RecQ helikáza - RecQ helicase
Bloomův syndrom | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | BLM | ||||||
Gen NCBI | 641 | ||||||
HGNC | 1058 | ||||||
OMIM | 604610 | ||||||
RefSeq | NM_000057 | ||||||
UniProt | P54132 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 15 [1] | ||||||
|
RecQ podobný proteinu 4 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | RECQL4 | ||||||
Gen NCBI | 9401 | ||||||
HGNC | 9949 | ||||||
OMIM | 603780 | ||||||
RefSeq | NM_004260 | ||||||
UniProt | O94761 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 8 q24.3 | ||||||
|
RecQ podobný proteinu 5 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | RECQL5 | ||||||
Gen NCBI | 9400 | ||||||
HGNC | 9950 | ||||||
OMIM | 603781 | ||||||
RefSeq | NM_004259 | ||||||
UniProt | O94762 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 17 q25 | ||||||
|
Nestabilita genomu zprostředkovaná RMI1, RecQ 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | RMI1 | ||||||
Alt. symboly | C9orf76 | ||||||
Gen NCBI | 80010 | ||||||
HGNC | 25764 | ||||||
OMIM | 610404 | ||||||
RefSeq | NM_024945 | ||||||
UniProt | Q9H9A7 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 9 q22.1 | ||||||
|
Wernerův syndrom | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | WRN | ||||||
Gen NCBI | 7486 | ||||||
HGNC | 12791 | ||||||
OMIM | 604611 | ||||||
RefSeq | NM_000553 | ||||||
UniProt | Q14191 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 8 str | ||||||
|
RecQ helikáza je rodina helikáza enzymy původně nalezen v Escherichia coli[1] které se ukázalo jako důležité při udržování genomu.[2][3][4] Fungují katalyzováním reakce ATP + H2O → ADP + P a tedy řízení odvíjení spárované DNA a translokace ve směru 3 'až 5'. Tyto enzymy mohou také řídit reakci NTP + H2O → NDP + P k odvíjení kteréhokoli z nich DNA nebo RNA.
Funkce
U prokaryot je RecQ nezbytný pro plazmid rekombinace a oprava DNA z UV záření, volných radikálů a alkylačních činidel. Tento protein může také zvrátit poškození způsobené chybami replikace. U eukaryot replikace neprobíhá normálně v nepřítomnosti proteinů RecQ, které také fungují při stárnutí, umlčování, rekombinaci a opravě DNA.
Struktura
Členové rodiny RecQ sdílejí tři oblasti konzervované proteinové sekvence označované jako:
- N-terminál - Helicase
- střední - RecQ-konzervovaný (RecQ-Ct) a
- C-terminál - C-koncové domény (HRDC) helikázy a RNázy-D.
Odstranění N-koncových zbytků (domény Helikázy a RecQ-Ct) zhoršuje jak aktivitu helikázy, tak ATPázy, ale nemá žádný vliv na schopnost vazby RecQ, což znamená, že N-konec funguje jako katalytický konec. Zkrácení C-konce (doména HRDC) narušuje vazebnou schopnost RecQ, ale ne katalytickou funkci. Důležitost RecQ v buněčných funkcích je doložena lidskými chorobami, které všechny vedou k genomové nestabilitě a predispozici k rakovině.
Klinický význam
Existuje alespoň pět lidských genů RecQ; a mutace ve třech lidských genech RecQ se podílejí na dědičných lidských onemocněních: WRN gen v Wernerův syndrom (ZS), BLM gen v Bloomův syndrom (BS) a RECQL4 v Rothmund-Thomsonův syndrom.[5] Tyto syndromy se vyznačují předčasným stárnutím a mohou vést k chorobám rakovina, typ 2 cukrovka, osteoporóza, a ateroskleróza, které se běžně vyskytují ve stáří. Tato onemocnění jsou spojena s vysokým výskytem chromozomálních abnormalit, včetně chromozomových zlomů, komplexních přeskupení, delecí a translokací, místně specifických mutace, a zejména výměny sesterských chromatid (častější u BS), o nichž se předpokládá, že jsou způsobeny vysokou úrovní somatické rekombinace.
