Transformující protein RhoA - Transforming protein RhoA
Transformující protein RhoA, také známý jako Člen rodiny Ras homolog A (RhoA), je malá GTPáza protein v Rodina Rho GTPas že u lidí je kódován RHOA gen.[5] I když účinky aktivity RhoA nejsou dobře známy, je primárně spojena především s regulací cytoskeletu aktin tvorba stresových vláken a kontraktilita aktomyosinu. Působí na několik efektorů. Mezi nimi, ROCK1 (Rho-asociovaná, svinutá cívka obsahující protein kinázu 1) a DIAPH1 (Diaphanous Homologue 1, aka hDia1, homolog to mDia1 in mouse, diaphanous in Drosophila ) jsou nejlépe popsané. RhoA a další Rho GTPasy jsou součástí větší rodiny příbuzných proteinů známých jako Ras nadčeleď, rodina proteinů zapojených do regulace a načasování buněčné dělení. RhoA je jednou z nejstarších Rho GTPáz s homology přítomnými v genomech od 1,5 miliardy let. V důsledku toho je RhoA nějakým způsobem zapojen do mnoha buněčných procesů, které se objevily v průběhu evoluce. RhoA je konkrétně považován za prominentní regulační faktor v dalších funkcích, jako je regulace cytoskeletální dynamiky, transkripce, progrese buněčného cyklu a transformace buněk.
Struktura
Specifický gen, který kóduje RhoA, RHOA, se nachází na chromozomu 3 a skládá se ze čtyř exonů,[6] který byl také spojen jako možný rizikový faktor pro aterotrombolickou mrtvici.
Podobně jako u jiných GTPáz, RhoA představuje Rho inzert ve své primární sekvenci v doméně GTPázy. RhoA obsahuje také čtyři inzerční nebo deleční místa s extra spirálovou subdoménou; tato místa jsou charakteristická pro mnoho GTPáz v rodině Rho. Nejdůležitější je, že RhoA obsahuje dvě oblasti přepínače, přepínač I a přepínač II, jejichž konformační stavy se mění po aktivaci nebo inaktivaci proteinu. Oba tyto spínače mají charakteristické skládání, odpovídají specifickým oblastem na RhoA cívce a jsou rovnoměrně stabilizovány vodíkovými vazbami. Konformace domén Switch jsou upraveny v závislosti na vazbě jedné z nich HDP nebo GTP do RhoA. Povaha vázaného nukleotidu a následná konformační modifikace Switch domén diktuje schopnost RhoA vázat se nebo ne s partnerskými proteiny (viz níže).
Primární proteinové sekvence členů rodiny Rho jsou většinou identické, přičemž N-konec obsahuje většinu proteinu kódujícího GTP vazbu a hydrolýzu. C-terminál RhoA je modifikován pomocí prenylace ukotvení GTPázy do membrán, což je zásadní pro její roli v buněčném růstu a organizaci cytoskeletu. Klíčové aminokyseliny, které se podílejí na stabilizaci a regulaci hydrolýzy GTP, jsou v RhoA konzervovány jako Gly14, Thr19, Phe30 a Gln63.
Správná lokalizace RhoA proteinů je silně závislá na C-konci; během prenylace je ukotvení prenylové skupiny nezbytné pro stabilitu, inhibici a syntézu enzymů a proliferaci. RhoA je izolován inhibitory disociace (RhoGDI), které odstraňují protein z membrány a brání jeho další interakci s dalšími následnými efektory.[7]
Aktivační mechanismus
RhoA získává neaktivní konformační stavy vázané na HDP i aktivní GTP; tyto státy se směňují mezi aktivním a neaktivním stavem HDP na GTP (prováděno současně přes guaninové nukleotidové výměnné faktory a faktor aktivující GTPázu). RhoA je aktivován primárně guaninovými nukleotidovými výměnnými faktory (GEF) prostřednictvím fosforylace; kvůli velké síti překrývajících se fosforylací se k umožnění specifických signálních drah využívá velké množství GEF. Tato strukturní uspořádání poskytují interakční místa, která mohou interagovat s efektory a guaninovými faktory za účelem stabilizace a signalizace hydrolýzy GTP.[8]
Účast na buněčných procesech
RhoA se primárně podílí na těchto činnostech: organizace aktinu, kontraktilita myosinu, udržování buněčného cyklu, buněčná morfologická polarizace, buněčný vývoj a kontrola transkripce.
