DNA opravný protein XRCC4 - DNA repair protein XRCC4

XRCC4
Protein XRCC4 PDB 1fu1.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyXRCC4, SSMED, rentgenová oprava doplňující defektní opravu v buňkách čínských křečků 4, rentgenová opravná kříž doplňující 4
Externí IDOMIM: 194363 MGI: 1333799 HomoloGene: 2555 Genové karty: XRCC4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomické umístění pro XRCC4
Genomické umístění pro XRCC4
Kapela5q14.2Start83,077,498 bp[1]
Konec83,353,787 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE XRCC4 210813 s na fs.png

PBB GE XRCC4 205071 x na fs.png

PBB GE XRCC4 205072 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7518

108138

Ensembl

ENSG00000152422

ENSMUSG00000021615

UniProt

Q13426

Q924T3

RefSeq (mRNA)

NM_003401
NM_022406
NM_022550
NM_001318012
NM_001318013

NM_028012

RefSeq (protein)

NP_082288

Místo (UCSC)Chr 5: 83,08 - 83,35 MbChr 13: 89,77 - 90,09 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

DNA opravný protein XRCC4 také známý jako X-ray repair cross-komplementující protein 4 nebo XRCC4 je protein že u lidí je kódován XRCC4 gen. Kromě lidí je protein XRCC4 exprimován také v mnoha dalších metazoans, houby a v rostliny.[5] X-ray repair cross-komplementující protein 4 je jedním z několika základních bílkoviny podílí se na nehomologní spojování konců (NHEJ) cesta k opravě DNA dvouvláknové zlomy (DSB).[6][7][8]

NHEJ vyžaduje dvě hlavní součásti k dosažení úspěšného dokončení. První složkou je kooperativní vazba a fosforylace z Artemis katalytickou podjednotkou DNA-dependentní protein kinázy (DNA-PKcs ). Artemis štěpí konce poškozené DNA, aby se na ni připravila ligace. Druhá složka zahrnuje přemostění DNA na DNA ligázu IV (LigIV ), prostřednictvím XRCC4, s pomocí Cernunnos-XLF. Jsou zakotveny DNA-PKcs a XRCC4 Ku70 / Ku80 heterodimer, které jsou vázány na konce DNA.[9]

Protože XRCC4 je klíčový protein, který umožňuje interakci LigIV s poškozenou DNA, a tedy ligaci konců, bylo zjištěno, že mutace v genu XRCC4 způsobují embryonální letalitu u myší a vývojovou inhibici a imunodeficience u lidí.[9] Kromě toho jsou určité mutace v genu XRCC4 spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny.[10]

Přerušení dvou pramenů

Hlavní článek: dvouvláknové zlomy

DSB jsou způsobeny hlavně volnými radikály generovanými z ionizujícího záření v prostředí a z vedlejších produktů uvolňovaných kontinuálně během buněčného metabolismu. DSB, které nejsou účinně opravovány, mohou vést ke ztrátě důležitých genů kódujících proteiny a regulačních sekvencí potřebných pro genovou expresi nezbytnou pro život buňky.[8][11] DSB, které se při vyplňování mezery nemohou spoléhat na nově zkopírovaný sesterský chromozom generovaný replikací DNA, přejdou do dráhy NHEJ. Tato metoda opravy je nezbytná, protože je poslední možností, jak zabránit ztrátě dlouhých úseků chromozomu.[8][12] NHEJ se také používá k opravě DSB generovaných během V (D) J rekombinace když jsou přeskupeny genové oblasti, aby se vytvořila jedinečná vazebná místa pro protilátky a receptory T-buněk.[8]

Zdroje poškození DNA

K poškození DNA dochází velmi často a je generováno vystavením různým exogenním i endogenním genotoxickým zdrojům.[11] Jedním z nich je ionizující radiace, jako γ záření a Rentgenové záření, které ionizují deoxyribózové skupiny v páteři DNA a mohou indukovat DSB.[8] Reaktivní formy kyslíku, ROS, jako superoxid (Ó2– • ), peroxid vodíku (H2Ó2), hydroxylové radikály (HO•), a singletový kyslík (1Ó2), mohou také produkovat DSB v důsledku ionizujícího záření a buněčných metabolických procesů, které se přirozeně vyskytují.[13] DSB mohou být také způsobeny akcí DNA polymeráza při pokusu o replikovat DNA nad a přezdívka který byl zaveden v důsledku poškození DNA.[8][11]

Důsledky DSB

Existuje mnoho druhů Poškození DNA, ale zejména DSB jsou nejškodlivější, protože oba směry jsou zcela oddělené od zbytku chromozóm. Pokud neexistuje účinný opravný mechanismus, mohou se konce DNA nakonec degradovat, což vede k trvalé ztrátě sekvence.[8] Zabrání také dvouvláknová mezera v DNA replikace z pokračování, což má za následek neúplnou kopii tohoto konkrétního chromozóm, zaměřené na buňku pro apoptóza. Stejně jako u všech poškození DNA mohou DSB představit nové mutace k čemuž nakonec může dojít rakovina.[8][11]