Mechanismus
Správná funkce RecQ helikáz vyžaduje specifickou interakci s topoizomeráza III (horní 3). Horní 3 mění topologický stav DNA vazbou a štěpením jednořetězcové DNA a průchodem jednořetězcového nebo dvouřetězcového segmentu DNA přechodným zlomem a nakonec přeligováním zlomku. Interakce helikázy RecQ s topoizomerázou III v N-terminální oblasti se podílí na potlačení spontánní a poškozením indukované rekombinace a absence této interakce vede k letálnímu nebo velmi závažnému fenotypu. Zjevně se ukazuje, že helikázy RecQ ve shodě s Top 3 se podílejí na udržování genomové stability a integrity řízením rekombinačních událostí a opravou poškození DNA ve fázi G2 buněčného cyklu. Důležitost RecQ pro genomovou integritu je doložena chorobami, které vznikají v důsledku mutací nebo nesprávných funkcí helikáz RecQ; proto je zásadní, aby RecQ byl přítomen a funkční pro zajištění správného lidského růstu a rozvoje.
WRN helikáza
The Wernerův syndrom Závisí na ATP helikáza (WRN helikáza) je neobvyklý mezi helikázami rodiny RecQ DNA v tom, že má další exonukleáza aktivita. WRN interaguje s DNA-PKcs a Ku protein komplex. Toto pozorování v kombinaci s důkazem, že buňky s deficitem WRN produkují rozsáhlé delece v místech spojování nehomologních konců DNA, naznačuje roli proteinu WRN v procesu opravy DNA nehomologní spojování konců (NHEJ).[6] WRN také fyzicky interaguje s hlavním faktorem NHEJ X4L4 (XRCC4 -DNA ligáza 4 komplex).[7] X4L4 stimuluje aktivitu exonukleázy WRN, která pravděpodobně usnadňuje zpracování DNA před konečnou ligací pomocí X4L4.[7]
Zdá se, že WRN hraje roli také při řešení mezikomunek rekombinace během homologní rekombinace oprava (HRR) dvouřetězcových zlomů DNA.[6]
WRN se účastní komplexu s RAD51, RAD54, RAD54B a ATR proteiny při provádění kroku rekombinace během meziřetězce Zesíťování DNA opravit.[8]
Byl předložen důkaz, že WRN hraje přímou roli při opravě methylace indukovaný Poškození DNA. Tento proces pravděpodobně zahrnuje helikáza a exonukleáza činnosti WRN, které působí společně s DNA polymeráza beta v dlouhé záplatě oprava základní excize.[9]
Bylo zjištěno, že WRN má specifickou roli v prevenci nebo nápravě poškození DNA způsobených chronickými oxidační stres, zejména v pomalu se replikujících buňkách.[10] Toto zjištění naznačuje, že WRN může být důležité při řešení poškození oxidační DNA, které je základem normálního stárnutí[10] (vidět Teorie poškození DNA stárnutí ).
BLM helikáza
Buňky od lidí s Bloomův syndrom jsou citlivé na látky poškozující DNA, jako jsou UV a methylmethansulfonát[11] označující nedostatek Oprava DNA schopnost.
Nadějné droždí Saccharomyces cerevisiae kóduje ortolog proteinu Bloomova syndromu (BLM), který je označen Sgs1 (Potlačovač malého růstu 1). Sgs1 (BLM) je helikáza, která funguje v homologní rekombinace oprava dvouřetězcových zlomů DNA. Zdá se, že helikáza Sgs1 (BLM) je centrálním regulátorem většiny rekombinačních událostí, ke kterým dochází během S. cerevisiae redukční dělení buněk.[12] Během normální meiózy je Sgs1 (BLM) zodpovědná za směrování rekombinace k alternativní tvorbě buď časných nepřekřížení, nebo Křižovatka Holliday společné molekuly, které se následně vyřeší jako výhybky.[12]
V rostlině Arabidopsis thaliana, homology helikázy Sgs1 (BLM) působí jako hlavní bariéry tvorby meiotického křížení.[13] Předpokládá se, že tyto helikasy vytlačí napadající vlákno, což umožní jeho žíhání s druhým 3'verhangovým koncem dvouřetězcového zlomu, což vede k nepřekřížené rekombinantní tvorbě procesem zvaným žíhání řetězce závislé na syntéze (SDSA) (viz článek Wikipedie „Genetická rekombinace “). Odhaduje se, že pouze asi 5% dvouvláknových zlomů je opraveno křížovou rekombinací. Sequela-Arnaud a kol.[13] navrhl, že počty křížení jsou omezeny z důvodu dlouhodobých nákladů na křížovou rekombinaci, tj. rozpad příznivých genetických kombinací alel vytvořených v minulosti přírodní výběr.