Organizace Actin
RhoA převládá v regulaci buněčného tvaru, polarity a lokomoce prostřednictvím polymerace aktinu, kontraktility aktomyosinu, adheze buněk a dynamiky mikrotubulů. Navíc se předpokládá, že RhoA působí primárně vzadu (uropod ) migrujících buněk na podporu oddělení, podobně jako proces připojení a oddělení nalezený v mechanismu fokální adheze. Dráhy přenosu signálu regulované prostřednictvím RhoA spojují receptory plazmatické membrány s tvorbou fokální adheze a následnou aktivací příslušných aktinových stresových vláken. RhoA přímo stimuluje polymeraci aktinu aktivací formanů souvisejících s diafanem, čímž strukturálně mění aktinové monomery na vlákna. ROCK kinázy indukují kontraktilitu založenou na aktomyosinu a fosforylují TAU a MAP2 podílející se na regulaci myosinů a dalších proteinů vázajících aktin, aby napomáhaly migraci a oddělení buněk. Společná akce SKÁLA a Dia je nezbytný pro regulaci polarity buněk a organizaci mikrotubulů. RhoA také reguluje integritu extracelulární matrice a ztrátu odpovídajících adhezí mezi buňkami (primárně adherenty a těsné spoje) potřebné pro migraci epitelu. Role RhoA při zprostředkování signální transdukce je také přičítána vytvoření polarity tkáně v epidermálních strukturách díky své polymeraci aktinů koordinuje vezikulární pohyb;[9] Pohyb uvnitř aktinových vláken vytváří pásy, které se pohybují ve spojení s vezikulárním lineárním pohybem. Výsledkem je, že mutace přítomné v genech polarity naznačují, že RhoA je rozhodující pro polaritu tkáně a směrovaný intracelulární pohyb.
Vývoj buněk
RhoA je vyžadován pro procesy zahrnující vývoj buněk, z nichž některé zahrnují růst, dorzální uzávěr, tvorbu kostí a myogenezi. Ztráta funkce RhoA se často připisuje neúspěšné gastrulaci a neschopnosti buněčné migrace. Kromě toho se ukázalo, že RhoA funguje jako přechodný přepínač v rámci celkového mechanicky zprostředkovaného procesu nasazení a diferenciace kmenových buněk. Například lidské mezenchymální kmenové buňky a jejich diferenciace na adipocyty nebo osteocyty jsou přímými výsledky dopadu RhoA na tvar buněk, signalizace a cytoskeletální integrita. Tvar buňky funguje jako primární mechanické narážka, která řídí aktivitu RhoA a aktivitu následného efektoru ROCK, aby řídila odhodlání kmenových buněk a údržbu cytoskeletu.[10]Transformující růstový faktor (TGF) zprostředkované dráhy, které kontrolují progresi a identitu nádoru, jsou také často považovány za mechanismy závislé na RhoA. Je známo, že TGF-β1, tumor potlačující růstový faktor, reguluje růst, diferenciaci a epiteliální transformaci v tumorigenezi. Místo blokování růstu TGF-β1 přímo aktivuje RhoA v epiteliálních buňkách, zatímco blokuje jeho cílový cíl, p160; ve výsledku aktivované dráhy závislé na RhoA indukují tvorbu stresových vláken a následné mezenchymální vlastnosti.[11]
Kontrola transkripce
Aktivovaný RhoA se také podílí na regulaci transkripční kontroly nad jinými signálními transdukčními cestami prostřednictvím různých buněčných faktorů. Proteiny RhoA pomáhají potencovat transkripci nezávisle na ternárních komplexních faktorech, když jsou aktivovány, a současně modulují následnou aktivitu extracelulárního signálu. Rovněž bylo prokázáno, že RhoA kromě regulace transkripce promotoru c-fos, který je klíčovou složkou při tvorbě ternárního komplexu produkujícího sérum a ternární faktory, zprostředkuje signální dráhy indukované sérem, LPA a AIF4.[12]Signalizace RhoA a modulace polymerace aktinu také reguluje expresi Sox9 prostřednictvím řízení transkripční aktivity Sox9. Exprese a transkripční aktivita Sox9 je přímo spojena se ztrátou aktivity RhoA a ilustruje, jak se RhoA účastní transkripční kontroly specifické exprese proteinu.[13]
Údržba buněčného cyklu
RhoA stejně jako několik dalších členů rodiny Rho je identifikováno jako role v regulaci cytoskeletu a buněčného dělení. RhoA hraje klíčovou roli v progresi buněčného cyklu G1, primárně prostřednictvím regulace cyklin D1 a exprese inhibitorů cyklin-dependentních kináz (p21 a p27). Tyto regulační dráhy aktivují proteinové kinázy, které následně modulují aktivitu transkripčního faktoru. RhoA specificky potlačuje hladiny p21 v normálních a transformovaných buněčných liniích prostřednictvím transkripčního mechanismu nezávislého na p53, zatímco hladiny p27 jsou regulovány pomocí efektorových Rho asociovaných kináz. Cytokineze je definována kontrakcí založenou na aktomyosinu. RhoA-dependentní diafanózní příbuzné forminy (DRF) se během cytokineze lokalizují v štěpné brázdě, zatímco stimulují místní polymeraci aktinu koordinací mikrotubulů s aktinovými vlákny v místě myosinového kontraktilního kruhu. Rozdíly ve vazbě na efektory odlišují RhoA mezi ostatními příbuznými Ras homology GTPázy. Integriny mohou modulovat aktivitu RhoA v závislosti na složení extracelulární matrice a dalších relevantních faktorech. Podobně RhoA stimulace aktivity kinázy PKN2 reguluje adhezi mezi buňkami prostřednictvím tvorby a demontáže apikálního spojení.[7][14]Ačkoli je RhoA nejsnadněji rozpoznatelný podle jeho jedinečných příspěvků v kontraktilitě aktin-myosin a tvorbě stresových vláken, nový výzkum jej také identifikoval jako klíčový faktor při zprostředkování rufflingu membrány, tvorbě lamel a tvorbě membrány. Většina této aktivity se vyskytuje na náběžné hraně buněk během migrace v koordinaci s membránovými výčnělky karcinomu prsu.[15]
