Retosiban - Retosiban

Retosiban
Klinické údaje
Ostatní jména	GSK-221149-A
ATC kód	Žádný;
Právní status
Právní status	Obecně: neregulované;
Identifikátory
	Název IUPAC (3R,6R)-6-[(2S) -butan-2-yl] -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1 - [(1R) -1- (2-methyl-1,3-oxazol-4-yl) -2- (morfolin-4-yl) -2-oxoetyl] piperazin-2,5-dion;
Číslo CAS	820957-38-8;
PubChem CID	11340891;
ChemSpider	9515833;
UNII	GIE06H28OX;
KEGG	D08986;
Řídicí panel CompTox (EPA)	DTXSID00231559 ;
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C27H34N4Ó5
Molární hmotnost	494.592 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
	ÚSMĚVY CC [C @ H] (C) [C @ H] 1C (= O) N [C @ H] (C (= O) N1 [CH] (C2 = COC (= N2) C) C (= O) N3CCOCC3) C4CC5 = CC = CC = C5C4;
	InChI InChI = 1S / C27H34N4O5 / c1-4-16 (2) 23-25 (32) 29-22 (20-13-18-7-5-6-8-19 (18) 14-20) 26 (33) 31 (23) 24 (21-15-36-17 (3) 28-21) 27 (34) 30-9-11-35-12-10-30 / h5-8,15-16,20,22- 24H, 4,9-14H2,1-3H3, (H, 29,32) / t16-, 22 +, 23 +, 24 + / m0 / s1; Klíč: PLVGDGRBPMVYPB-FDUHJNRSSA-N;

Retosiban také známý jako GSK-221 149-A^[1]^[2] je orální lék který funguje jako oxytocinový receptor antagonista. Vyvíjí jej GlaxoSmithKline pro léčbu předčasná práce.^[3]^[4] Retosiban má vysokou afinitu k receptoru oxytocinu (K._i = 0,65 nM) a má více než 1400násobnou selektivitu^[5] přes související vazopresin receptory

Mechanismus účinku

Retosiban je kompetitivní antagonista receptoru oxytocinu, který blokuje kontrakci hladkého svalstva dělohy v děloze ženy zprostředkovanou oxytocinem, ke kterému dochází při zahájení předčasného porodu. To bylo použito k prevenci předčasného porodu a předčasný porod.

Farmakologie

Retosiban se ukázal jako účinný tokolytický. Intravenózním a orálním podáním produkuje na dávce závislé snížení kontrakcí dělohy vyvolaných oxytocinem u negravidních samic potkanů. U březích potkanů v pozdním termínu významně snižuje spontánní kontrakce dělohy způsobem závislým na dávce intravenózním podáním.^[5]U lidí retosiban prodlužuje těhotenství a snižuje předčasný porod. Intravenózní podání retosibanu u žen se spontánním předčasným porodem bylo spojeno s prodloužením doby do porodu o více než 1 týden ve srovnání s placebem, významným snížením předčasných porodů, nevýznamným zvýšením klidového stavu dělohy a příznivým bezpečnostním profilem. Výsledky ukazují důkaz konceptu v léčbě ohroženého spontánního předčasného porodu ^[6]

Farmakokinetika

Orální biologická dostupnost retosibanu je u potkanů řádově 100% s poločasem rozpadu 1,4 hodiny. Má nízkou až střední vnitřní clearance v mikrosomy ze tří preklinických druhů (potkan, pes, opice Cynomolgus) a nízká vnitřní clearance v lidských mikrozomech. Má to dobrý cytochrom P450 (Cyp450) profil bez významné inhibice, s IC50> 100 μM, nízkou vazbou na bílkoviny (<80%) a nízkou předpokládanou penetrací do CNS.^[4]

Fyzikální a chemické vlastnosti

Na fyziologické pH, retosiban existuje v nenabitém stavu. Má dobrou rozpustnost (> 0,22 mg / ml), s a logd ze dne 2.2.^[4]

Očíslovaná struktura retosibanu zobrazující 2,5-diketopiperazin farmakofor požadované pro dobrou aktivitu (červeně) a požadované (3R, 6R, 7R) -stereochemie pro optimální účinnost

