CUL3 - CUL3

CUL3
Protein CUL3 PDB 1iuy.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCUL3, CUL-3, PHA2E, cullin 3
Externí IDOMIM: 603136 MGI: 1347360 HomoloGene: 2661 Genové karty: CUL3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for CUL3
Genomic location for CUL3
Kapela2q36.2Start224,470,150 bp[1]
Konec224,585,397 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CUL3 201372 s at fs.png

PBB GE CUL3 201371 s at fs.png

PBB GE CUL3 201370 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8452

26554

Ensembl

ENSG00000036257

ENSMUSG00000004364

UniProt

Q13618

Q9JLV5

RefSeq (mRNA)

NM_001257197
NM_001257198
NM_003590

NM_016716
NM_001313728

RefSeq (protein)

NP_001244126
NP_001244127
NP_003581

NP_001300657
NP_057925

Místo (UCSC)Chr 2: 224,47 - 224,59 MbChr 1: 80,26 - 80,34 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cullin 3 je protein že u lidí je kódován CUL3 gen.[5][6][7]

Cullin 3 protein patří do rodiny cullins který u savců obsahuje osm proteinů (Cullin 1, Cullin 2, Cullin 3, Cullin 4A, Cullin 4B, Cullin 5, Cullin 7 a Cullin 9).[8] Cullinové proteiny jsou evolučně konzervovanou rodinou proteinů v kvasinkách, rostlinách a savcích.[9]

Funkce bílkovin

Cullin 3 je součástí Cullin-PRSTEN E3 ubikvitinové ligázy komplexy (CRL), které se účastní bílkovin ubikvitylace a představují součást systém ubikvitin-proteazom (UPS). Přidané ubikvitinové zbytky k lysinovému zbytku pomocí CRL pak cílí na protein pro proteazomální degradaci.[10] Cullin -PRSTEN E3 ubikvitinové ligázy podílejí se na mnoha buněčných procesech odpovědných za regulaci buněčného cyklu, stresovou reakci, přenos proteinů, signální transdukci, replikaci DNA, transkripci, kontrolu kvality bílkovin, cirkadiánní hodiny a vývoj.[11][12]

Vymazání CUL3 gen u myší způsobuje embryonální letalitu.[13]

Cullin 3-RING E3 ubikvitinové ligázy

Komplex Cullin 3-RING se skládá z proteinu Cullin 3, proteinu RING-box 1 (RBX1 ), který rekrutuje enzym konjugující s ubikvitinem (E2) a protein Bric-a-brac / Tramtrack / Broad (BTB), podjednotku rozpoznávající substrát. Protein Cullin 3 je základní protein lešení koordinující další složky komplexu CRL.[14] Cullin 3-RING komplexy mohou také dimerizovat prostřednictvím jejich BTB domény které vedou k vytvoření dvou receptorů substrátu a dvou katalytických domén RING.[15]

Aktivace komplexu je regulována připojením ubikvitin podobný protein NEDD8 na konzervovaný Lys zbytek v doméně cullin-homologie, proces se nazývá neddylace.[16] Deneddylace se provádí komplexem CSN s osmi podjednotkami, který zprostředkovává štěpení isopeptidové vazby mezi NEDD8 a cullinovým proteinem.[17] Další protein, který interaguje s cullinem, je CAND1 který se váže na deneddylovanou formu cullinového proteinu a narušuje interakci mezi cullinem a jinými podjednotkami komplexu, což vede k inhibici aktivity E3 ubikvitin ligázy.[18] Proto je pro regulaci aktivity komplexu CRL důležitá dynamická neddylace a deneddylace cullinu.[19]

Klinický význam

Rodinná hyperkalemická hypertenze

Mutace v CUL3 geny jsou spojeny s familiární hyperkalemickou hypertenzí. CRL komplex obsahující Cullin 3 řídí aktivitu Na+ Cl− kotransporter (NCC) v ledvinách regulací proteazomální degradace With-no-lysin [K] kináz WNK1 a WNK4. Ukázalo se, že mutace v CUL3 gen vedl k akumulaci WNK.[20] Nadbytek těchto kináz vede ke zvýšené fosforylaci NCC a její aktivaci. V důsledku toho Na+ reabsorpce se zvyšuje, což vede k vysokému krevnímu tlaku.[21]