Cesta RhoA
Molekuly působí na různé receptory, jako je NgR1, LINGO1, p75, TROY a další neznámé receptory (např. CSPG), které stimulují RhoA. RhoA aktivuje ROCK (RhoA kináza), který stimuluje LIM kinázu, která pak inhibuje cofilin, který účinně reorganizuje aktinový cytoskelet buňky.[5] V případě neuronů má aktivace této dráhy za následek zhroucení růstového kužele, a proto inhibuje růst a opravu nervových drah a axonů. Inhibice této dráhy různými složkami obvykle vede k určité úrovni zlepšené opětovné myelinizace.[16][17][18][19] Po globální ischemii se zdá, že hyperbarický kyslík (alespoň 3 ATA) kromě proteinu Nogo částečně potlačuje expresi RhoA (Reticulon 4 ) a podjednotka jeho receptoru Ng-R.[20] Signální dráha MEMO1-RhoA-DIAPH1 hraje důležitou roli při stabilizaci mikrotubulů v buněčné kůře závislé na ERBB2. Nedávná studie ukazuje, že signalizace kinázy RhoA-Rho zprostředkovává poškození mozku vyvolané trombinem.[21]
Interakce
Bylo prokázáno, že RHOA komunikovat s:
- ARHGAP1,[22][23][24][25]
- ARHGAP5,[26]
- ARHGDIA,[27][28][29][30][31]
- 11. ARHGEF,[32]
- 12. ARHGEF,[33]
- ARHGEF3,[34]
- CIT[35][36]
- DGKQ,[37]
- DIAPH1,[35]
- GEFT,[38]
- ITPR1,[35][39]
- KCNA2,[40]
- KTN1,[41][42][43]
- MAP3K1,[44][45][46]
- PKN2,[47][48][49]
- PLCG1,[50]
- Fosfolipáza D1,[51][52]
- Protein kináza N1,[35][48][53]
- RAP1GDS1,[54]
- RICS,[55][56]
- ROCK1,[57][58]
- TRIO,[59] a
- TRPC1.[39]
Klinický význam
Rakovina
Vzhledem k tomu, že jeho nadměrná exprese se vyskytuje u mnoha malignit, byla aktivita RhoA spojena v několika aplikacích rakoviny kvůli jeho významnému zapojení do signálních kaskád rakoviny. Je známo, že faktory reakce na sérum (SRF) zprostředkovávají androgenní receptory v buňkách rakoviny prostaty, včetně rolí od rozlišení benigní od maligní prostaty a identifikace agresivního onemocnění. RhoA zprostředkovává androgenní reakci těchto genů SRF; ve výsledku bylo prokázáno, že interference s RhoA brání androgenní regulaci genů SRF. Při aplikaci je exprese RhoA pozoruhodně vyšší u buněk maligního karcinomu prostaty ve srovnání s benigními buňkami prostaty, přičemž zvýšená exprese RhoA je spojena se zvýšenou letalitou a agresivní proliferací. Na druhé straně umlčení RhoA snížilo androgenem regulovanou životaschopnost buněk a handicapovanou migraci buněk rakoviny prostaty.[60]
Bylo také zjištěno, že RhoA je hyperaktivován v buňkách rakoviny žaludku; v důsledku toho potlačení aktivity RhoA částečně zvrátilo proliferační fenotyp buněk rakoviny žaludku prostřednictvím down-regulace dráhy RhoA-savce Diaphanous 1.[61]Doxorubicin byl často označován jako vysoce slibný protinádorový lék, který se také používá při chemoterapii; stejně jako téměř u všech chemoterapeutik však zůstává otázka lékové rezistence. Minimalizace nebo odložení této rezistence by znamenalo dávku nezbytnou k vymýcení nádoru, čímž by se snížila toxicita léku. Následné snížení exprese RhoA bylo také spojeno se zvýšenou citlivostí na doxorubicin a úplnou reverzí rezistence na doxorubicin v určitých buňkách; to ukazuje odolnost RhoA jako konzistentního indikátoru protirakovinné aktivity. Kromě podpory aktivity potlačování nádoru má RhoA také inherentní dopad na účinnost léčiv ve vztahu k funkčnosti rakoviny a v budoucím výzkumu by mohl být použit na protokoly genové terapie.[62]
Bylo zjištěno, že proteinová exprese RhoA je signifikantně vyšší v testikulární nádorové tkáni než v nenádorové tkáni; exprese proteinu pro RhoA, ROCK-I, ROCK-II, Rac1 a Cdc42 byla vyšší u nádorů vyšších stádií než nižších stádií, což se shodovalo s většími lymfatickými metastázami a invazí u rakoviny horních močových cest. Přestože jak RhoA, tak RhoC proteiny tvoří významnou část Rho GTPáz, které jsou spojeny s podporou invazivního chování karcinomů prsu, je obtížné připisovat těmto jednotlivým členům specifické funkce. Ke generování invazivních buněk karcinomu prsu (buňky SUM-159), kterým chybí exprese RhoA nebo RhoC, jsme použili stabilní přístup k interferenci retrovirové RNA. Analýza těchto buněk nám umožnila odvodit, že RhoA brání a RhoC stimuluje invazi. Tato analýza neočekávaně odhalila také kompenzační vztah mezi RhoA a RhoC na úrovni jejich exprese a aktivace a vzájemný vztah mezi aktivací RhoA a Rac1. Chronická myeloidní leukémie (CML), porucha kmenových buněk, která brání fungování myeloidních buněk správně, souvisí s polymerací aktinu. Signální proteiny jako RhoA regulují polymeraci aktinu. Kvůli rozdílům mezi bílkovinami mezi normálními a ovlivněnými neutrocyty se RhoA stala klíčovým prvkem; další experimenty také ukázaly, že dráhy inhibující RhoA zabraňují celkovému růstu buněk CML. Ve výsledku má RhoA významný potenciál jako terapeutický cíl v technikách genové terapie k léčbě CML.[63] Proto je role RhoA v proliferaci fenotypů rakovinných buněk klíčovou aplikací, kterou lze aplikovat na cílená rakovinová terapeutika a vývoj farmaceutik.
