Rodina koaktivátorů P300-CBP - P300-CBP coactivator family

E1A vazebný protein p300
EP300 3BIY.png
Krystalografická struktura histonové acetyltransferázové domény EP300 (duhové barvy, N-konec = modrá, C-konec = červená) v komplexu s inhibitorem lysin -CoA (model vyplňování prostoru, uhlík = bílá, kyslík = červená, dusík = modrá, fosfor = oranžová).[1]
Identifikátory
SymbolEP300
Alt. symbolyp300
Gen NCBI2033
HGNC3373
OMIM602700
PDB3biy
RefSeqNM_001429
UniProtQ09472
Další údaje
EC číslo2.3.1.48
MístoChr. 22 q13.2
CREB vazebný protein (CBP)
Identifikátory
SymbolCREBBP
Alt. symbolyCBP, RSTS
Gen NCBI1387
HGNC2348
OMIM600140
PDB3dwy
RefSeqNM_004380
UniProtQ92793
Další údaje
EC číslo2.3.1.48
MístoChr. 16 p13.3

The Rodina koaktivátorů p300-CBP u lidí se skládá ze dvou úzce souvisejících transkripčních koaktivujících proteinů (nebo koaktivátory ):

  1. p300 (také zvaný EP300 nebo E1A vazebný protein p300)
  2. CBP (také známý jako CREB-vazebný protein nebo CREBBP)

Jak p300, tak CBP interagují s mnoha transkripční faktory a jednat tak, aby zvýšili expresi svého cíle geny.[2][3]

Struktura bílkovin

p300 a CBP mají podobné struktury. Obě obsahují pět domén interakce proteinů: jaderný receptor interakční doména (RID), KIX doména (CREB a MYB interakční doména), cystein /histidin regiony (TAZ1 / CH1 a TAZ2 / CH3) a interferon doména vázající odpověď (IBiD). Poslední čtyři domény, KIX, TAZ1, TAZ2 a IBiD z p300, každá se pevně váže na sekvenci zahrnující obě transaktivace domény 9aaTAD transkripčního faktoru p53.[4] Navíc p300 a CBP obsahují protein nebo histon acetyltransferáza (PAT / HAT) doména a bromodoména který váže acetylované lysiny a Prst PHD motiv s neznámou funkcí.[5] Konzervované domény jsou spojeny dlouhými úseky nestrukturovaný linkery.

Regulace genové exprese

Předpokládá se, že p300 a CBP rostou genová exprese třemi způsoby:

  1. uvolněním chromatin struktura na gen promotér přes jejich vnitřní histon acetyltransferáza (HAT) aktivita.[6]
  2. nábor bazálního transkripčního aparátu včetně RNA polymeráza II pořadateli.
  3. jednat jako molekuly adaptéru.[7]

p300 reguluje transkripci přímou vazbou na transkripční faktory (vysvětlující obrázek viz externí reference). Tato interakce je řízena jednou nebo více doménami p300: jaderný receptor interakční doména (RID), CREB a MYB interakční doména (KIX), cystein /histidin regiony (TAZ1 / CH1 a TAZ2 / CH3) a interferon doména vázající odpověď (IBiD). Poslední čtyři domény, KIX, TAZ1, TAZ2 a IBiD z p300, se každá pevně váže na sekvenci zahrnující obě transaktivační domény 9aaTAD transkripčního faktoru p53.[8]

Vylepšení regionů, které regulují genovou transkripci, je známo, že jsou vázány p300 a CBP a ChIP-sekv pro tyto proteiny byl použit k předpovědi zesilovačů.[9][10][11][12]

Práce od Heintzmana a kolegů[13] ukázaly, že 70% vazby p300 se vyskytuje v otevřeném stavu chromatin regiony z pohledu asociace s Hypersenzitivní stránky DNase I. Dále popsali, že většina vazby p300 (75%) se vyskytuje daleko od počáteční stránky transkripce (TSS) a tato vazebná místa jsou také spojena s oblastmi zesilovače, jak je vidět H3K4me1 obohacení. Zjistili také určitou korelaci mezi vazbou p300 a RNAPII na enhancery, což lze vysvětlit fyzickou interakcí s promotory nebo enhancerové RNA.