Retosiban se skládá z centrálního 2,5 diketopiperazinového kruhu s R-indanyl skupina na pozici 3 a an R (S-secButyl) na pozici 6, oba cis navzájem a s R-2-methyl oxazol kruh v poloze 7 v acyklickém amidu připojeném k poloze N1. Retosiban je (3R, 6R, 7R) -izomer a je subnanomolární (Ki = 0,65 nM) oxytocinový receptor antagonista, zatímco (3R, 6R, 7S) -izomer, kde je stereochemie v amidovém postranním řetězci na C-7 invertována, je 10krát méně účinná. Typicky v této sérii 2,5 antagonistů diketopiperazinu oxytocinu (3S, 6S, 7S) izomer je> 500 méně aktivní než (3R, 6R, 7R) -izomer. Kromě základního jádra 2,5 diketopiperazinu obsahuje retosiban také několik strukturních charakteristik, které zlepšují jeho účinnost a bezpečnost. An indanyl skupina v poloze 3 je nejlepší volbou, pokud jde o účinnost antagonistů oxytocinového receptoru, její nahrazení fenetylovými a benzylovými skupinami vedlo k postupnému oslabení aktivity. Na C-3 se ukázal jako výhodný 4-uhlíkatý rozvětvený alkyl R (S-secButyl) je nejlepší; menší alkylové skupiny vedou ke snížení aktivity antagonisty.^[4] 2-methyloxazolový kruh v poloze 7 poskytuje dobrou rozpustnost ve vodě, nízkou vazbu na bílkoviny a minimální interakci Cyp450. Tento vztah struktura-aktivita (SAR) je podporován krystalovou strukturou lidského oxytocinového receptoru v komplexu s retosibanem, ^[7] kde lipofilní indanylový substituent proniká do hluboké, hlavně hydrofobní štěrbiny na dně vazebné kapsy, zatímco oxazol-morfolinová amidová skupina je nejblíže extracelulárnímu povrchu. Oxazolový kruh je substituentem nejvíce vystaveným rozpouštědlům a morfolinový kruh nemá žádné přímé interakce s receptorem. 2,5-diketopiperazinové jádro specificky interaguje s receptorem prostřednictvím polárního interakčního rozhraní.

Syntéza

Retosiban je cyklický dipeptid nebo 2,5-diketopiperazin a ty se tvoří cyklizací odpovídajícího lineárního dipeptidu. V krátkém laboratorním měřítku a velmi stereoselektivní syntéza retosibanu 8 lineární peptid 5 je tvořen čtyřsložkou Ugi reakce z karboxybenzyl (Cbz) chráněný R-indanylglycin 1, Hydrochlorid methylesteru D-aloisoleucinu 2, 2-methyloxazol-4-karboxaldehyd 3 a 2-benzyloxyfenylisonitril 4. Hydrogenace k odstranění Cbz a benzylových chránících skupin umožnila cyklizaci lineárního peptidu 5 dojít k získání fenolického cyklického dipeptidu 6. Hydrolýza fenolového amidu reakcí s karbonyldiimidazol (CDI), po přidání vodné kyseliny chlorovodíkové se získá kyselina 7 který byl převeden na amid Retosiban 8 aktivací kyseliny peptidovým vazebným činidlem PyBOP (benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát) následovaný přidáním morfolin.^[4]Ačkoli lineární peptid 5 a cyklický dipeptid 6 jsou směsí diastereoizomery (7RS) na exocyklickém amidu způsobila hydrolýza aktivovaného fenolového amidu kyselinou chlorovodíkovou epimerizace v exocyklické poloze a poskytla kyselinu 7 s požadovaným (7R) -stereochemie jako hlavní produkt.