Aplikace drog
V červnu 2012 byl výzkumníky z dětské nemocnice v Cincinnati syntetizován nový kandidát na léčivý přípravek s názvem „Rhosin“, lék s úplným záměrem inhibovat množení rakoviny a podporovat regeneraci nervových buněk. Tento inhibitor se konkrétně zaměřuje na Rho GTPázy, aby zabránil buněčnému růstu souvisejícímu s rakovinou. Při testování na buňkách rakoviny prsu Rhosin inhiboval růst a růst prsních sfér způsobem závislým na dávce a fungoval jako cíle pro RhoA při současném zachování integrity normálních buněčných procesů a normálních buněk prsu. Tyto slibné výsledky naznačují obecnou účinnost Rhosinu v prevenci proliferace rakoviny prsu prostřednictvím cílení na RhoA.[64]
Možný cíl pro léky na astma a cukrovku
Fyziologické funkce RhoA byly spojeny s kontrakcí a migrací buněk, které se projevují jako příznaky jak u astmatu, tak u cukrovky (tj. Omezení proudění vzduchu a hyperreaktivita, desenzitizace atd.). Vzhledem k patofyziologickému překrývání RhoA a Rho-kinázy u astmatu se jak RhoA, tak Rho-kináza staly slibnými novými cílovými molekulami pro farmakologický výzkum s cílem vyvinout alternativní formy léčby astmatu.[65]Mechanismy RhoA a Rho kinázy byly spojeny s diabetem v důsledku zvýšené regulace exprese cílů u diabetických zvířat typu 1 a 2. Inhibice této dráhy zabránila a zmírnila patologické změny diabetických komplikací, což naznačuje, že cesta RhoA je slibným cílem pro terapeutický vývoj v léčbě cukrovky[66]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000067560 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000007815 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Kiss C, Li J, Szeles A, Gizatullin RZ, Kashuba VI, Lushnikova T, Protopopov AI, Kelve M, Kiss H, Kholodnyuk ID, Imreh S, Klein G, Zabarovsky ER (1997). "Přiřazení genů ARHA a GPX1 k lidským chromozomovým pásmům 3p21.3 hybridizací in situ a hybridy somatických buněk". Cytogenet. Cell Genet. 79 (3–4): 228–230. doi:10.1159/000134729. PMID 9605859.
- ^ Oliyarnyk, Olena; et al. (2005). „Interindividuální rozdíly v odpovědi na léčbu statiny nelze vysvětlit variacemi lidského genu pro RhoA“. Biochemická genetika. 43 (3): 143–148. doi:10.1007 / s10528-005-1507-0. PMID 15932062. S2CID 11149758.
- ^ A b Wheeler AP, Ridley AJ (2004). „Proč tři Rho proteiny? RhoA, RhoB, RhoC a pohyblivost buněk“. Exp. Cell Res. 301 (1): 43–9. doi:10.1016 / j.yexcr.2004.08.012. PMID 15501444.
- ^ Ihara K, Muraguchi S, Kato M, Shimizu T, Shirakawa M, Kuroda S, Kaibuchi K, Hakoshima T (1998). „Krystalová struktura lidského RhoA v dominantní aktivní formě v komplexu s analogem GTP“. Journal of Biological Chemistry. 273 (16): 9656–9666. doi:10.1074 / jbc.273.16.9656. PMID 9545299.
- ^ Strutt DI, Weber U, Mlodzik M (1997). "Role RhoA v polaritě tkání a kadeřavé signalizaci". Příroda. 387 (6630): 292–5. doi:10.1038 / 387292a0. PMID 9153394. S2CID 4344860.
- ^ McBeath R, Pirone DM, Nelson CM, Bhadriraju K, Chen CS (2004). „Tvar buněk, cytoskeletální napětí a RhoA regulují závazek linie kmenových buněk“. Vývojová buňka. 6 (4): 483–495. doi:10.1016 / S1534-5807 (04) 00075-9. PMID 15068789.
