dny po požití a může to vést k úmrtí fulminantní selhání jater několik dní po předávkování.

Metabolismus

Metabolismus acetaminofenu (paracetamolu) (kliknutím zvětšíte). Cesty zobrazené modře a fialově vedou k netoxickým metabolitům; červená cesta vede k NAPQI, který je toxický, pokud není konjugován s glutathionem.

U dospělých je primární metabolická cesta paracetamolu glukuronidace.[1] Tak se získá relativně netoxický metabolit, který se vylučuje do žluči a vylučuje z těla. Malé množství léčiva se metabolizuje prostřednictvím cytochrom P-450 cesta (konkrétně CYP3A4 a CYP2E1 ) do NAPQI, který je extrémně toxický pro jaterní tkáň a je také silným biochemickým oxidačním činidlem.[1] U průměrného dospělého člověka je produkováno pouze malé množství (přibližně 10% terapeutické dávky paracetamolu) NAPQI, které je inaktivováno konjugací s glutathion (GSH). Množství produkovaného NAPQI se u určitých populací liší.[Citace je zapotřebí ]

Minimální dávka, při které paracetamol způsobuje toxicitu, je u průměrného člověka obvykle 7,5 až 10 g.[2] Letální dávka je obvykle mezi 10 g a 15 g.[Citace je zapotřebí ] Souběžný příjem alkoholu tyto prahy významně snižuje. Chroničtí alkoholici mohou být náchylnější k nepříznivým účinkům v důsledku snížené hladiny glutathionu.[3] Jiné populace mohou zaznamenat účinky při nižších nebo vyšších dávkách v závislosti na rozdílech v aktivitě enzymu P-450 a dalších faktorech, které ovlivňují množství produkovaného NAPQI. Obecně však primárním problémem je náhodné nebo úmyslné předávkování paracetamolem.

Při požití toxické dávky paracetamolu je normální glukuronidová cesta nasycena a produkuje se velké množství NAPQI. Játrové zásoby glutathionu jsou vyčerpány konjugací s tímto přebytkem NAPQI. Mechanismus, kterým je toxicita výsledkem, je složitý, ale předpokládá se, že zahrnuje reakci mezi nekonjugovaným NAPQI a kritickými proteiny, jakož i zvýšenou náchylnost k oxidační stres způsobené vyčerpáním glutathionu.[4]

Otrava

Prognóza předávkování paracetamolem je dobrá, pokud je léčba zahájena do 8 hodin po užití léku. Většina nemocnic zásobuje protijedem (acetylcystein ), který doplňuje zásobu jater játry glutathion, což umožňuje bezpečnou metabolizaci NAPQI.[1] Bez předčasného podání protijedu fulminantní selhání jater následuje, často v kombinaci se selháním ledvin, a smrt obvykle nastává během několika dnů.

Mechanismus a protilátka

NAPQI se stává toxickým, když je GSH vyčerpán předávkováním acetaminofenem, glutathion je základním antidotem předávkování. Glutathion se konjuguje s NAPQI a pomáhá jej detoxikovat. V této funkci chrání buněčné proteinové thiolové skupiny, které by se jinak kovalentně modifikovaly; když je vyčerpán veškerý GSH, NAPQI začne reagovat s buňkou bílkoviny, zabíjení buněk v procesu. Výhodnou léčbou předávkování tímto lékem proti bolesti je podání N-acetyl-L-cystein (buď orálním nebo i.v. podáním)[5]), který je buňkami zpracován na L-cystein a používá se v de novo syntéza GSH.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d Metabolismus paracetamolu (acetaminofenu), acetanilidu a fenacetinu
  2. ^ http://emedicine.medscape.com/article/820200-overview
  3. ^ http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arh23-1/40-54.pdf
  4. ^ Hinson JA, Roberts DW, James LP (2010). "Mechanismy nekrózy jater vyvolané acetaminofenem". Handb Exp Pharmacol (196): 369–405. doi:10.1007/978-3-642-00663-0_12. PMC  2836803. PMID  20020268.
  5. ^ „Farmaceutické informace - MUCOMYST“. RxMed. Citováno 2014-02-13.

externí odkazy