Metody oprav DSB

Existují dva způsoby opravy DSB v závislosti na tom, kdy dojde k poškození během mitóza.[6] Pokud k DSB dojde po dokončení replikace DNA, pokračuje se S fází buněčný cyklus, Cesta opravy DSB použije homologní rekombinace spárováním s nově syntetizovaným dceřiným řetězcem k opravě zlomku Pokud je však DSB generován před syntézou sesterského chromozomu, pak bude požadovaná sekvence templátu chybět.[8] Za těchto okolností NHEJ dráha poskytuje řešení pro opravu přerušení a je hlavním systémem používaným k opravě DSB u lidí a mnohobuněčných eukaryot.[6][8][9][13] Během NHEJ jsou hybridizovány velmi krátké úseky komplementární DNA, 1 bp nebo více najednou, a přesahy jsou odstraněny. Výsledkem je, že tato specifická oblast genomu je trvale ztracena a delece může vést k rakovině a předčasnému stárnutí.[8][12]

Vlastnosti

Geny a bílkoviny

Lidský XRCC4 gen se nachází na chromozom 5, konkrétně v 5q14.2. Tento gen obsahuje osm exony a tři mRNA varianty přepisu, které kódují dva různé proteinové izoformy. Varianta transkriptu 1, mRNA, RefSeq NM_003401.3, je 1688 bp dlouhá a je nejkratší ze tří variant. Chybí krátká sekvence ve 3´ oblast kódování ve srovnání s variantou 2. Isoform 1 obsahuje 334 aminokyseliny. Varianta transkriptu 2, mRNA, RefSeq NM_022406, je dlouhá 1694 bp a kóduje nejdelší izoformu 2, která obsahuje 336 aminokyseliny. Varianta transkriptu 3, RefSeq NM_022550.2, má 1735 bp a je nejdelší, ale také kóduje stejnou izoformu 1 jako varianta 1. Obsahuje další sekvenci v 5'UTR přepisu mRNA a postrádá krátkou sekvenci v 3 'oblast kódování ve srovnání s variantou 2.[14]

Struktura

XRCC4
Identifikátory
SymbolXRCC4
PfamPF06632
InterProIPR010585
SCOP21fu1 / Rozsah / SUPFAM

Protein XRCC4 je tetramer který se podobá tvaru činky obsahující dva kulové konce oddělené dlouhou tenkou stopkou. Tetramer se skládá ze dvou dimery a každý dimer je tvořen dvěma podobnými podjednotky. První podjednotka (L) obsahuje aminokyselinové zbytky 1 - 203 a má delší stopku než druhá podjednotka (S), která obsahuje zbytky 1 - 178.

Kulovitý N-terminál domény každé podjednotky jsou identické. Jsou složeny ze dvou, antiparalelních beta listy které stojí proti sobě v beta sendvičové struktuře (tj. „zploštělé“ beta barel ) a jsou odděleny dvěma alfa helixy na jedné straně. N-konec začíná jednou beta vrstvou složenou z pramenů 1, 2, 3 a 4, následovanou a helix-turn-helix motiv dvou alfa šroubovic, αA a αB, který pokračuje do řetězců 5, 6, 7 a končí jedním alfa-šroubovicovým stonkem na C-konec. αA a αB jsou na sebe navzájem kolmé, a protože jeden konec αB je částečně vložen mezi dva listy beta, způsobuje to, že od sebe odleskují. Beta sendvičová struktura je držena pohromadě třemi vodíkovými vazbami mezi antiparalelními vlákny 4 a 7 a jednou vodíkovou vazbou mezi vlákny 1 a 5.

Dva spirálovité stonky mezi podjednotkami L a S se proplétají jediným křížením levé ruky do a svinutá cívka nahoře, v blízkosti kulovitých domén tvořících konfiguraci palmy. Tato oblast interaguje se dvěma alfa šroubovicemi druhého dimeru v opačné orientaci za vzniku a svazek čtyř šroubovic a tetramer ve tvaru činky.[15]

Posttranslační úpravy

Aby mohl být XRCC4 izolován od cytoplazma do jádro opravit DSB během NHEJ nebo dokončit V (D) J rekombinace, posttranslační modifikace v lysin 210 s malým ubikvitin - související modifikátor (SUMO), nebo sumoylace, je požadováno. SUMO modifikaci různých typů DNA opravných proteinů najdete v topoizomerázy, základní excize glykosyláza TDG, Ku70 / 80 a BLM helikáza. Obyčejný konzervovaný motiv se obvykle považuje za terč SUMO modifikace, ΨKXE (kde Ψ je objemný, hydrofobní aminokyselina ). V případě proteinu XRCC4 je konsenzuální sekvence obklopující lysin 210 IKQE. Buňky vaječníků čínského křečka „CHO, které exprimují mutovanou formu XRCC4 na K210, nelze modifikovat pomocí SUMO, selhávají v náboru do jádra a místo toho se hromadí v cytoplazmě. Kromě toho tyto buňky jsou záření citlivé a nedokončete úspěšně rekombinaci V (D) J.[7]