- ^ Bhowmick NA, Ghiassi M, Bakin A, Aakre M, Lundquist CA, Engel ME, Arteaga CL, Moses HL (2001). „Transformující růstový faktor-β1 zprostředkovává epiteliální až mezenchymální transdiferenciaci prostřednictvím mechanismu závislého na RhoA“. Molekulární biologie buňky. 12 (1): 27–36. doi:10,1091 / mbc. 12.1.27. PMC 30565. PMID 11160820.
- ^ Hill, Caroline S., Judy Wynne a Richard Treisman (1995). „GTPasy rodiny Rho RhoA, Racl a CDC42H regulují transkripční aktivaci pomocí SRF“. Buňka. 81 (7): 1159–1170. doi:10.1016 / S0092-8674 (05) 80020-0. PMID 7600583. S2CID 16243409.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
- ^ Kumar, Deepak; Lassar, Andrew B. (2009). „Transkripční aktivita Sox9 v chondrocytech je regulována signalizací RhoA a polymerací aktinu“. Molekulární a buněčná biologie. 29 (15): 4262–4273. doi:10.1128 / MCB.01779-08. PMC 2715793. PMID 19470758.
- ^ Wheeler, Ann P .; Ann J. Ridley (2004). „Proč tři Rho proteiny? RhoA, RhoB, RhoC a pohyblivost buněk“. Experimentální výzkum buněk. 301 (1): 43–49. doi:10.1016 / j.yexcr.2004.08.012. PMID 15501444.
- ^ O ‘Connor K. a Chen M. (2013). "Dynamické funkce RhoA v migraci a invazi nádorových buněk". Malé GTPasy. 4 (3): 141–147. doi:10,4161 / sgtp.25131. PMC 3976970. PMID 24025634.
- ^ Yiu G, He Z (srpen 2006). "Gliální inhibice regenerace axonů CNS". Nat. Rev. Neurosci. 7 (8): 617–627. doi:10.1038 / nrn1956. PMC 2693386. PMID 16858390.
- ^ Bradbury EJ, McMahon SB (srpen 2006). „Strategie na opravu míchy: proč fungují?“. Nat. Rev. Neurosci. 7 (8): 644–653. doi:10.1038 / nrn1964. PMID 16858392. S2CID 11890502.
- ^ Karnezis T, Mandemakers W, McQualter JL, Zheng B, Ho PP, Jordan KA, Murray BM, Barres B, Tessier-Lavigne M, Bernard CC (červenec 2004). „Inhibitor růstu neuritů Nogo A se účastní autoimunitně zprostředkované demyelinizace“. Nat. Neurosci. 7 (7): 736–744. doi:10.1038 / nn1261. PMID 15184901. S2CID 9613584.
- ^ Bregman BS, Kunkel-Bagden E, Schnell L, Dai HN, Gao D, Schwab ME (listopad 1995). „Zotavení z poranění míchy zprostředkované protilátkami proti inhibitorům růstu neuritů“. Příroda. 378 (6556): 498–501. doi:10.1038 / 378498a0. PMID 7477407. S2CID 4352534.
- ^ Yiu G, He Z (září 2003). "Gliální inhibice regenerace axonů CNS". Biochem. Biophys. Res. Commun. 309 (2): 368–76. doi:10.1016 / j.bbrc.2003.08.006. PMID 12951059.
- ^ Han X, Lan X, Li Q, Gao Y, Zhu W, Cheng T, Maruyama T, Wang J (2015). „Inhibice prostaglandinového E2 receptoru EP3 zmírňuje poškození mozku vyvolané trombinem“. J Cereb Metab průtoku krve. 36 (6): 1059–74. doi:10.1177 / 0271678X15606462. PMC 4908617. PMID 26661165.
- ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě interakční sítě lidský protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- ^ Zhang B, Zheng Y (duben 1998). „Regulace hydrolýzy RhoA GTP proteiny aktivujícími GTPázu p190, p50RhoGAP, Bcr a 3BP-1“. Biochemie. 37 (15): 5249–57. doi:10.1021 / bi9718447. PMID 9548756.
- ^ Li R, Zhang B, Zheng Y (prosinec 1997). „Strukturní determinanty požadované pro interakci mezi Rho GTPázou a doménou aktivující GTPázu p190“. J. Biol. Chem. 272 (52): 32830–5. doi:10.1074 / jbc.272.52.32830. PMID 9407060.
- ^ Zhang B, Chernoff J, Zheng Y (duben 1998). „Interakce Rac1 s proteiny aktivujícími GTPázu a domnělými efektory. Srovnání s Cdc42 a RhoA“. J. Biol. Chem. 273 (15): 8776–82. doi:10.1074 / jbc.273.15.8776. PMID 9535855.
- ^ Wennerberg K, Forget MA, Ellerbroek SM, Arthur WT, Burridge K, Settleman J, Der CJ, Hansen SH (červenec 2003). "Rnd proteiny fungují jako antagonisté RhoA aktivací p190 RhoGAP". Curr. Biol. 13 (13): 1106–15. doi:10.1016 / s0960-9822 (03) 00418-4. PMC 6918695. PMID 12842009.
- ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). „Mapování interakcí lidských proteinů a proteinů ve velkém měřítku hmotnostní spektrometrií“. Mol. Syst. Biol. 3 (1): 89. doi:10.1038 / msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931.