RECQL4 helikáza
U lidí, jedinců s Rothmund-Thomsonův syndrom a nesoucí RECQL4 zárodečná linie mutace, mají několik klinických rysů zrychlených stárnutí. Mezi tyto vlastnosti patří atrofické změny kůže a pigmentu, alopecie, osteopenie, šedý zákal a zvýšený výskyt rakovina.[14] RECQL4 mutantní myši také vykazují vlastnosti zrychleného stárnutí.[15]
RECQL4 má klíčovou roli v Konec DNA resekce to je počáteční krok požadovaný pro homologní rekombinace (HR) závislá oprava dvouvláknového zlomu.[16] Když se RECQL4 vyčerpá, oprava zprostředkovaná HR a 5 'koncová resekce se výrazně sníží in vivo. RECQL4 se také jeví jako nezbytný pro jiné formy Oprava DNA počítaje v to nehomologní spojování konců, oprava nukleotidové excize a oprava základní excize.[14] Sdružení nedostatečné opravy DNA zprostředkované RECQL4 se zrychleným stárnutím je v souladu s Teorie poškození DNA stárnutí.
Viz také
Reference
- ^ Bernstein DA, Keck JL (červen 2003). "Mapování domén Escherichia coli RecQ definuje role konzervovaných N- a C-terminálních oblastí v rodině RecQ". Nucleic Acids Res. 31 (11): 2778–85. doi:10,1093 / nar / gkg376. PMC 156711. PMID 12771204.
- ^ Cobb JA, Bjergbaek L, Gasser SM (říjen 2002). "RecQ helikázy: v srdci genetické stability". FEBS Lett. 529 (1): 43–8. doi:10.1016 / S0014-5793 (02) 03269-6. PMID 12354611. S2CID 19451131.
- ^ Kaneko H, Fukao T, Kondo N (2004). "Funkce rodiny genů RecQ helikázy (zejména BLM) při rekombinaci a připojení DNA". Adv. Biophys. 38: 45–64. doi:10.1016 / S0065-227X (04) 80061-3. PMID 15493327.
- ^ Ouyang KJ, Woo LL, Ellis NA (2008). „Homologní rekombinace a udržování integrity genomu: rakovina a stárnutí pomocí prizmy lidských helikáz RecQ“. Mech. Aging Dev. 129 (7–8): 425–40. doi:10.1016 / j.mad.2008.03.003. PMID 18430459. S2CID 6804631.
- ^ Hanada K, Hickson ID (září 2007). "Molekulární genetika poruch helikázy RecQ". Buňka. Mol. Life Sci. 64 (17): 2306–22. doi:10.1007 / s00018-007-7121-z. PMID 17571213. S2CID 29287970.
- ^ A b Thompson LH, Schild D (2002). „Rekombinační oprava DNA a lidská nemoc“. Mutat. Res. 509 (1–2): 49–78. doi:10.1016 / s0027-5107 (02) 00224-5. PMID 12427531.
- ^ A b Kusumoto R, Dawut L, Marchetti C, Wan Lee J, Vindigni A, Ramsden D, Bohr VA (2008). „Wernerův protein spolupracuje s komplexem XRCC4-DNA ligáza IV na konečném zpracování“. Biochemie. 47 (28): 7548–56. doi:10.1021 / bi702325t. PMC 2572716. PMID 18558713.