Interakce

Interakce XRCC4 s dalšími složkami komplexu NHEJ

Po vytvoření DSB se proteiny Ku budou pohybovat cytoplazmou, dokud nenajdou místo zlomu a neváží se na něj.[16] Ku rekrutuje XRCC4 a Cer-XLF a oba tyto proteiny vzájemně spolupracují prostřednictvím specifických zbytků za vzniku a nukleoprotein komplex pórů, který obaluje DNA. Cer-XLF je homodimer, který je velmi podobný struktuře a velikosti XRCC4 N-terminál a C-terminál domén. Zbytky arginin 64, leucin 65 a leucin 115 v Cer-XLF interagují s lysiny 65 a 99 v XRCC4 v jejich N-koncových doménách. Společně tvoří svazek vláken, který se střídavě obklopuje DNA. Hyper-fosforylace C-koncových alfa helikálních domén XRCC4 od DNA-PKcs usnadňuje tuto interakci. Dimer XRCC4 se váže na druhý dimer na sousedním řetězci DNA a vytváří tetramer pro přemostění DNA na počátku NHEJ. Před ligace, Lig IV se váže na C-koncovou stopku XRCC4 v místě zlomu a vytěsňuje druhý dimer XRCC4.[9] BRCT2 doména Lig IV vodíkových vazeb s XRCC4 v této doméně prostřednictvím více zbytků a zavádí zalomení ve dvou alfa spirálových ocasech. The spirála-smyčka-spirála svorka připojená k BRCT-linkeru také vytváří rozsáhlé kontakty.[17]

Mechanismus

NHEJ

Proces NHEJ zahrnuje XRCC4 a řadu těsně spřažených proteinů působících ve shodě při opravě DSB. Systém začíná vazbou jednoho heterodimerního proteinu zvaného Ku70 / 80 na každý konec DSB, aby je udržoval těsně vedle sebe při přípravě na ligace a zabránit jejich degradaci.[8][18] Ku70 / 80 poté izoluje jednu DNA-dependentní proteinovou kinázovou katalytickou podjednotku (DNA-PKcs) na konce DNA, aby se umožnilo navázání proteinu Artemis na jeden konec každé DNA-PKcs.[8][9][17] Jeden konec DNA-PKcs se spojuje, aby stabilizoval blízkost DSB a umožnil hybridizaci velmi krátkých oblastí komplementarity DNA.[8][9] DNA-PKcs tedy fosforyláty Artemis ve společnosti a serin /threonin aktivovat jeho exonukleáza aktivita a štěpení nukleotidy na jednovláknových ocasech, které nejsou hybridizovány ve směru 5 'až 3'.[8][17] Dva proteiny XRCC4 jsou post-překladově upraveno pro rozpoznávání a lokalizaci na Ku70 / 80 (5). Dva proteiny XRCC4 společně dimerizují a vážou se na Ku70 / 80 na koncích řetězců DNA, aby podporovaly ligaci. XRCC4 pak tvoří silný komplex s DNA ligázou IV, LigIV, který je vylepšen faktorem podobným Cernunnos XRCC4, Cer-XLF.[9][17] Cer-XLF se váže pouze na XRCC4 bez přímé interakce s LigIV. LigIV pak spojuje konce DNA katalyzováním kovalentů fosfodiesterová vazba.[8][17]

V (D) J rekombinace

V (D) J rekombinace je přeskupení více, odlišných gen segmenty v zárodečné DNA k produkci jedinečných proteinových domén imunitní buňky, B buňky a T buňky, který konkrétně rozpozná cizí antigeny jako viry, bakterie, a patogenní eukaryoty. B buňky produkují protilátky které se vylučují do krevního řečiště a T buňky produkují receptory, které se po translaci transportují do vnějšího lipidová dvojvrstva buňky. Protilátky se skládají ze dvou lehkých a dvou těžkých řetězců. Místo vázající antigen se skládá ze dvou variabilních oblastí, VL a VH. Zbytek struktury protilátky je tvořen konstantními oblastmi, CL, CH, CH2 a CH3. Lokus Kappa u myši kóduje lehký řetězec protilátky a obsahuje přibližně 300 genových segmentů pro variabilní oblast, V, čtyři J segmenty, než kóduje krátkou proteinovou oblast, a jeden konstantní, C, segment. K produkci lehkého řetězce s jedním jedinečným typem VL, když se B buňky diferencují, je DNA přeskupena tak, aby zahrnovala jedinečnou kombinaci segmentů V a J. Spojování RNA spojuje rekombinovanou oblast s C segmentem. Gen těžkého řetězce také obsahuje četné segmenty diverzity, D a více konstantních segmentů, Cμ, Cδ, Cy, Cε, Ca. Rekombinace Vyskytuje se ve specifické oblasti genu, která je umístěna mezi dvěma konzervativními sekvenčními motivy nazývanými rekombinační signální sekvence. Každý motiv je ohraničen sekvencí 7 bp a 9 bp, která je oddělena 12 bp spacerem, označovaným jako třída 1, nebo 23 bp spacerem, označovaným jako třída 2. A rekombináza tvořené podjednotkami RAG1 a RAG2 se vždy štěpí mezi těmito dvěma místy. Výsledkem štěpení jsou dva sponka do vlasů struktury pro segmenty V a J a nekódující oblast jsou nyní odděleny od segmentů V a J pomocí DSB. Oblast kódování vlásenky prochází procesem NHEJ, kde se uzavřený konec odštěpí a opraví. Nekódující oblast je cirkularizována a degradována.[6][8] NHEJ je tedy také důležitý ve vývoji imunitního systému díky své roli v rekombinaci V (D) J.[19]