- ^ Gajate C, Mollinedo F (březen 2005). „Cytoskeletonem zprostředkovaný receptor smrti a koncentrace ligandu v lipidových raftech tvoří v chemoterapii rakoviny shluky podporující apoptózu“. J. Biol. Chem. 280 (12): 11641–7. doi:10,1074 / jbc.M411781200. PMID 15659383.
- ^ Michaelson D, Silletti J, Murphy G, D'Eustachio P, Rush M, Philips MR (leden 2001). „Diferenciální lokalizace Rho GTPáz v živých buňkách: regulace hypervariabilními oblastmi a vazba RhoGDI“. J. Cell Biol. 152 (1): 111–26. doi:10.1083 / jcb.152.1.111. PMC 2193662. PMID 11149925.
- ^ Gorvel JP, Chang TC, Boretto J, Azuma T, Chavrier P (leden 1998). "Diferenciální vlastnosti D4 / LyGDI versus RhoGDI: fosforylace a selektivita rho GTPázy". FEBS Lett. 422 (2): 269–73. doi:10.1016 / s0014-5793 (98) 00020-9. PMID 9490022. S2CID 10817327.
- ^ Fauré J, Dagher MC (květen 2001). "Interakce mezi Rho GTPázami a Rho GDP disociačním inhibitorem (Rho-GDI)". Biochimie. 83 (5): 409–14. doi:10.1016 / s0300-9084 (01) 01263-9. PMID 11368848.
- ^ Rümenapp U, Blomquist A, Schwörer G, Schablowski H, Psoma A, Jakobs KH (říjen 1999). "Rho-specifická vazba a guaninová nukleotidová výměna katalýza KIAA0380, člen rodiny dbl". FEBS Lett. 459 (3): 313–8. doi:10.1016 / s0014-5793 (99) 01270-3. PMID 10526156. S2CID 8529412.
- ^ Suzuki N, Nakamura S, Mano H, Kozasa T (leden 2003). „Galpha 12 aktivuje Rho GTPázu prostřednictvím RhoGEF spojeného s tyrosinem fosforylovanou leukémií“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (2): 733–8. doi:10.1073 / pnas.0234057100. PMC 141065. PMID 12515866.
- ^ Arthur WT, Ellerbroek SM, Der CJ, Burridge K, Wennerberg K (listopad 2002). „XPLN, guaninový nukleotidový výměnný faktor pro RhoA a RhoB, ale ne RhoC“. J. Biol. Chem. 277 (45): 42964–72. doi:10,1074 / jbc.M207401200. PMID 12221096.
- ^ A b C d Riento K, Guasch RM, Garg R, Jin B, Ridley AJ (červen 2003). „RhoE se váže na ROCK I a inhibuje signalizaci po proudu“. Mol. Buňka. Biol. 23 (12): 4219–29. doi:10.1128 / mcb.23.12.4219-4229.2003. PMC 156133. PMID 12773565.
- ^ Madaule P, Furuyashiki T, Reid T, Ishizaki T, Watanabe G, Morii N, Narumiya S (prosinec 1995). „Nový partner pro formy rho a rac vázané na GTP“. FEBS Lett. 377 (2): 243–8. doi:10.1016/0014-5793(95)01351-2. PMID 8543060. S2CID 39746553.
- ^ Houssa B, de Widt J, Kranenburg O, Moolenaar WH, van Blitterswijk WJ (březen 1999). „Diacylglycerolkináza theta se váže na a je negativně regulována aktivním RhoA“. J. Biol. Chem. 274 (11): 6820–2. doi:10.1074 / jbc.274.11.6820. PMID 10066731.
- ^ Lutz S, Freichel-Blomquist A, Rümenapp U, Schmidt M, Jakobs KH, Wieland T (květen 2004). „p63RhoGEF a GEFT jsou Rho specifické guaninové nukleotidové výměnné faktory kódované stejným genem“. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 369 (5): 540–6. doi:10.1007 / s00210-004-0926-5. PMID 15069594. S2CID 19812449.
- ^ A b Mehta D, Ahmmed GU, Paria BC, Holinstat M, Voyno-Yasenetskaya T, Tiruppathi C, Minshall RD, Malik AB (srpen 2003). "RhoA interakce s inositol 1,4,5-trisfosfátovým receptorem a přechodným receptorovým potenciálním kanálem-1 reguluje vstup Ca2 +. Role v signalizaci zvyšuje endoteliální propustnost". J. Biol. Chem. 278 (35): 33492–500. doi:10,1074 / jbc.M302401200. PMID 12766172.
- ^ Cachero TG, Morielli AD, Peralta EG (červen 1998). „Malý protein vázající GTP RhoA reguluje zpožděný draslíkový kanál usměrňovače“. Buňka. 93 (6): 1077–85. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81212-x. PMID 9635436. S2CID 13943167.
- ^ Neudauer CL, Joberty G, Macara IG (leden 2001). „PIST: nový vazebný partner domény PDZ / coiled-coil pro GTPázu TC10 rodiny rho“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (2): 541–7. doi:10,1006 / bbrc.2000.4160. PMID 11162552.
