PPP1R1B - PPP1R1B

PPP1R1B
Identifikátory
AliasyPPP1R1B„DARPP-32, DARPP32, podjednotka regulačního inhibitoru proteinové fosfatázy 1 1B
Externí IDOMIM: 604399 MGI: 94860 HomoloGene: 12972 Genové karty: PPP1R1B
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomické umístění pro PPP1R1B
Genomické umístění pro PPP1R1B
Kapela17q12Start39,626,740 bp[1]
Konec39,636,626 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001242464
NM_032192
NM_181505

NM_144828
NM_001313970

RefSeq (protein)

NP_001229393
NP_115568
NP_852606
NP_115568.2

NP_001300899
NP_659077

Místo (UCSC)Chr 17: 39,63 - 39,64 MbChr 11: 98,35 - 98,36 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Regulační podjednotka proteinové fosfatázy 1 1B (PPP1R1B), také známý jako dopaminem a cAMP regulovaný neuronální fosfoprotein (DARPP-32), je a protein že u lidí je kódován PPP1R1B gen.[5][6]

Funkce

Dopaminergní neurony středního mozku hrají zásadní roli při mnoha mozkových funkcích a při abnormální signalizaci dopaminergní dráhy se podílí na několika hlavních neurologických a psychiatrických poruchách. Jedním z dobře prostudovaných cílů pro působení dopaminu je DARPP32. V hustě dopaminem a glutamátem inervovaným krysím kaudát-putamenu je DARPP32 exprimován v středně velké ostnaté neurony[7] to také vyjadřuje dopaminové receptory D1.[8] Zdá se, že funkce DARPP32 je regulována stimulací receptoru. Jak dopaminergní, tak glutamátergní (NMDA ) stimulace receptoru reguluje rozsah fosforylace DARPP32, ale v opačných směrech.[9] Zvyšuje se stimulace dopaminového receptoru D1 tábor tvorba, vedoucí k fosforylaci DARPP32;[8] (toto je zpochybněno novějším výzkumem, který tvrdí, že signalizace cAMP indukuje defosforylaci DARPP32[10]) fosforylovaný DARPP32 je silná proteinová fosfatáza-1 (PPP1CA ) inhibitor.[11] Stimulace NMDA receptoru zvyšuje intracelulární vápník, což vede k aktivaci kalcineurin a defosforylace fosfo-DARPP32, čímž se sníží inhibiční aktivita fosfatázy-1 DARPP32.[5][9] DARPP-32 je kritický pro dopaminově závislou striatální synaptickou plasticitu,[12] pravděpodobně tím, že slouží jako dopaminově závislý hradlovací mechanismus pro signalizaci vápník / CaMKII.[13] Předpovídalo se, že DARPP-32 ve spojení s ARPP-21, by také mohlo být zapojeno do nastavení dočasného okna podobného stopě způsobilosti pro striatální postsynaptickou signalizaci.[13]

Klinický význam

CNS

Tento gen je také známý jako DARPP-32, zdůrazňující jeho roli jako dopaminem a cyklickým AMP regulovaným fosfoproteinem. Jako takový ovlivňuje PPP1R1B dopamin,[14] glutamát a adenosin; a existuje určitá podpora pro roli genu v schizofrenie, jakož i účast na působení drog včetně kokainu, amfetaminu, nikotinu, LSD, kofeinu, PCP, ethanolu a morfinu,[15] a v Parkinsonova choroba nebo EPS (Extra-pyramidové příznaky).[16] Úrovně DARPP-32 jsou v dorsolaterální prefrontální kůra a lymfocyty oba schizofrenie a bipolární porucha pacientů.[17][18][19] Předpokládá se, že tato změna souvisí s patologií, protože antipsychotika neregulují expresi DARPP-32.[20][21]

Značnou část psychomotorických účinků kanabinoidů lze vysvětlit signální kaskádou neuronů striatální projekce zahrnujících PKA-dependentní fosforylace DARPP-32, dosažené modulací přenosu dopaminu D2 a adenosinu A2A.[22]

PPP1R1B byl také spojen se zlepšeným přenosem informací mezi striatum a prefrontální kůra, což naznačuje, že varianty PPP1R1B mohou za určitých okolností vést ke zlepšení a pružnějšímu poznávání, zatímco v přítomnosti dalších genetických a environmentálních faktorů může vést k příznakům schizofrenie.[23]