Patologie

Nedávné studie prokázaly souvislost mezi XRCC4 a potenciální náchylností k různým patologiím. Nejčastěji pozorovaná vazba je mezi mutacemi XRCC4 a náchylností k rakovině, jako je rakovina močového měchýře, rakovina prsu a lymfomy. Studie také ukázaly na potenciální vazbu mezi mutací XRCC4 a endometriózou. V tomto ohledu se také studuje autoimunita. Spojení mezi mutacemi XRCC4 a určitými patologiemi může poskytnout základ pro diagnostické biomarkery a případně potenciální vývoj nových terapeutik.

Citlivost na rakovinu

XRCC4 polymorfismy byly spojeny s rizikem náchylnosti k rakovině, jako je rakovina močového měchýře,[20] rakovina prsu,[21] rakovina prostaty, hepatocelulární karcinom, lymfomy, a mnohočetný myelom.[22] Pokud jde například o rakovinu močového měchýře, souvislost mezi XRCC4 a rizikem náchylnosti k rakovině byla založena na nemocničních histologických studiích případových kontrol genových variant jak XRCC4, tak XRCC3 a jejich možné souvislosti s rizikem uroteliálního karcinomu močového měchýře. Souvislost s rizikem náchylnosti k rakovině močového měchýře byla prokázána pro XRCC4, ale ne pro XRCC3[20] Pokud jde o rakovinu prsu, souvislost se „zvýšeným rizikem rakoviny prsu“ byla založena na vyšetření funkčních polymorfismů genu XRCC4 provedeném v souvislosti s metaanalýzou pěti případových kontrolních studií.[21] Existuje také alespoň jedna nemocniční histologická studie případové kontroly, která naznačuje, že polymorfismy v XRCC4 mohou mít „vliv“ na náchylnost k rakovině prostaty.[23] Podmíněné (zprostředkované CD21-cre) delece genu XRCC4 NHEJ v p53 - nedostatečná periferní myš B buňky vedly k povrchovým Ig-negativním B-buněčným lymfomům a tyto lymfomy často spojovaly „reciproční chromozomální translokaci“ IgH na Moje C (a také zahrnovaly „velké chromozomální delece nebo translokace“ IgK nebo IgL, s IgL "fúzující" na onkogeny nebo na IgH ).[24] XRCC4- a p53-deficientní pro-B lymfomy „rutinně aktivují c-myc genovou amplifikací“; a dále XRCC4- a p53-deficientní periferní B-buněčné lymfomy „rutinně ektopicky aktivují“ jednu kopii c-myc.[24] S ohledem na pozorování některých lidí, že „enzymy na opravu DNA opravují poškození DNA vyvolané karcinogeny a protinádorovými léky“,[25] nemělo by být překvapením, že „SNP v genech pro opravu DNA mohou hrát důležitou roli“ v náchylnosti k rakovině.[25] Kromě výše identifikovaných druhů rakoviny byly identifikovány polymorfismy XRCC4, které mají potenciální vazbu na různé další druhy rakoviny, jako je rakovina ústní, rakovina plic, rakovina žaludku, a gliomy.[25]

Stárnutí

Klesající schopnost opravit DNA dvouřetězcové zlomy NHEJ může být významným faktorem v stárnutí proces. Li a kol.[26] zjistili, že u lidí účinnost opravy NHEJ klesá od 16 do 75 let. Jejich studie naznačila, že snížená exprese XRCC4 a dalších proteinů NHEJ vede k poklesu účinnosti a věrnosti NHEJ související s věkem. Navrhli, že pokles exprese XRCC4 související s věkem může přispět k buněčné stárnutí.