- ^ Otterlei M, Bruheim P, Ahn B, Bussen W, Karmakar P, Baynton K, Bohr VA (2006). „Protein Wernerova syndromu se účastní komplexu s RAD51, RAD54, RAD54B a ATR v reakci na zástavu replikace vyvolanou ICL“. J. Cell Sci. 119 (Pt 24): 5137–46. doi:10.1242 / jcs.03291. PMID 17118963.
- ^ Harrigan JA, Wilson DM, Prasad R, Opresko PL, Beck G, May A, Wilson SH, Bohr VA (2006). „Protein Wernerova syndromu pracuje při opravě základní excize a spolupracuje s DNA polymerázou beta“. Nucleic Acids Res. 34 (2): 745–54. doi:10.1093 / nar / gkj475. PMC 1356534. PMID 16449207.
- ^ A b Szekely AM, Bleichert F, Nümann A, Van Komen S, Manasanch E, Ben Nasr A, Canaan A, Weissman SM (2005). „Wernerův protein chrání neproliferující buňky před poškozením oxidační DNA“. Mol. Buňka. Biol. 25 (23): 10492–506. doi:10.1128 / MCB.25.23.10492-10506.2005. PMC 1291253. PMID 16287861.
- ^ Takže S, Adachi N, Lieber MR, Koyama H (2004). "Genetické interakce mezi BLM a DNA ligázou IV v lidských buňkách". J. Biol. Chem. 279 (53): 55433–42. doi:10,1074 / jbc.M409827200. PMID 15509577.
- ^ A b De Muyt A, Jessop L, Kolar E, Sourirajan A, Chen J, Dayani Y, Lichten M (2012). „BLM helikáza ortholog Sgs1 je centrálním regulátorem intermediárního metabolismu meiotické rekombinace“. Mol. Buňka. 46 (1): 43–53. doi:10.1016 / j.molcel.2012.02.020. PMC 3328772. PMID 22500736.
- ^ A b Séguéla-Arnaud M, Crismani W, Larchevêque C, Mazel J, Froger N, Choinard S, Lemhemdi A, Macaisne N, Van Leene J, Gevaert K, De Jaeger G, Chelysheva L, Mercier R (2015). "Více mechanismů omezuje meiotické přechody: TOP3α a dva BLM homology antagonizují křížení paralelně s FANCM". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112 (15): 4713–8. doi:10.1073 / pnas.1423107112. PMC 4403193. PMID 25825745.
- ^ A b Lu L, Jin W, Wang LL (2017). „Stárnutí u Rothmund-Thomsonova syndromu a souvisejících genetických poruch RECQL4“. Aging Res. Rev. 33: 30–35. doi:10.1016 / j.arr.2016.06.002. PMID 27287744. S2CID 28321025.
- ^ Lu H, Fang EF, Sykora P, Kulikowicz T, Zhang Y, Becker KG, Croteau DL, Bohr VA (2014). „Senescence vyvolaná dysfunkcí RECQL4 přispívá k rysům Rothmund-Thomsonova syndromu u myší“. Cell Death Dis. 5 (5): e1226. doi:10.1038 / cddis.2014.168. PMC 4047874. PMID 24832598.
- ^ Lu H, Shamanna RA, Keijzers G, Anand R, Rasmussen LJ, Cejka P, Croteau DL, Bohr VA (2016). „RECQL4 podporuje resekci konce DNA při opravě dvojitých řetězců DNA“. Cell Rep. 16 (1): 161–73. doi:10.1016 / j.celrep.2016.05.079. PMC 5576896. PMID 27320928.
Další čtení
- Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). „Nestabilita genomu jako příčina stárnutí a rakoviny: důsledky helikáz RecQ“. Transdukce signálu. 5 (3): 142–151. doi:10.1002 / sita.200400052.
- Laursen LV, Bjergbaek L, Murray JM, Andersen AH (2003). "RecQ helikázy a topoizomeráza III při rakovině a stárnutí". Biogerontologie. 4 (5): 275–87. doi:10.1023 / A: 1026218513772. PMID 14618025. S2CID 6242136.
externí odkazy
- RecQ Helicases, úvod na UNC Sekelsky Lab.
- Gen BLM kóduje RecQ Helicase, popis gen