- ^ Hotta K, Tanaka K, Mino A, Kohno H, Takai Y (srpen 1996). "Interakce malých G proteinů rodiny Rho s kinectinem, kotvícím proteinem kinesinového motoru". Biochem. Biophys. Res. Commun. 225 (1): 69–74. doi:10.1006 / bbrc.1996.1132. PMID 8769096.
- ^ Vignal E, Blangy A, Martin M, Gauthier-Rouvière C, Fort P (prosinec 2001). „Kinectin je klíčovým efektorem buněčné aktivity závislé na mikrotubulích RhoG“. Mol. Buňka. Biol. 21 (23): 8022–34. doi:10.1128 / MCB.21.23.8022-8034.2001. PMC 99969. PMID 11689693.
- ^ Gallagher, Ewen D .; Gutowski, Stephen; Sternweis, Paul C .; Cobb, Melanie H. (2004-01-16). „RhoA se váže na amino-konec MEKK1 a reguluje jeho kinázovou aktivitu“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (3): 1872–1877. doi:10,1074 / jbc.M309525200. ISSN 0021-9258. PMID 14581471.
- ^ Christerson, Lori B .; Gallagher, Ewen; Vanderbilt, Colleen A .; Whitehurst, Angelique W .; Wells, Clark; Kazempour, Roxana; Sternweis, Paul C .; Cobb, Melanie H. (srpen 2002). „Protein aktivující p115 Rho GTPázu interaguje s MEKK1“. Journal of Cellular Physiology. 192 (2): 200–208. doi:10.1002 / jcp.10125. ISSN 0021-9541. PMID 12115726.
- ^ Pearlman, Alexander; Loke, Johnny; Le Caignec, Cedric; White, Stefan; Chin, Lisa; Friedman, Andrew; Warr, Nicholas; Willan, John; Brauer, David; Farmář, Charles; Brooks, Eric (2010-12-10). „Mutace v MAP3K1 způsobují poruchy pohlavního vývoje 46, XY a implikují společnou signální transdukční cestu při určování lidského varlete“. American Journal of Human Genetics. 87 (6): 898–904. doi:10.1016 / j.ajhg.2010.11.003. ISSN 1537-6605. PMC 2997363. PMID 21129722.
- ^ Quilliam LA, Lambert QT, Mickelson-Young LA, Westwick JK, Sparks AB, Kay BK, Jenkins NA, Gilbert DJ, Copeland NG, Der CJ (listopad 1996). „Izolace kinázy spojené s NCK, PRK2, proteinu vázajícího se na SH3 a potenciálního efektoru signalizace proteinu Rho“. J. Biol. Chem. 271 (46): 28772–6. doi:10.1074 / jbc.271.46.28772. PMID 8910519.
- ^ A b Flynn P, Mellor H, Palmer R, Panayotou G, Parker PJ (leden 1998). "Vícenásobné interakce PRK1 s RhoA. Funkční přiřazení opakovacího motivu Hr1". J. Biol. Chem. 273 (5): 2698–705. doi:10.1074 / jbc.273.5.2698. PMID 9446575.
- ^ Gebbink MF, Kranenburg O, Polsko M, van Horck FP, Houssa B, Moolenaar WH (červen 1997). „Identifikace nového, domnělého Rho-specifického faktoru výměny GDP / GTP a proteinu vázajícího RhoA: kontrola neuronální morfologie“. J. Cell Biol. 137 (7): 1603–13. doi:10.1083 / jcb.137.7.1603. PMC 2137826. PMID 9199174.
- ^ Thodeti CK, Massoumi R, Bindslev L, Sjölander A (červenec 2002). „Leukotrien D4 indukuje asociaci aktivního RhoA s fosfolipázou C-gamma1 ve střevních epiteliálních buňkách“. Biochem. J. 365 (Pt 1): 157–63. doi:10.1042 / BJ20020248. PMC 1222665. PMID 12071848.
- ^ Genth H, Schmidt M, Gerhard R, Aktories K, Just I (únor 2003). "Aktivace fosfolipázy D1 pomocí ADP-ribosylovaného RhoA". Biochem. Biophys. Res. Commun. 302 (1): 127–32. doi:10.1016 / s0006-291x (03) 00112-8. PMID 12593858.
- ^ Cai S, Exton JH (květen 2001). "Stanovení interakčních míst fosfolipázy D1 pro RhoA". Biochem. J. 355 (Pt 3): 779–85. doi:10.1042 / bj3550779. PMC 1221795. PMID 11311142.
- ^ Alberts AS, Bouquin N, Johnston LH, Treisman R (duben 1998). „Analýza proteinů vázajících RhoA odhaluje interakční doménu konzervovanou v heterotrimerních beta podjednotkách G proteinu a proteinu Skn7 regulátoru odezvy na kvasinky“. J. Biol. Chem. 273 (15): 8616–22. doi:10.1074 / jbc.273.15.8616. PMID 9535835.
- ^ Vikis HG, Stewart S, Guan KL (duben 2002). „SmgGDS zobrazuje rozdílnou vazebnou a výměnnou aktivitu vůči různým izoformám Ras“. Onkogen. 21 (15): 2425–32. doi:10.1038 / sj.onc.1205306. PMID 11948427.