Autoimunita

Na základě zjištění, že (1) několik polypeptidů v NHEJ dráze je „potenciálním cílem autoprotilátek“ a (2) „jeden z autoimunitních epitopů v XRCC4 se shoduje se sekvencí, která je spojením regulačních událostí vyvolaných zářením“ bylo navrženo, že vystavení činidlům zavádějícím dvouřetězcovou DNA „může být jedním z faktorů" zprostředkujících autoimunitní reakce.[27][28]

Citlivost na endometriózu

Spekulovalo se, že „genotypy a alely související s kodonem XRCC4 247 * A a promotorem XRCC4 -1394 * T ... mohou být spojeny s vyšší citlivostí a patogenezí endometriózy“.[29]

Potenciální použití jako biomarker rakoviny

S ohledem na možné asociace polymorfismů XRCC4 s rizikem náchylnosti k rakovině (viz diskuse výše) lze použít XRCC4 jako biomarker pro screening rakoviny, zejména s ohledem na rakovinu prostaty, rakovinu prsu a rakovinu močového měchýře.[20] Ve skutečnosti byly polymorfismy XRCC4 specificky identifikovány jako látky, které mají potenciál být novými užitečnými markery pro „primární prevenci a protirakovinovou intervenci“ v případě uroteliálního karcinomu močového měchýře.[20]

Radiosenzitizace nádorových buněk

S ohledem na roli XRCC4 v Oprava dvouvláknového zlomu DNA, vztah mezi narušenou funkcí XRCC4 a radiosenzibilizace nádorových buněk. Například se uvádí, že „RNAi zprostředkované cílení nekódujících a kódujících sekvencí v DNA opravných genových zprávách účinně radiosenzitizuje lidské nádorové buňky “.[30]

Potenciální role v terapeutice

V literatuře byla diskutována potenciální role XRCC4 při vývoji nových terapeutik. Například Wu et al. navrhli, že protože gen XRCC4 je „kritický pro NHEJ“ a je „pozitivně asociován s náchylností k rakovině“, mohou některé XRCC4 SNP, jako je G-1394T (rs6869366) „sloužit jako běžný SNP pro detekci a predikci různých druhů rakoviny (zatím u rakoviny prsu, žaludku a prostaty ...) "; a přestože je zapotřebí dalšího zkoumání, „mohou sloužit jako kandidátské cíle pro personalizovaná protinádorová léčiva“.[25] Byla také zmíněna možnost detekce endometriózy na tomto základě, což může také případně vést k případnému vývoji léčby.[25][29] Při hodnocení dalších možností protinádorové léčby Wu et al. také komentoval důležitost „společné léčby látek poškozujících DNA a záření“.[25] Konkrétně Wu et al. poznamenal, že „rovnováha mezi poškozením DNA a kapacitou mechanismů opravy DNA určuje konečný terapeutický výsledek“ a „schopnost rakovinných buněk dokončit mechanismy opravy DNA je důležitá pro terapeutickou rezistenci a má negativní dopad na terapeutickou účinnost“, že „[p] farmakologická inhibice nedávno detekovaných cílů opravy DNA několika sloučeninami s malými molekulami ... má potenciál zvýšit cytotoxicitu protinádorových látek“.[25]

Mikrocefalický primordiální nanismus

U lidí způsobují mutace v genu XRCC4 mikrocefalický primordiální nanismus, fenotyp charakterizovaný výraznou mikrocefalií, dysmorfismem obličeje, zpožděním vývoje a nízkým vzrůstem.[31] I když je narušena junkční diverzita imunoglobulinů, tito jedinci nevykazují rozpoznatelný imunologický fenotyp.[31][32] Na rozdíl od jedinců s mutací LIG4 není u jedinců s nedostatkem XRCC4 pozorována pancytopenie vedoucí k selhání kostní dřeně.[32] Na buněčné úrovni narušení XRCC4 vyvolává přecitlivělost na látky, které indukují dvouřetězcové zlomy, defektní opravu dvouřetězcového zlomu a zvýšenou apoptózu po indukci poškození DNA.[31]

Anti-XRCC4 protilátky

Byly vyvinuty anti-XRCC4 protilátky včetně fosfospecifických protilátek proti pS260 a pS318 v XRCC4.[33][34] Protilátky proti XRCC4 mohou mít řadu použití, včetně použití v imunotestech k provádění výzkumu v oblastech, jako je poškození a oprava DNA, nehomologní spojování konců, transkripční faktory, epigenetika a jaderná signalizace.[34][35]