Rakovina

Deregulace hladiny exprese Cullinu 3 byla pozorována u lidských rakovin. Ukázalo se, že Cullin 3 je nadměrně exprimován u invazivních rakovin a hladina exprese proteinu pozitivně koreluje s fází nádoru. U rakoviny prsu vede nadměrná exprese proteinu Cullin 3 ke snížení o Nrf2 hladina bílkovin. Tento protein je transkripční faktor regulující expresi některých detoxikačních a antioxidačních enzymů. Dalším substrátem komplexu CRL je kandidátský tumor supresorový protein RhoBTB2.[22]

Interakce

CUL3 bylo prokázáno komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000036257 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000004364 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kipreos ET, Lander LE, Wing JP, He WW, Hedgecock EM (červen 1996). „cul-1 je vyžadován pro opuštění buněčného cyklu u C. elegans a identifikuje novou genovou rodinu“. Buňka. 85 (6): 829–39. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81267-2. PMID  8681378. S2CID  15805562.
  6. ^ Wimuttisuk W, Singer JD (březen 2007). „Cullin3 ubikvitinová ligáza funguje jako heterodimer vázaný na Nedd8“. Molekulární biologie buňky. 18 (3): 899–909. doi:10,1091 / mbc.E06-06-0542. PMC  1805106. PMID  17192413.
  7. ^ „Entrez Gene: CUL3 cullin 3“.
  8. ^ Cheng J, Guo J, Wang Z, North BJ, Tao K, Dai X, Wei W (leden 2018). "Funkční analýza ligandů Cullin 3 E3 v tumorigenezi". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1869 (1): 11–28. doi:10.1016 / j.bbcan.2017.11.001. PMC  7076836. PMID  29128526.
  9. ^ Sarikas A, Hartmann T, Pan Z (2011). "Rodina proteinů cullin". Genome Biol. 12 (4): 220. doi:10.1186 / gb-2011-12-4-220. PMC  3218854. PMID  21554755.
  10. ^ Dubiel D, Bintig W, Kähne T, Dubiel W, Naumann M (srpen 2017). „Neddylace Cul3 je zásadní pro postupnou tvorbu kapiček lipidů během adipogeneze“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1864 (8): 1405–1412. doi:10.1016 / j.bbamcr.2017.05.009. PMID  28499918.
  11. ^ Chen HY, Chen RH (2016). „Cullin 3 ubikvitinové ligázy v biologii rakoviny: funkce a terapeutické důsledky“. Hranice v onkologii. 6: 113. doi:10.3389 / fonc.2016.00113. PMC  4852199. PMID  27200299.
  12. ^ Petroski MD, Deshaies RJ (leden 2005). "Funkce a regulace ubikvitinových ligáz cullin-RING" (PDF). Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 6 (1): 9–20. doi:10.1038 / nrm1547. PMID  15688063. S2CID  24159190.
  13. ^ Cheng J, Guo J, Wang Z, North BJ, Tao K, Dai X, Wei W (leden 2018). "Funkční analýza ligandů Cullin 3 E3 v tumorigenezi". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1869 (1): 11–28. doi:10.1016 / j.bbcan.2017.11.001. PMC  7076836. PMID  29128526.
  14. ^ Cheng J, Guo J, Wang Z, North BJ, Tao K, Dai X, Wei W (leden 2018). „Funkční analýza liginů Cullin 3 E3 v tumorigenezi“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1869 (1): 11–28. doi:10.1016 / j.bbcan.2017.11.001. PMC  7076836. PMID  29128526.
  15. ^ Bulatov E, Ciulli A (květen 2015). „Cílení na ubikvitinové ligázy Cullin-RING E3 pro objev léků: struktura, sestavení a modulace s malými molekulami“. The Biochemical Journal. 467 (3): 365–86. doi:10.1042 / BJ20141450. PMC  4403949. PMID  25886174.
  16. ^ Petroski MD, Deshaies RJ (leden 2005). "Funkce a regulace ubikvitinových ligáz cullin-RING" (PDF). Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 6 (1): 9–20. doi:10.1038 / nrm1547. PMID  15688063. S2CID  24159190.