Funkce v signalizaci G proteinu

Příkladem procesu zahrnujícího p300 a CBP je G protein signalizace. Některé G proteiny stimulují adenylátcykláza což má za následek zvýšení tábor. cAMP stimuluje PKA, který se skládá ze čtyř podjednotek, dvou regulačních a dvou katalytických. Vazba cAMP na regulační podjednotky způsobí uvolnění katalytických podjednotek. Tyto podjednotky pak mohou vstoupit do jádra, aby interagovaly s transkripčními faktory, a tím ovlivnily genovou transkripci. Transkripční faktor CREB, který interaguje s DNA sekvence se nazývá prvek odezvy cAMP (nebo CRE), je fosforylován na a serin (Ser 133) v doméně KID. Tato modifikace je zprostředkována PKA a podporuje interakci KID domény CREB s KIX doménou CBP nebo p300 a zvyšuje transkripci CREB cílových genů, včetně genů, které pomáhají glukoneogeneze. Tuto cestu lze zahájit pomocí adrenalin aktivující β-adrenergní receptory na povrchu buněk.[14]

Klinický význam

Příčinou jsou mutace v CBP a v menší míře p300 Rubinstein-Taybiho syndrom,[15] který se vyznačuje těžkou mentální retardací. Tyto mutace vedou ke ztrátě jedné kopie genu v každé buňce, což snižuje množství proteinu CBP nebo p300 na polovinu. Některé mutace vedou k produkci velmi krátké, nefunkční verze proteinu CBP nebo p300, zatímco jiné zabraňují tomu, aby jedna kopie genu vůbec vytvořila jakýkoli protein. Ačkoli vědci nevědí, jak snížení množství CBP nebo proteinu p300 vede ke specifickým rysům syndromu Rubinstein-Taybi, je jasné, že ztráta jedné kopie genu CBP nebo p300 narušuje normální vývoj.

Zdá se, že vady v činnosti CBP HAT způsobují problémy v dlouhodobá paměť formace.[16]

Bylo také zjištěno, že CBP a p300 se účastní mnoha vzácných případů chromozomální translokace které jsou spojeny s Akutní myeloidní leukémie.[7] Vědci například zjistili translokaci mezi chromozomy 8 a 22 (v oblasti obsahující gen p300) u několika lidí s rakovinou krevních buněk zvanou Akutní myeloidní leukémie (AML). Další translokace zahrnující chromozomy 11 a 22 byla nalezena u malého počtu lidí, kteří podstoupili léčbu rakoviny. Tato chromozomální změna je spojena s vývojem AML po chemoterapii pro jiné formy rakoviny.

Mutace v genu p300 byly identifikovány u několika dalších typů rakoviny. Tyto mutace jsou somatické, což znamená, že jsou získány během života člověka a jsou přítomny pouze v určitých buňkách. Somatické mutace v genu p300 byly nalezeny u malého počtu solidních nádorů, včetně rakoviny dvojtečka a konečník, žaludek, prsa a slinivka břišní. Studie naznačují, že při vývoji některých mohou hrát roli také mutace p300 rakoviny prostaty, a mohl by pomoci předpovědět, zda se tyto nádory zvětší nebo rozšíří do dalších částí těla. V rakovinných buňkách mutace p300 brání tomu, aby gen produkoval jakýkoli funkční protein. Bez p300 nemohou buňky účinně bránit růstu a dělení, což umožňuje tvorbu rakovinných nádorů.

Myší modely

CBP a p300 jsou rozhodující pro normální embryonální vývoj, protože myši, kterým zcela chybí protein CBP nebo p300, umírají v rané embryonální fázi.[17][18] Navíc myši, kterým chybí jedna funkční kopie (alela ) genů CBP i p300 (tj. jsou heterozygotní pro CBP i p300) a mají tedy polovinu normálního množství CBP i p300, také umírají na začátku roku embryogeneze.[17] To naznačuje, že celkové množství proteinu CBP a p300 je rozhodující pro vývoj embrya. Data naznačují, že některé typy buněk snášejí ztrátu CBP nebo p300 lépe než celý organismus. Myš B buňky nebo T buňky chybí buď CBP a p300 protein, se vyvíjejí docela normálně, ale B nebo T buňky, které postrádají CBP i p300, se nevyvíjejí in vivo.[2][19] Data společně naznačují, že zatímco jednotlivé buněčné typy vyžadují pro vývoj nebo přežití různá množství CBP a p300 a některé buněčné typy jsou snášenlivější ke ztrátě CBP nebo p300 než celý organismus, zdá se, že mnoho, ne-li všechny buněčné typy může vyžadovat vývoj alespoň nějakého p300 nebo CBP.