- ^ Nakazawa T, Watabe AM, Tezuka T, Yoshida Y, Yokoyama K, Umemori H, Inoue A, Okabe S, Manabe T, Yamamoto T (červenec 2003). „p250GAP, nový mozekem obohacený protein aktivující GTPázu pro GTPasy rodiny Rho, je zapojen do signalizace N-methyl-d-aspartátového receptoru“. Mol. Biol. Buňka. 14 (7): 2921–34. doi:10,1091 / mbc.E02-09-0623. PMC 165687. PMID 12857875.
- ^ Nakamura T, Komiya M, Sone K, Hirose E, Gotoh N, Morii H, Ohta Y, Mori N (prosinec 2002). „Grit, protein aktivující GTPázu pro rodinu Rho, reguluje extenzi neuritů prostřednictvím asociace s receptorem TrkA a molekulami adaptéru N-Shc a CrkL / Crk“. Mol. Buňka. Biol. 22 (24): 8721–34. doi:10.1128 / mcb.22.24.8721-8734.2002. PMC 139861. PMID 12446789.
- ^ Leung T, Chen XQ, Manser E, Lim L (říjen 1996). „Kináza RO1 alfa vázající se na RhoA p160 je členem rodiny kináz a podílí se na reorganizaci cytoskeletu.“. Mol. Buňka. Biol. 16 (10): 5313–27. doi:10,1128 / mcb.16.10.5313. PMC 231530. PMID 8816443.
- ^ Fujisawa K, Fujita A, Ishizaki T, Saito Y, Narumiya S (září 1996). „Identifikace Rho-vazebné domény p160ROCK, Rho-asociované stočené cívky obsahující protein kinázu“. J. Biol. Chem. 271 (38): 23022–8. doi:10.1074 / jbc.271.38.23022. PMID 8798490.
- ^ Medley QG, Serra-Pagès C, Iannotti E, Seipel K, Tang M, O'Brien SP, Streuli M (listopad 2000). „Trio guaninový nukleotidový výměnný faktor je cíl RhoA. Vazba RhoA na doménu podobnou trio imunoglobulinu“. J. Biol. Chem. 275 (46): 36116–23. doi:10,1074 / jbc.M003775200. PMID 10948190.
- ^ Schmidt, Lucy J. (2012). „RhoA jako mediátor klinicky relevantního působení androgenu v buňkách rakoviny prostaty“. Molekulární endokrinologie. 26 (5): 716–735. doi:10.1210 / me.2011-1130. PMC 3355556. PMID 22456196.
- ^ Zhang S, Tang Q, Xu F, Xue Y, Zhen Z, Deng Y, Liu M, Chen J, Liu S, Qiu M, Liao Z, Li Z, Luo D, Shi F, Zheng Y, Bi F (2009) . „RhoA reguluje progresi G1-S rakovinných buněk žaludku modulací více nádorových supresorů rodiny INK4“. Výzkum molekulární rakoviny. 7 (4): 570–580. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0248. PMID 19372585.
- ^ Doublier, Sophie; et al. (2008). „RhoA umlčování vrací odolnost vůči doxorubicinu v lidských buňkách rakoviny tlustého střeva“. Výzkum molekulární rakoviny. 6 (10): 1607–1620. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0251. PMID 18922976.
- ^ Molli PR, Pradhan MB, Advani SH, Naik NR (2012). „RhoA: Terapeutický cíl pro chronickou myeloidní leukémii“. Molekulární rakovina. 11 (1): 16. doi:10.1186/1476-4598-11-16. PMC 3353160. PMID 22443473.
- ^ Shang X, Marchioni F, Sipes N, Evelyn CR, Jerabek-Willemsen M, Duhr S, Seibel W, Wortman M, Zheng Y (2012). „Racionální návrh inhibitorů malých molekul zaměřených na podrodinu RhoA Rho GTPasy“. Chemie a biologie. 19 (6): 699–710. doi:10.1016 / j.chembiol.2012.05.009. PMC 3383629. PMID 22726684.
- ^ Kume H (2008). "RhoA / Rho-kináza jako terapeutický cíl při astmatu". Curr. Med. Chem. 15 (27): 2876–85. doi:10.2174/092986708786242831. PMID 18991642.
- ^ Zhou H, Li YJ (2010). "RhoA / Rho kináza: nový terapeutický cíl u diabetických komplikací". Brada. Med. J. 123 (17): 2461–6. PMID 21034566.
Další čtení
- Ramakers GJ (2002). "Rho proteiny, mentální retardace a buněčný základ poznání". Trendy Neurosci. 25 (4): 191–199. doi:10.1016 / S0166-2236 (00) 02118-4. PMID 11998687. S2CID 13941716.
- Chang ZF, Lee HH (2006). „Signalizace RhoA u apoptózy indukované forbolesterem“. J. Biomed. Sci. 13 (2): 173–180. doi:10.1007 / s11373-005-9056-4. PMID 16496227.
externí odkazy
- rhoA + protein v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- RHOA Informace s odkazy v Brána pro migraci buněk
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P61586 (Lidský transformující protein RhoA) na PDBe-KB.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q9QUI0 (Myš transformující protein RhoA) na PDBe-KB.