Viz také

Reference

^ Liddle J, Allen MJ, Borthwick AD, Brooks DP, Davies DE, Edwards RM a kol. (Leden 2008). „Objev GSK221149A: silný a selektivní antagonista oxytocinu“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 18 (1): 90–4. doi:10.1016 / j.bmcl.2007.11.008. PMID 18032036.
^ Borthwick AD, Liddle J (leden 2013). „Retosiban a Epelsiban: Silní a selektivní perorálně dostupní antagonisté oxytocinu“. In Domling A (ed.). Metody a principy v medicinální chemii: Interakce protein-protein při objevu léků. Weinheim: Wiley-VCH. str. 225–256. doi:10.1002 / 9783527648207.ch10. ISBN 978-3-527-33107-9.
^ Rada USAN (2007). „Prohlášení o nechráněném jménu přijatém Radou USAN“ (PDF).
^ ^A ^b ^C ^d ^E ^F Borthwick AD, Liddle J (červenec 2011). „Návrh orálně biologicky dostupných 2,5-diketopiperazinových oxytocinových antagonistů: od konceptu po klinického kandidáta na předčasný porod“. Recenze lékařského výzkumu. 31 (4): 576–604. doi:10.1002 / med.20193. PMID 20027670.
^ ^A ^b McCafferty GP, Pullen MA, Wu C, Edwards RM, Allen MJ, Woollard PM, Borthwick AD, Liddle J, Hickey DM, Brooks DP, Westfall TD (2007). „Použití nového a vysoce selektivního antagonisty receptoru oxytocinu k charakterizaci kontrakcí dělohy u krysy“. American Journal of Physiology. Regulační, integrační a srovnávací fyziologie. 293 (1): R299–305. doi:10.1152 / ajpregu.00057.2007. PMID 17395790.
^ Thornton S, Miller H, Valenzuela G, Snidow J, Stier B, Fossler MJ, Montague TH, Powell M, Beach KJ (říjen 2015). „Léčba spontánního předčasného porodu retosibanem: studie fáze 2 proof-of-concept“. British Journal of Clinical Pharmacology. 80 (4): 740–749. doi:10,1111 / bcp.12646. PMC 4594710. PMID 25819462.
^ Waltenspühl Y, Schöppe J, Ehrenmann J, Kummer L, Plückthun A (červenec 2020). "Krystalová struktura receptoru lidského oxytocinu". Vědecké zálohy. 6 (29): 1–11. doi:10.1126 / sciadv.abb5419. PMID 32832646.

[pmid18032036-1] Liddle J, Allen MJ, Borthwick AD, Brooks DP, Davies DE, Edwards RM a kol. (Leden 2008). „Objev GSK221149A: silný a selektivní antagonista oxytocinu“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 18 (1): 90–4. doi:10.1016 / j.bmcl.2007.11.008. PMID 18032036.

[2] Borthwick AD, Liddle J (leden 2013). „Retosiban a Epelsiban: Silní a selektivní perorálně dostupní antagonisté oxytocinu“. In Domling A (ed.). Metody a principy v medicinální chemii: Interakce protein-protein při objevu léků. Weinheim: Wiley-VCH. str. 225–256. doi:10.1002 / 9783527648207.ch10. ISBN 978-3-527-33107-9.

[USAN2007-3] Rada USAN (2007). „Prohlášení o nechráněném jménu přijatém Radou USAN“ (PDF).

[pmid20027670-4] A ^b ^C ^d ^E ^F Borthwick AD, Liddle J (červenec 2011). „Návrh orálně biologicky dostupných 2,5-diketopiperazinových oxytocinových antagonistů: od konceptu po klinického kandidáta na předčasný porod“. Recenze lékařského výzkumu. 31 (4): 576–604. doi:10.1002 / med.20193. PMID 20027670.

[pmid17395790-5] A ^b McCafferty GP, Pullen MA, Wu C, Edwards RM, Allen MJ, Woollard PM, Borthwick AD, Liddle J, Hickey DM, Brooks DP, Westfall TD (2007). „Použití nového a vysoce selektivního antagonisty receptoru oxytocinu k charakterizaci kontrakcí dělohy u krysy“. American Journal of Physiology. Regulační, integrační a srovnávací fyziologie. 293 (1): R299–305. doi:10.1152 / ajpregu.00057.2007. PMID 17395790.

[pmid25819462-6] Thornton S, Miller H, Valenzuela G, Snidow J, Stier B, Fossler MJ, Montague TH, Powell M, Beach KJ (říjen 2015). „Léčba spontánního předčasného porodu retosibanem: studie fáze 2 proof-of-concept“. British Journal of Clinical Pharmacology. 80 (4): 740–749. doi:10,1111 / bcp.12646. PMC 4594710. PMID 25819462.

[pmid32832646-7] Waltenspühl Y, Schöppe J, Ehrenmann J, Kummer L, Plückthun A (červenec 2020). "Krystalová struktura receptoru lidského oxytocinu". Vědecké zálohy. 6 (29): 1–11. doi:10.1126 / sciadv.abb5419. PMID 32832646.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]