Rakovina

Existují dva proteinové produkty kódované PPP1R1B: DARPP-32 a t-Darpp. t-Darpp je zkrácená verze DARPP-32, protože na N-konci chybí prvních 36 aminokyselin.[24] Obě izoformy jsou nadměrně exprimovány u řady druhů rakoviny, včetně nádorů pocházejících z tkáně žaludku, tlustého střeva, prostaty, jícnu, prsu a plic.[25][26] V buňkách rakoviny prsu pozitivních na Her-2 dodává nadměrná exprese t-Darpp rezistenci Trastuzumab (Herceptin), chemoterapeutický lék, který vypíná signální dráhu Her-2.[27][28][29]

Nařízení

Neurotrofický faktor odvozený od mozku reguluje expresi DARPP-32.[30] The Akt a navrhuje se, aby se na této regulaci podílela intracelulární cesta CDK5 / p35.[31] Taky, neuronální kalciový senzor-1 bylo navrženo modulovat expresi DARPP-32.[32]

Objev

PPP1R1B byl objeven uživatelem Paul Greengard a jeho spolupracovníky.[6]

Interaktivní mapa cest

Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články.[§ 1]

[[Soubor:
Nikotin Dopaminergní_WP1602přejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článek
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
Nikotin Dopaminergní_WP1602přejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekpřejít na článekPřejít na článekPřejít na článekpřejít na článek
| {{{bSize}}} px | alt = Nikotinová aktivita na dopaminergních neuronech Upravit ]]
Aktivita nikotinu na dopaminergních neuronech Upravit
  1. ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „NicotineDopaminergic_WP1602“.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000131771 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000061718 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b "Entrez Gene: PPP1R1B protein fosfatáza 1, regulační (inhibitor) podjednotka 1B (dopamin a cAMP regulovaný fosfoprotein, DARPP-32)".
  6. ^ A b Brené S, Lindefors N, Ehrlich M, Taubes T, Horiuchi A, Kopp J, Hall H, Sedvall G, Greengard P, Persson H (březen 1994). "Exprese mRNA kódujících ARPP-16/19, ARPP-21 a DARPP-32 v lidské mozkové tkáni". The Journal of Neuroscience. 14 (3 Pt 1): 985–98. doi:10.1523 / JNEUROSCI.14-03-00985.1994. PMC  6577526. PMID  8120638.
  7. ^ Ouimet CC, Greengard P (únor 1990). „Distribuce DARPP-32 v bazálních gangliích: studie elektronového mikroskopu“. Journal of Neurocytology. 19 (1): 39–52. doi:10.1007 / BF01188438. PMID  2191086. S2CID  33812522.
  8. ^ A b Walaas SI, Greengard P (leden 1984). „DARPP-32, dopaminem a adenosinem 3 ': 5'-monofosfátem regulovaný fosfoprotein obohacený o oblasti dopaminem inervovaných mozků. I. Regionální a buněčná distribuce v mozku potkana“. The Journal of Neuroscience. 4 (1): 84–98. doi:10.1523 / JNEUROSCI.04-01-00084.1984. PMC  6564747. PMID  6319627.
  9. ^ A b Halpain S, Girault JA, Greengard P (leden 1990). „Aktivace NMDA receptorů indukuje defosforylaci DARPP-32 ve striatálních řezech potkana“. Příroda. 343 (6256): 369–72. Bibcode:1990 Natur.343..369H. doi:10.1038 / 343369a0. PMID  2153935. S2CID  4319592.
  10. ^ Nishi A, Bibb JA, Snyder GL, Higashi H, Nairn AC, Greengard P (listopad 2000). „Zesílení dopaminergní signalizace smyčkou pozitivní zpětné vazby“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (23): 12840–5. Bibcode:2000PNAS ... 9712840N. doi:10.1073 / pnas.220410397. PMC  18851. PMID  11050161.
  11. ^ Hemmings HC, Greengard P, Tung HY, Cohen P (1984). „DARPP-32, dopaminem regulovaný neuronální fosfoprotein, je silným inhibitorem proteinové fosfatázy-1“. Příroda. 310 (5977): 503–5. Bibcode:1984Natur.310..503H. doi:10.1038 / 310503a0. PMID  6087160. S2CID  4307053.