  17. ^ Bulatov E, Ciulli A (květen 2015). „Cílení na ubikvitinové ligázy Cullin-RING E3 pro objev léků: struktura, sestavení a modulace s malými molekulami“. The Biochemical Journal. 467 (3): 365–86. doi:10.1042 / BJ20141450. PMC  4403949. PMID  25886174.
  18. ^ Chew EH, Hagen T (červen 2007). „Substrátem zprostředkovaná regulace nedylace cullinu“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (23): 17032–40. doi:10,1074 / jbc.M701153200. PMID  17439941.
  19. ^ Soucy TA, Smith PG, Rolfe M (červen 2009). „Cílení ligandů Cullin-RING aktivovaných NEDD8 pro léčbu rakoviny“. Klinický výzkum rakoviny. 15 (12): 3912–6. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0343. PMID  19509147.
  20. ^ Ferdaus MZ, McCormick JA (červen 2016). „Cesta CUL3 / KLHL3-WNK-SPAK / OSR1 jako cíl antihypertenzní terapie“. American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 310 (11): F1389–96. doi:10.1152 / ajprenal.00132.2016. PMC  4935775. PMID  27076645.
  21. ^ Ferdaus MZ, McCormick JA (květen 2018). "Mechanismy a kontroverze u mutantní Cul3 zprostředkované familiární hyperkalemické hypertenze". American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 314 (5): F915 – F920. doi:10.1152 / ajprenal.00593.2017. PMC  6031903. PMID  29361671.
  22. ^ Haagenson KK, Tait L, Wang J, Shekhar MP, Polin L, Chen W, Wu GS (září 2012). „Hladiny exprese proteinu Cullin-3 korelují s progresí rakoviny prsu“. Biologie a terapie rakoviny. 13 (11): 1042–6. doi:10,4161 / cbt.21046. PMC  3461811. PMID  22825334.
  23. ^ Min KW, Hwang JW, Lee JS, Park Y, Tamura TA, Yoon JB (květen 2003). „TIP120A se asociuje s culliny a moduluje aktivitu ubikvitin ligázy“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (18): 15905–10. doi:10,1074 / jbc.M213070200. PMID  12609982.
  24. ^ Singer JD, Gurian-West M, Clurman B, Roberts JM (září 1999). "Cullin-3 cílí na cyklin E pro ubikvitinaci a kontroluje S fázi v buňkách savců". Geny a vývoj. 13 (18): 2375–87. doi:10.1101 / gad.13.18.2375. PMC  317026. PMID  10500095.
  25. ^ Kim AY, Bommeljé CC, Lee BE, Yonekawa Y, Choi L, Morris LG, Huang G, Kaufman A, Ryan RJ, Hao B, Ramanathan Y, Singh B (listopad 2008). „SCCRO (DCUN1D1) je základní složkou komplexu E3 pro neddylaci“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (48): 33211–20. doi:10,1074 / jbc.M804440200. PMC  2586271. PMID  18826954.
  26. ^ Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (srpen 2008). „Aktivace Nrf2 arsenitem a kyselinou monomethylarsonovou je nezávislá na Keap1-C151: vylepšená interakce Keap1-Cul3“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 230 (3): 383–9. doi:10.1016 / j.taap.2008.03.003. PMC  2610481. PMID  18417180.
  27. ^ Rachakonda G, Xiong Y, Sekhar KR, Stamer SL, Liebler DC, Freeman ML (březen 2008). „Kovalentní modifikace na Cys151 disociuje elektrofilní senzor Keap1 od ubikvitinové ligázy CUL3“. Chemický výzkum v toxikologii. 21 (3): 705–10. doi:10.1021 / tx700302s. PMID  18251510.
  28. ^ Rondou P, Haegeman G, Vanhoenacker P, Van Craenenbroeck K (duben 2008). „BTB Protein KLHL12 se zaměřuje na dopaminový D4 receptor pro ubikvitinaci E3 ligázou na bázi Cul3“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (17): 11083–96. doi:10,1074 / jbc.M708473200. PMC  2431063. PMID  18303015.

Další čtení

externí odkazy