Reference

  1. ^ PDB: 3BIY​; Liu X, Wang L, Zhao K, Thompson PR, Hwang Y, Marmorstein R, Cole PA (únor 2008). "Strukturní základ acetylace proteinu transkripčním koaktivátorem p300 / CBP". Příroda. 451 (7180): 846–50. Bibcode:2008Natur.451..846L. doi:10.1038 / nature06546. PMID  18273021. S2CID  4426988.
  2. ^ A b Kasper LH, Fukuyama T, Biesen MA, Boussouar F, Tong C, de Pauw A, Murray PJ, van Deursen JM, Brindle PK (únor 2006). „Podmíněné knockout myši odhalují odlišné funkce globálních transkripčních koaktivátorů CBP a p300 při vývoji T-buněk“. Molekulární a buněčná biologie. 26 (3): 789–809. doi:10.1128 / MCB.26.3.789-809.2006. PMC  1347027. PMID  16428436.
  3. ^ Vo N, Goodman RH (duben 2001). „CREB-binding protein and p300 in transkripční regulace“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (17): 13505–8. doi:10,1074 / jbc.R000025200. PMID  11279224. S2CID  41294840.
  4. ^ Predikce pro 9aaTAD (pro kyselé i hydrofilní transaktivační domény) je k dispozici online na ExPASy http://us.expasy.org/tools/ a EMBnet Španělsko „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 04.07.2013. Citováno 2013-07-04.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  5. ^ Spiegelman BM, Heinrich R (říjen 2004). "Biologická kontrola prostřednictvím regulovaných transkripčních koaktivátorů". Buňka. 119 (2): 157–67. doi:10.1016 / j.cell.2004.09.037. PMID  15479634. S2CID  14668705.
  6. ^ Jin Q, Yu LR, Wang L, Zhang Z, Kasper LH, Lee JE, Wang C, Brindle PK, Dent SY, Ge K (leden 2011). „Zřetelné role H3K9ac zprostředkovaného GCN5 / PCAF a H3K18 / 27ac zprostředkovaného CBP / p300 při transaktivaci jaderných receptorů“. Časopis EMBO. 30 (2): 249–62. doi:10.1038 / emboj.2010.318. PMC  3025463. PMID  21131905.
  7. ^ A b Goodman RH, Smolik S (červenec 2000). „CBP / p300 v buněčném růstu, transformaci a vývoji“. Geny a vývoj. 14 (13): 1553–77. doi:10.1101 / gad.14.13.1553 (neaktivní 2020-10-04). PMID  10887150.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  8. ^ Teufel DP, Freund SM, Bycroft M, Fersht AR (duben 2007). „Čtyři domény p300 se každá pevně váže na sekvenci zahrnující obě transaktivační subdomény p53“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (17): 7009–14. Bibcode:2007PNAS..104.7009T. doi:10.1073 / pnas.0702010104. PMC  1855428. PMID  17438265.; Piskaček S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskaček M (červen 2007). "Doména transaktivace devíti aminokyselin: pomůcky pro zřízení a predikci". Genomika. 89 (6): 756–68. doi:10.1016 / j.ygeno.2007.02.003. PMID  17467953.
  9. ^ Wang Z, Zang C, Cui K, Schones DE, Barski A, Peng W, Zhao K (září 2009). „Mapování HAT a HDAC v celém genomu odhaluje odlišné funkce v aktivních a neaktivních genech“. Buňka. 138 (5): 1019–31. doi:10.1016 / j.cell.2009.06.049. PMC  2750862. PMID  19698979.