  12. ^ Yagishita S, Hayashi-Takagi A, Ellis-Davies GC, Urakubo H, Ishii S, Kasai H (září 2014). „Kritické časové okno pro působení dopaminu na strukturní plasticitu dendritických trnů“. Věda. 345 (6204): 1616–20. Bibcode:2014Sci ... 345.1616Y. doi:10.1126 / science.1255514. PMC  4225776. PMID  25258080.
  13. ^ A b Nair AG, Bhalla USA, Hellgren Kotaleski J (září 2016). „Role DARPP-32 a ARPP-21 při vzniku dočasných omezení striatální integrace vápníku a dopaminu“. PLOS výpočetní biologie. 12 (9): e1005080. Bibcode:2016PLSCB..12E5080N. doi:10.1371 / journal.pcbi.1005080. PMC  5008828. PMID  27584878.
  14. ^ Scott L, Forssberg H, Aperia A, Diaz-Heijtz R (říjen 2005). „Lokomotorické účinky agonisty D1R jsou závislé na DARPP-32 u dospělých, ale nikoli odstavených myší“. Pediatrický výzkum. 58 (4): 779–83. doi:10.1203 / 01.PDR.0000180553.23507.31. PMID  16189209.
  15. ^ Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P (říjen 2005). „DARPP-32 zprostředkovává působení více návykových látek“. Deník AAPS. 7 (2): E353-60. doi:10.1208 / aapsj070235. PMC  2750972. PMID  16353915.
  16. ^ Clinton SM, Ibrahim HM, Frey KA, Davis KL, Haroutunian V, Meador-Woodruff JH (říjen 2005). „Dopaminergní abnormality ve vybraných thalamových jádrech u schizofrenie: účast intracelulárního signálu integrujícího proteiny kalcyon a spinofilin“. American Journal of Psychiatry. 162 (10): 1859–71. doi:10.1176 / appi.ajp.162.10.1859. PMID  16199832.
  17. ^ Albert KA, Hemmings HC, Adamo AI, Potkin SG, Akbarian S, Sandman CA, Cotman CW, Bunney WE, Greengard P (srpen 2002). „Důkazy pro snížení DARPP-32 v prefrontální kůře pacientů se schizofrenií“. Archiv obecné psychiatrie. 59 (8): 705–12. doi:10.1001 / archpsyc.59.8.705. PMID  12150646.
  18. ^ Ishikawa M, Mizukami K, Iwakiri M, Asada T (srpen 2007). „Imunohistochemická a imunoblotová analýza dopaminu a cyklického AMP-regulovaného fosfoproteinu, relativní molekulová hmotnost 32 000 (DARPP-32) v prefrontální kůře subjektů se schizofrenií a bipolární poruchou“. Pokrok v neuro-psychofarmakologii a biologické psychiatrii. 31 (6): 1177–81. doi:10.1016 / j.pnpbp.2007.04.013. PMID  17521792. S2CID  27481326.
  19. ^ Torres KC, Souza BR, Miranda DM, Nicolato R, Neves FS, Barros AG, Dutra WO, Gollob KJ, Correa H, Romano-Silva MA (březen 2009). „Leukocyty exprimující DARPP-32 jsou redukovány u pacientů se schizofrenií a bipolární poruchou“. Pokrok v neuro-psychofarmakologii a biologické psychiatrii. 33 (2): 214–9. doi:10.1016 / j.pnpbp.2008.10.020. PMID  19059449. S2CID  8431767.
  20. ^ Souza BR, Motta BS, Rosa DV, Torres KC, Castro AA, Comim CM, Sampaio AM, Lima FF, Jeromin A, Quevedo J, Romano-Silva MA (březen 2008). „Exprese DARPP-32 a NCS-1 se nemění v mozcích potkanů ​​léčených typickými nebo atypickými antipsychotiky.“ Neurochemický výzkum. 33 (3): 533–8. doi:10.1007 / s11064-007-9470-2. PMID  17763944. S2CID  27727055.
  21. ^ Souza BR, Torres KC, Miranda DM, Motta BS, Scotti-Muzzi E, Guimarães MM, Carneiro DS, Rosa DV, Souza RP, Reis HJ, Jeromin A, Romano-Silva MA (červen 2010). „Nedostatek účinků typických a atypických antipsychotik v hladinách DARPP-32 a NCS-1 v buňkách PC12 nadměrně exprimujících NCS-1“. Journal of Negativní výsledky v biomedicíně. 9: 4. doi:10.1186/1477-5751-9-4. PMC  2912242. PMID  20565907.
  22. ^ Andersson M, Usiello A, Borgkvist A, Pozzi L, Dominguez C, Fienberg AA, Svenningsson P, Fredholm BB, Borrelli E, Greengard P, Fisone G (září 2005). „Účinek kanabinoidů závisí na fosforylaci fosfoproteinu regulovaného dopaminem a cAMP 32 kDa v místě protein kinázy A v neuronech striatální projekce“. The Journal of Neuroscience. 25 (37): 8432–8. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1289-05.2005. PMC  6725667. PMID  16162925.