Dějiny

Výzkum prováděný v 80. letech ukázal, že buněčný mutant vaječníků čínských křečků (CHO) zvaný XR-1 byl „extrémně citlivý“, pokud jde o smrt gama paprsky během G1 části buněčného cyklu, ale ve stejných výzkumných studiích během pozdní fáze S vykazovaly „téměř normální odolnost“ vůči poškození gama paprsky;[36] a v průběhu tohoto výzkumu byla citlivost buněčného cyklu XR-1 korelována s jeho neschopností opravit DNA dvouřetězcové zlomy produkované ionizujícím zářením a restrikčními enzymy.[36][37][38] Zejména ve studii využívající somatické buněčné hybridy buněk XR-1 a lidských fibroblastů Giaccia et al. (1989) ukázali, že mutace XR-1 byla recesivní mutací;[38] a v návaznosti na tuto práci, Giaccia et al. (1990) provedli další studie zkoumající mutaci XR-1 (opět pomocí hybridů somatických buněk vytvořených mezi XR-1 a lidskými fibroblasty) a byli schopni mapovat lidský komplementární gen na chromozom 5 pomocí analýzy segregace chromozomů.[39] Giaccia et al, předběžně tomuto lidskému genu přiděleno jméno „XRCC4“ (zkratka „gen pro čínské křečky doplňující rentgenové záření 4“) a určil, že (a) nově pojmenovaný gen XRCC4 biochemicky obnovil defekt křečka na normální úroveň rezistence vůči gama - záření a bleomycin a (b) gen XRCC4 obnovil schopnost opravovat DNA DSB.[39] Na základě těchto zjištění Giaccia et al. navrhl, že XRCC4 - jako jediný gen― je zodpovědný za fenotyp XR-1.[39]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000152422 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021615 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ West CE, Waterworth WM, Jiang Q, Bray CM (říjen 2000). „Arabidopsis DNA ligáza IV je indukována gama zářením a interaguje s homologem Arabidopsis dvojitého vlákna opravného proteinu XRCC4.“ Rostlina J. 24 (1): 67–78. doi:10.1046 / j.1365-313x.2000.00856.x. PMID  11029705.
  6. ^ A b C d Oksenych V, Kumar V, Liu X, Guo C, Schwer B, Zha S, Alt FW (únor 2013). „Funkční redundance mezi XLF a DNA-PKcs opravnými faktory DNA při rekombinaci V (D) J a nehomologním spojením konce DNA“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110 (6): 2234–9. Bibcode:2013PNAS..110.2234O. doi:10.1073 / pnas.1222573110. PMC  3568359. PMID  23345432.
  7. ^ A b Yurchenko V, Xue Z, Sadofsky MJ (březen 2006). „SUMO modifikace lidského XRCC4 reguluje jeho lokalizaci a funkci při opravě dvouřetězcového zlomu DNA“. Mol. Buňka. Biol. 26 (5): 1786–94. doi:10.1128 / MCB.26.5.1786-1794.2006. PMC  1430232. PMID  16478998.
  8. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q Watson, James (2008). Molekulární biologie genu. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. 148, 265–278. ISBN  978-0-8053-9592-1.
  9. ^ A b C d E F G Andres SN, Vergnes A, Ristic D, Wyman C, Modesti M, Junop M (únor 2012). „Lidský komplex XRCC4-XLF přemosťuje DNA“. Nucleic Acids Res. 40 (4): 1868–78. doi:10.1093 / nar / gks022. PMC  3287209. PMID  22287571.
  10. ^ Shao N, Jiang WY, Qiao D, Zhang SG, Wu Y, Zhang XX, Hua LX, Ding Y, Feng NH (2012). „Aktualizovaná metaanalýza polymorfismů XRCC4 a rizika rakoviny na základě 31 případových kontrolních studií“. Cancer Biomark. 12 (1): 37–47. doi:10,3233 / CBM-120292. PMID  23321468.
  11. ^ A b C d De Bont R, van Larebeke N (květen 2004). „Endogenní poškození DNA u lidí: přehled kvantitativních údajů“. Mutageneze. 19 (3): 169–85. doi:10.1093 / mutage / geh025. PMID  15123782.
  12. ^ A b Lieber MR, Lu H, Gu J, Schwarz K (leden 2008). „Flexibilita v pořadí působení a v enzymologii nukleáz, polymeráz a ligáz u nehomologních konců DNA spojujících konce obratlovců: význam pro rakovinu, stárnutí a imunitní systém“. Cell Res. 18 (1): 125–33. doi:10.1038 / cr.2007.108. PMID  18087292.