  10. ^ Heintzman ND, Hon GC, Hawkins RD, Kheradpour P, Stark A, Harp LF, Ye Z, Lee LK, Stuart RK, Ching CW, Ching KA, Antosiewicz-Bourget JE, Liu H, Zhang X, Green RD, Lobanenkov VV, Stewart R, Thomson JA, Crawford GE, Kellis M, Ren B (květen 2009). „Modifikace histonu u lidských zesilovačů odrážejí globální genovou expresi specifickou pro daný buněčný typ“. Příroda. 459 (7243): 108–12. Bibcode:2009 Natur.459..108H. doi:10.1038 / nature07829. PMC  2910248. PMID  19295514.
  11. ^ Visel A, Blow MJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Ren B, Rubin EM, Pennacchio LA (únor 2009). „ChIP-seq přesně předpovídá tkáňově specifickou aktivitu enhancerů“. Příroda. 457 (7231): 854–8. Bibcode:2009 Natur.457..854V. doi:10.1038 / nature07730. PMC  2745234. PMID  19212405.
  12. ^ Blow MJ, McCulley DJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Bristow J, Ren B, Black BL, Rubin EM, Visel A, Pennacchio LA (září 2010). „ChIP-Seq identifikace slabě konzervovaných stimulátorů srdce“. Genetika přírody. 42 (9): 806–10. doi:10,1038 / ng.650. PMC  3138496. PMID  20729851.
  13. ^ Heintzman ND, Stuart RK, Hon G, Fu Y, Ching CW, Hawkins RD, Barrera LO, Van Calcar S, Qu C, Ching KA, Wang W, Weng Z, Green RD, Crawford GE, Ren B (březen 2007). "Výrazné a prediktivní podpisy chromatinu transkripčních promotorů a enhancerů v lidském genomu". Genetika přírody. 39 (3): 311–8. doi:10.1038 / ng1966. PMID  17277777. S2CID  1595885.
  14. ^ Mayr B, Montminy M (srpen 2001). "Regulace transkripce faktorem CREB závislým na fosforylaci". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 2 (8): 599–609. doi:10.1038/35085068. PMID  11483993. S2CID  1056720.
  15. ^ Petrij F, Giles RH, Dauwerse HG, Saris JJ, Hennekam RC, Masuno M, Tommerup N, van Ommen GJ, Goodman RH, Peters DJ (červenec 1995). „Rubinstein-Taybiho syndrom způsobený mutacemi v transkripčním koaktivátoru CBP“. Příroda. 376 (6538): 348–51. Bibcode:1995 Natur.376..348P. doi:10.1038 / 376348a0. PMID  7630403. S2CID  4254507.
  16. ^ Korzus E, Rosenfeld MG, Mayford M (červen 2004). „Aktivita CBP histon acetyltransferázy je důležitou součástí konsolidace paměti“. Neuron. 42 (6): 961–72. doi:10.1016 / j.neuron.2004.06.002. PMID  15207240. S2CID  15775956.
  17. ^ A b Yao TP, Oh SP, Fuchs M, Zhou ND, Ch'ng LE, Newsome D, Bronson RT, Li E, Livingston DM, Eckner R (květen 1998). „Genetický vývoj závislý na dávce a defekty proliferace u myší bez transkripčního integrátoru p300“. Buňka. 93 (3): 361–72. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81165-4. PMID  9590171. S2CID  620460.
  18. ^ Tanaka Y, Naruse I, Hongo T, Xu M, Nakahata T, Maekawa T, Ishii S (červenec 2000). "Rozsáhlé mozkové krvácení a embryonální letalita u myší nulové mutanty proteinu vázajícího CREB". Mechanismy rozvoje. 95 (1–2): 133–45. doi:10.1016 / S0925-4773 (00) 00360-9. PMID  10906457. S2CID  7141012.
  19. ^ Xu W, Fukuyama T, Ney PA, Wang D, Rehg J, Boyd K, van Deursen JM, Brindle PK (červen 2006). „Globální transkripční koaktivátory CREB-vazebný protein a p300 jsou vysoce důležité kolektivně, ale ne jednotlivě v periferních B buňkách“. Krev. 107 (11): 4407–16. doi:10.1182 / krev-2005-08-3263. PMC  1895794. PMID  16424387.

externí odkazy