  23. ^ Meyer-Lindenberg A, Straub RE, Lipska BK, Verchinski BA, Goldberg T, Callicott JH, Egan MF, Huffaker SS, Mattay VS, Kolachana B, Kleinman JE, Weinberger DR (březen 2007). „Genetický důkaz implikující DARPP-32 do lidské frontostriatální struktury, funkce a poznání“. The Journal of Clinical Investigation. 117 (3): 672–82. doi:10,1172 / JCI30413. PMC  1784004. PMID  17290303.
  24. ^ El-Rifai W, Smith MF, Li G, Beckler A, Carl VS, Montgomery E, Knuutila S, Moskaluk CA, Frierson HF, Powell SM (červenec 2002). „Rakoviny žaludku nadměrně exprimují DARPP-32 a novou izoformu, t-DARPP“. Výzkum rakoviny. 62 (14): 4061–4. PMID  12124342.
  25. ^ Belkhiri A, Zhu S, El-Rifai W (duben 2016). „DARPP-32: od neurotransmise k rakovině“. Cílový cíl. 7 (14): 17631–40. doi:10,18632 / oncotarget.7268. PMC  4951238. PMID  26872373.
  26. ^ Alam SK, Astone M, Liu P, Hall SR, Coyle AM, Dankert EN, Hoffman DK, Zhang W, Kuang R, Roden AC, Mansfield AS, Hoeppner LH (2018-05-03). „DARPP-32 a t-DARPP podporují růst nemalobuněčného karcinomu plic regulací migrace buněk závislých na IKKα“. Komunikační biologie. 1 (1): 43. doi:10.1038 / s42003-018-0050-6. PMC  5959014. PMID  29782621.
  27. ^ Gu L, Waliany S, Kane SE (červenec 2009). „Darpp-32 a jeho zkrácená varianta t-Darpp mají antagonistické účinky na růst buněk rakoviny prsu a na herceptinovou rezistenci“. PLOS ONE. 4 (7): e6220. Bibcode:2009PLoSO ... 4,6220G. doi:10.1371 / journal.pone.0006220. PMC  2704867. PMID  19593441.
  28. ^ Hamel S, Bouchard A, Ferrario C, Hassan S, Aguilar-Mahecha A, Buchanan M, Quenneville L, Miller W, Basik M (únor 2010). „Jak t-Darpp, tak DARPP-32 mohou způsobit rezistenci na trastuzumab v buňkách rakoviny prsu a jsou často exprimovány v primárních rakovinách prsu“. Výzkum a léčba rakoviny prsu. 120 (1): 47–57. doi:10.1007 / s10549-009-0364-7. PMID  19301121. S2CID  20958252.
  29. ^ Belkhiri A, Dar AA, Peng DF, Razvi MH, Rinehart C, Arteaga CL, El-Rifai W (červenec 2008). „Exprese t-DARPP zprostředkovává rezistenci na trastuzumab v buňkách rakoviny prsu“. Klinický výzkum rakoviny. 14 (14): 4564–71. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0121. PMC  2842884. PMID  18579663.
  30. ^ Stroppolo A, Guinea B, Tian C, Sommer J, Ehrlich ME (prosinec 2001). „Role fosfatidylinositid 3-kinázy v expresi DARPP-32 indukované neurotrofickým faktorem z mozku ve středně velkých ostnatých neuronech in vitro.“ Journal of Neurochemistry. 79 (5): 1027–32. doi:10.1046 / j.1471-4159.2001.00651.x. PMID  11739615. S2CID  35861963.
  31. ^ Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J, Chan T, Yang Q, Mao Z, Sluzas E, Gieringer T, Ehrlich ME (březen 2007). „AKT a CDK5 / p35 zprostředkovávají indukci neurotrofního faktoru odvozeného od mozku DARPP-32 ve středně velkých ostnatých neuronech in vitro“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (10): 7352–9. doi:10,1074 / jbc.M606508200. PMID  17209049.
  32. ^ Souza BR, Torres KC, Miranda DM, Motta BS, Caetano FS, Rosa DV, Souza RP, Giovani A, Carneiro DS, Guimarães MM, Martins-Silva C, Reis HJ, Gomez MV, Jeromin A, Romano-Silva MA (leden 2011). "Downregulace cAMP / PKA dráhy v buňkách PC12 nadměrně exprimujících NCS-1". Buněčná a molekulární neurobiologie. 31 (1): 135–43. doi:10.1007 / s10571-010-9562-4. PMID  20838877. S2CID  25500946.

Další čtení