  13. ^ A b Reynolds P, Anderson JA, Harper JV, Hill MA, Botchway SW, Parker AW, O'Neill P (listopad 2012). „Dynamika Ku70 / 80 a DNA-PKcs na DSB indukovaná ionizujícím zářením závisí na složitosti poškození“. Nucleic Acids Res. 40 (21): 10821–31. doi:10.1093 / nar / gks879. PMC  3510491. PMID  23012265.
  14. ^ „Entrez Gene: XRCC4 rentgenová oprava doplňující defektní opravu v buňkách čínských křečků 4“.
  15. ^ Junop MS, Modesti M, Guarné A, Ghirlando R, Gellert M, Yang W (listopad 2000). „Krystalová struktura proteinu pro opravu DNA Xrcc4 a důsledky pro spojení na konci“. EMBO J.. 19 (22): 5962–70. doi:10.1093 / emboj / 19.22.5962. PMC  305814. PMID  11080143.
  16. ^ Mari PO, Florea BI, Persengiev SP, Verkaik NS, Brüggenwirth HT, Modesti M, Giglia-Mari G, Bezstarosti K, Demmers JA, Luider TM, Houtsmuller AB, van Gent DC (prosinec 2006). „Dynamické sestavování komplexů spojujících konce vyžaduje interakci mezi Ku70 / 80 a XRCC4“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (49): 18597–602. Bibcode:2006PNAS..10318597M. doi:10.1073 / pnas.0609061103. PMC  1693708. PMID  17124166.
  17. ^ A b C d E Wu PY, Frit P, Meesala S, Dauvillier S, Modesti M, Andres SN, Huang Y, Sekiguchi J, Calsou P, Salles B, Junop MS (červen 2009). "Strukturální a funkční interakce mezi lidskými opravnými proteiny DNA DNA ligáza IV a XRCC4". Mol. Buňka. Biol. 29 (11): 3163–72. doi:10.1128 / MCB.01895-08. PMC  2682001. PMID  19332554.
  18. ^ Lodish, Harvey (2013). Molekulární buněčná biologie. New York: W. H. Freeman and Company. str. 1060–1061, 1068–1076. ISBN  978-1-4292-3413-9.
  19. ^ Popławski T, Stoczyńska E, Błasiak J (2009). "[Nehomologní spojení DNA na konci - nové proteiny, nové funkce, nové mechanismy]". Postepy Biochem. (v polštině). 55 (1): 36–45. PMID  19514464.
  20. ^ A b C d Mittal RD, Gangwar R, Mandal RK, Srivastava P, Ahirwar DK (únor 2012). "Genové varianty XRCC4 a XRCC3 a jejich souvislost s rizikem uroteliálního karcinomu močového měchýře". Mol. Biol. Rep. 39 (2): 1667–75. doi:10.1007 / s11033-011-0906-z. PMID  21617942. S2CID  15164549.
  21. ^ A b Zhou LP, Luan H, Dong XH, Jin GJ, Ma DL, Shang H (2012). „Sdružení funkčních polymorfismů genu XRCC4 s rizikem rakoviny prsu: metaanalýza“. Asijský Pac. J. Cancer Předchozí. 13 (7): 3431–6. doi:10.7314 / APJCP.2012.13.7.3431. PMID  22994773.
  22. ^ Cifci S, Yilmaz M, Pehlivan M, Sever T, Okan V, Pehlivan S (listopad 2011). „Polymorfismy genů pro opravu DNA u mnohočetného myelomu: žádná asociace s polymorfismem XRCC1 (Arg399Gln), ale polymorfismy XRCC4 (VNTR v intronu 3 a G-1394T) a XPD (Lys751Gln) jsou spojeny s onemocněním tureckých pacientů. Hematologie. 16 (6): 361–7. doi:10.1179 / 102453311X13127324303399. PMID  22183071. S2CID  45344195.
  23. ^ Mandal RK, Singh V, Kapoor R, Mittal RD (květen 2011). „Ovlivňují polymorfismy v XRCC4 náchylnost k rakovině prostaty v severoindické populaci?“. Biomarkery. 16 (3): 236–42. doi:10.3109 / 1354750X.2010.547599. PMID  21506695. S2CID  43551117.
  24. ^ A b Wang JH, Alt FW, Gostissa M, Datta A, Murphy M, Alimzhanov MB, Coakley KM, Rajewsky K, Manis JP, Yan CT (prosinec 2008). „Onkogenní transformace v nepřítomnosti Xrcc4 cílí na periferní B buňky, které prošly editací a přepínáním“. J. Exp. Med. 205 (13): 3079–90. doi:10.1084 / jem.20082271. PMC  2605230. PMID  19064702.
  25. ^ A b C d E F G Wu CN, Liang SY, Tsai CW, Bau DT (listopad 2008). "Role XRCC4 při karcinogenezi a objevu protinádorových léků". Nedávný objev protinádorových léků. 3 (3): 209–19. doi:10.2174/157489208786242304. PMID  18991789.
  26. ^ Li Z, Zhang W, Chen Y, Guo W, Zhang J, Tang H, Xu Z, Zhang H, Tao Y, Wang F, Jiang Y, Sun FL, Mao Z (2016). „Poškozená oprava dvouřetězcové zlomeniny DNA přispívá ke stárnutí genomové nestability u lidí“. Buněčná smrt se liší. 23 (11): 1765–1777. doi:10.1038 / cdd.2016.65. PMC  5071568. PMID  27391797.
