LIG4 - LIG4
DNA ligáza 4 je enzym že u lidí je kódován LIG4 gen.[5]
Funkce
Protein kódovaný tímto genem je ATP -závislý DNA ligáza který se připojí k dvouvláknovým zlomům během nehomologní spojování konců cesta opravy dvouvláknového zlomu. Je také nezbytné pro V (D) J rekombinace. Lig4 tvoří komplex s XRCC4, a dále interaguje s DNA-dependentní proteinovou kinázou (DNA-PK) a XLF / Cernunnos, které jsou také vyžadovány pro NHEJ. Krystalová struktura komplexu Lig4 / XRCC4 byla vyřešena.[6] Vady v tomto genu jsou příčinou Syndrom LIG4. Kvasinkovým homologem Lig4 je Dnl4.
Syndrom LIG4
U lidí má nedostatek DNA ligázy 4 za následek klinický stav známý jako syndrom LIG4. Tento syndrom je charakterizován citlivostí na buněčné záření, zpomalením růstu, zpožděním vývoje, mikrocefalií, dysmorfismem obličeje, zvýšenou dispozicí k leukémii, různým stupněm imunodeficience a sníženým počtem krevních buněk.[7][8]
Stárnutí hematopoetických kmenových buněk
Akumulace poškození DNA vedoucí k vyčerpání kmenových buněk je považována za důležitý aspekt stárnutí.[9][10] Nedostatek lig4 v pluripotentních kmenových buňkách zhoršuje Nehomologní spojování konců (NHEJ) a vede k akumulaci dvouřetězcových zlomů DNA a zvýšené apoptóze.[8] Deficit Lig4 u myši způsobuje během stárnutí progresivní ztrátu hematopoetických kmenových buněk a buněčnou kostní dřeň.[11] Citlivost hematopoetických kmenových buněk na nedostatek lig4 naznačuje, že NHEJ zprostředkovaný lig4 je klíčovým determinantem schopnosti kmenových buněk udržovat se proti fyziologickému stresu v průběhu času.[8][11]
Interakce
LIG4 bylo prokázáno komunikovat s XRCC4 přes jeho BRCT doména.[12][6] Tato interakce stabilizuje protein LIG4 v buňkách; buňky, které mají nedostatek XRCC4, jako jsou buňky XR-1, mají snížené hladiny LIG4.[13]
Mechanismus
LIG4 je ATP-dependentní DNA ligáza. LIG4 používá ATP k samotné adenyláci a poté přenáší skupinu AMP na 5 'fosfát jednoho konce DNA. Nukleofilní útok 3 'hydroxylovou skupinou druhého konce DNA a uvolnění AMP poskytlo ligační produkt. Adenylace LIG4 je stimulována XRCC4 a XLF.[14]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000174405 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000049717 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: LIG4 ligase IV, DNA, ATP-dependent“.
- ^ A b Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (prosinec 2001). "Krystalová struktura komplexu Xrcc4-DNA ligáza IV." Přírodní strukturní biologie. 8 (12): 1015–9. doi:10.1038 / nsb725. PMID 11702069.
- ^ Rucci F, Notarangelo LD, Fazeli A, Patrizi L, Hickernell T, Paganini T, Coakley KM, Detre C, Keszei M, Walter JE, Feldman L, Cheng HL, Poliani PL, Wang JH, Balter BB, Recher M, Andersson EM , Zha S, Giliani S, Terhorst C, Alt FW, Yan CT (únor 2010). „Homozygotní mutace DNA ligázy IV R278H u myší vede k netěsnému SCID a představuje model syndromu lidské LIG4“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (7): 3024–9. doi:10.1073 / pnas.0914865107. PMC 2840307. PMID 20133615.
- ^ A b C Tilgner K, Neganova I, Moreno-Gimeno I, Al-Aama JY, Burks D, Yung S, Singhapol C, Saretzki G, Evans J, Gorbunova V, Gennery A, Przyborski S, Stojkovic M, Armstrong L, Jeggo P, Lako M (srpen 2013). „Model lidského iPSC deficitu ligázy IV odhaluje důležitou roli opravy NHEJ zprostředkovaného DSB při přežití a genomické stabilitě indukovaných pluripotentních kmenových buněk a vznikajících hematopoetických progenitorů.“. Buněčná smrt a diferenciace. 20 (8): 1089–100. doi:10.1038 / cdd.2013.44. PMC 3705601. PMID 23722522.
- ^ Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Weissman IL (červen 2007). „Nedostatky v opravách poškození DNA omezují s věkem funkci hematopoetických kmenových buněk.“ Příroda. 447 (7145): 725–9. doi:10.1038 / nature05862. PMID 17554309.
- ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvořák K (2008). „Kapitola 1: Rakovina a stárnutí jako důsledky neopraveného poškození DNA“. V Kimura H, Suzuki A (eds.). Nový výzkum poškození DNA. New York: Nova Science Publishers, Inc. s. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2.
- ^ A b Nijnik A, Woodbine L, Marchetti C, Dawson S, Lambe T, Liu C, Rodrigues NP, Crockford TL, Cabuy E, Vindigni A, Enver T, Bell JI, Slijepcevic P, Goodnow CC, Jeggo PA, Cornall RJ (červen 2007 ). "Oprava DNA je omezující pro hematopoetické kmenové buňky během stárnutí". Příroda. 447 (7145): 686–90. doi:10.1038 / nature05875. PMID 17554302.
- ^ Deshpande RA, Wilson TE (říjen 2007). "Způsoby interakce mezi kvasinkami Nej1, Lif1 a Dnl4 proteiny a srovnání s lidskými XLF, XRCC4 a Lig4". Oprava DNA. 6 (10): 1507–16. doi:10.1016 / j.dnarep.2007.04.014. PMC 2064958. PMID 17567543.
- ^ Bryans M, Valenzano MC, Stamato TD (leden 1999). „Absence proteinu DNA ligázy IV v buňkách XR-1: důkaz stabilizace pomocí XRCC4“. Mutační výzkum. 433 (1): 53–8. doi:10.1016 / s0921-8777 (98) 00063-9. PMID 10047779.
- ^ Mahaney BL, Hammel M, Meek K, Tainer JA, Lees-Miller SP (únor 2013). „XRCC4 a XLF tvoří dlouhá šroubovicová proteinová vlákna vhodná pro ochranu a zarovnání konce DNA, aby se usnadnila oprava dvouřetězcového zlomu DNA“. Biochemie a buněčná biologie. 91 (1): 31–41. doi:10.1139 / bcb-2012-0058. PMC 3725335. PMID 23442139.
Další čtení
- Wei YF, Robins P, Carter K, Caldecott K, Pappin DJ, Yu GL, Wang RP, Shell BK, Nash RA, Schär P (červen 1995). „Molekulární klonování a exprese lidských cDNA kódujících novou DNA ligázu IV a DNA ligázu III, enzym aktivní při opravě a rekombinaci DNA“. Molekulární a buněčná biologie. 15 (6): 3206–16. doi:10,1128 / mcb.15.6.3206. PMC 230553. PMID 7760816.
- Robins P, Lindahl T (září 1996). „DNA ligáza IV z jader buněk HeLa“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (39): 24257–61. doi:10.1074 / jbc.271.39.24257. PMID 8798671.
- Grawunder U, Wilm M, Wu X, Kulesza P, Wilson TE, Mann M, Lieber MR (červenec 1997). "Aktivita DNA ligázy IV stimulovaná tvorbou komplexu s proteinem XRCC4 v savčích buňkách". Příroda. 388 (6641): 492–5. doi:10.1038/41358. PMID 9242410.
- Critchlow SE, Bowater RP, Jackson SP (srpen 1997). „Savčí DNA dvouřetězcový zlomový opravný protein XRCC4 interaguje s DNA ligázou IV“. Aktuální biologie. 7 (8): 588–98. doi:10.1016 / S0960-9822 (06) 00258-2. PMID 9259561.
- Grawunder U, Zimmer D, Lieber MR (červenec 1998). „DNA ligáza IV se váže na XRCC4 prostřednictvím motivu umístěného spíše mezi než v rámci svých domén BRCT“. Aktuální biologie. 8 (15): 873–6. doi:10.1016 / S0960-9822 (07) 00349-1. PMID 9705934.
- Grawunder U, Zimmer D, Fugmann S, Schwarz K, Lieber MR (říjen 1998). „DNA ligáza IV je nezbytná pro rekombinaci V (D) J a opravu dvouřetězcového zlomu DNA v lidských prekurzorových lymfocytech“. Molekulární buňka. 2 (4): 477–84. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80147-1. PMID 9809069.
- Riballo E, Critchlow SE, Teo SH, Doherty AJ, Priestley A, Broughton B, Kysela B, Beamish H, Plowman N, Arlett CF, Lehmann AR, Jackson SP, Jeggo PA (červenec 1999). "Identifikace defektu DNA ligázy IV u pacienta s radiosenzitivní leukémií". Aktuální biologie. 9 (13): 699–702. doi:10.1016 / S0960-9822 (99) 80311-X. PMID 10395545.
- Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (prosinec 1999). "Specifičnost substrátu a identifikace domnělých substrátů členů rodiny ATM kináz". The Journal of Biological Chemistry. 274 (53): 37538–43. doi:10.1074 / jbc.274.53.37538. PMID 10608806.
- Nick McElhinny SA, Snowden CM, McCarville J, Ramsden DA (květen 2000). „Ku získává komplex XRCC4-ligáza IV na konce DNA“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (9): 2996–3003. doi:10.1128 / MCB.20.9.2996-3003.2000. PMC 85565. PMID 10757784.
- Chen L, Trujillo K, Sung P, Tomkinson AE (srpen 2000). „Interakce komplexu DNA ligáza IV-XRCC4 s konci DNA a protein-kinázou závislou na DNA“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (34): 26196–205. doi:10,1074 / jbc.M000491200. PMID 10854421.
- Lee KJ, Huang J, Takeda Y, Dynan WS (listopad 2000). „DNA ligáza IV a XRCC4 tvoří stabilní smíšený tetramer, který funguje synergicky s dalšími opravnými faktory v bezbuněčném systému spojování konců“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (44): 34787–96. doi:10,1074 / jbc.M004011200. PMID 10945980.
- Riballo E, Doherty AJ, Dai Y, Stiff T, Oettinger MA, Jeggo PA, Kysela B (srpen 2001). "Buněčný a biochemický dopad mutace v DNA ligase IV, která uděluje klinickou radiosenzitivitu". The Journal of Biological Chemistry. 276 (33): 31124–32. doi:10,1074 / jbc.M103866200. PMID 11349135.
- Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (prosinec 2001). "Krystalová struktura komplexu Xrcc4-DNA ligáza IV." Přírodní strukturní biologie. 8 (12): 1015–9. doi:10.1038 / nsb725. PMID 11702069.
- O'Driscoll M, Cerosaletti KM, Girard PM, Dai Y, Stumm M, Kysela B, Hirsch B, Gennery A, Palmer SE, Seidel J, Gatti RA, Varon R, Oettinger MA, Neitzel H, Jeggo PA, Concannon P ( Prosince 2001). „Mutace DNA ligázy IV identifikované u pacientů vykazujících vývojové zpoždění a imunodeficienci“. Molekulární buňka. 8 (6): 1175–85. doi:10.1016 / S1097-2765 (01) 00408-7. PMID 11779494.
- Kuschel B, Auranen A, McBride S, Novik KL, Antoniou A, Lipscombe JM, Day NE, Easton DF, Ponder BA, Pharoah PD, Dunning A (červen 2002). „Varianty genů pro opravu dvouvláknového zlomu DNA a náchylnost k rakovině prsu“. Lidská molekulární genetika. 11 (12): 1399–407. doi:10,1093 / hmg / 11.12.1399. PMID 12023982.
- Mahajan KN, Nick McElhinny SA, Mitchell BS, Ramsden DA (červenec 2002). „Sdružení DNA polymerázy mu (pol mu) s Ku a ligázou IV: role pol mu při opravě dvouřetězcových zlomů na konci spojení“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (14): 5194–202. doi:10.1128 / MCB.22.14.5194-5202.2002. PMC 139779. PMID 12077346.
- Roth DB (červenec 2002). "Zesilující mechanismy lymfomageneze". Molekulární buňka. 10 (1): 1–2. doi:10.1016 / S1097-2765 (02) 00573-7. PMID 12150897.
- Smogorzewska A, Karlseder J, Holtgreve-Grez H, Jauch A, de Lange T (říjen 2002). „DNA ligáza IV-dependentní NHEJ deprotekovaných savčích telomer v G1 a G2“ (PDF). Aktuální biologie. 12 (19): 1635–44. doi:10.1016 / S0960-9822 (02) 01179-X. PMID 12361565.
- Roddam PL, Rollinson S, O'Driscoll M, Jeggo PA, Jack A, Morgan GJ (prosinec 2002). „Genetické varianty NHEJ DNA ligázy IV mohou ovlivnit riziko vzniku mnohočetného myelomu, nádoru charakterizovaného aberantní přepínací rekombinací“. Journal of Medical Genetics. 39 (12): 900–5. doi:10,1136 / jmg. 39.12.900. PMC 1757220. PMID 12471202.