  27. ^ Lee KJ, Dong X, Wang J, Takeda Y, Dynan WS (září 2002). „Identifikace lidských autoprotilátek proti komplexu DNA ligáza IV / XRCC4 a mapování autoimunitního epitopu do potenciální regulační oblasti“. J. Immunol. 169 (6): 3413–21. doi:10,4049 / jimmunol.169.6.3413. PMID  12218164.
  28. ^ Takeda Y, Dynan WS (listopad 2001). "Autoprotilátky proti DNA dvouřetězcové proteiny pro opravu poškození". Přední. Biosci. 6: D1412–22. doi:10,2741 / Takeda. PMID  11689355. S2CID  21179835.
  29. ^ A b Hsieh YY, Bau DT, Chang CC, Tsai CH, Chen CP, Tsai FJ (květen 2008). „XRCC4 kodon 247 * A a XRCC4 promotor -1394 * T příbuzné genotypy, ale nikoli polymorfismus genu XRCC4 intron 3, jsou spojeny s vyšší náchylností k endometrióze.“ Mol. Reprod. Dev. 75 (5): 946–51. doi:10,1002 / mrd.20829. PMID  18246529. S2CID  11018.
  30. ^ Zheng Z, Ng WL, Zhang X, Olson JJ, Hao C, Curran WJ, Wang Y (březen 2012). „Cílení nekódujících a kódujících sekvencí v DNA opravných genových zprávách zprostředkované RNAi účinně radiosenzitizuje lidské nádorové buňky“. Cancer Res. 72 (5): 1221–8. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2785. PMID  22237628.
  31. ^ A b C Rosin N, Elcioglu NH, Beleggia F, Isgüven P, Altmüller J, Thiele H, Steindl K, Joset P, Rauch A, Nürnberg P, Wollnik B, Yigit G (duben 2015). „Mutace v XRCC4 způsobují primární mikrocefalii, nízký vzrůst a zvýšenou genomovou nestabilitu“ (PDF). Lidská molekulární genetika. 24 (13): 3708–17. doi:10,1093 / hmg / ddv115. PMID  25839420.
  32. ^ A b Murray JE, van der Burg M, IJspeert H, Carroll P, Wu Q, Ochi T, Leitch A, Miller ES, Kysela B, Jawad A, Bottani A, Brancati F, Cappa M, Cormier-Daire V, Deshpande C, Faqeih EA, Graham GE, Ranza E, Blundell TL, Jackson AP, Stewart GS, Bicknell LS (březen 2015). „Mutace v NHEJ složce XRCC4 způsobují primordiální nanismus“. American Journal of Human Genetics. 96 (3): 412–24. doi:10.1016 / j.ajhg.2015.01.013. PMC  4375537. PMID  25728776.
  33. ^ Roy S, Andres SN, Vergnes A, Neal JA, Xu Y, Yu Y, Lees-Miller SP, Junop M, Modesti M, Meek K (únor 2012). „Interakce XRCC4 s XLF je nutná pro kódování (ale ne signál) připojení konce“. Nucleic Acids Res. 40 (4): 1684–94. doi:10.1093 / nar / gkr1315. PMC  3287172. PMID  22228831.
  34. ^ A b "Anti-XRCC4 protilátka - stupeň ChIP (ab145) | Abcam". Abcam.; "Protilátka XRCC4 | Western | SAB2102728". Sigma-Aldrich.
  35. ^ Massip L, Caron P, Iacovoni JS, Trouche D, Legube G (srpen 2010). „Dešifrování krajiny chromatinu indukované kolem dvouřetězcových zlomů DNA“. Buněčný cyklus. 9 (15): 2963–72. doi:10,4161 / cc.9.15.12412. PMID  20714222.
  36. ^ A b Giaccia A, Weinstein R, Hu J, Stamato TD (září 1985). „Oprava dvouřetězcové DNA zlomené v buňce čínského křečka citlivého na gama záření závislá na buněčném cyklu“. Somat. Cell Mol. Genet. 11 (5): 485–91. doi:10.1007 / BF01534842. PMID  3862244. S2CID  31533353.
  37. ^ Stamato TD, Dipatri A, Giaccia A (srpen 1988). „Oprava potenciálně smrtelného poškození v buňce vaječníků čínského křečka citlivého na gama záření XR-1 závislá na buněčném cyklu“. Radiat. Res. 115 (2): 325–33. Bibcode:1988RadR..115..325S. doi:10.2307/3577168. JSTOR  3577168. PMID  3406371.
  38. ^ A b Giaccia AJ, Richardson E, Denko N, Stamato TD (leden 1989). "Genetická analýza mutace XR-1 u křečků a lidských hybridů". Somat. Cell Mol. Genet. 15 (1): 71–7. doi:10.1007 / BF01534671. PMID  2916163. S2CID  21199573.
  39. ^ A b C Giaccia AJ, Denko N, MacLaren R, Mirman D, Waldren C, Hart I, Stamato TD (září 1990). „Lidský chromozom 5 doplňuje nedostatek dvouřetězcové opravy DNA a citlivost gama záření varianty křečka XR-1“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 47 (3): 459–69. PMC  1683886. PMID  1697445.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.