Pozitivní alosterický modulátor AMPA receptoru - AMPA receptor positive allosteric modulator

Nesmí být zaměňována s Ampakin.
CX-516, jeden z prvních a prototypů AMPAR PAM. Jedná se o AMPAR PAM s nízkým dopadem.
Tulrampator (S-47445, CX-1632), novější a vysoce působivý AMPAR PAM.

Pozitivní alosterické modulátory AMPA receptoru jsou pozitivní alosterické modulátory (PAM) z AMPA receptor (AMPR), typ ionotropní glutamátový receptor který zprostředkovává nejrychleji synaptický neurotransmise v centrální nervový systém.[1]

Lékařské aplikace

AMPAR PAM mají poznání - a Paměť - posílení a antidepresivum -jako efekty v předklinické modely, a mají potenciální lékařské aplikace při léčbě kognitivní porucha (např., kognitivní příznaky v schizofrenie, mírné kognitivní poruchy ), demence (např., Alzheimerova choroba ), Deprese a pro další indikace.[1][2] Lze je obecně rozdělit na potenciátory s nízkým a vysokým dopadem, s potenciátory s vysokým dopadem, které jsou schopny produkovat poměrně silnější zvýšení aktivace AMPAR.[3] Mohou však způsobit velmi silné AMPAR PAM motorická koordinace narušení, křeče, a neurotoxicita v dostatečně vysokých dávkách, podobně jako ortosterický Aktivátory AMPAR (tj. aktivní / glutamátová stránka agonisté ).[2]

AMPAR je jedním z nejvíce vyjádřených receptory v mozek, a je zodpovědný za většinu rychle excitační aminokyselina neurotransmise v centrální nervový systém (CNS).[4] Vzhledem k širokému dopadu AMPAR v CNS je selektivní cílení na AMPAR podílející se na nemoci obtížné a předpokládá se, že globální zlepšení AMPAR může být spojeno s nesnesitelnou úrovní toxicita.[4][1] Z tohoto důvodu byla zpochybněna proveditelnost aktivátorů AMPAR pro použití v medicíně.[1] Nízké dávky aktivátorů AMPAR však mohou být přesto užitečné a AMPAR PAM, které na rozdíl od agonistů vykazují selektivitu pro subpopulace AMPAR různých podjednotkových kompozic, mohou mít větší potenciál pro lékařské aplikace.[4][1]

Farmakologie

AMPAR PAM se váží na jeden nebo více alosterické stránky na komplexu AMPAR a zesilují receptor.[4] Na rozdíl od ortosterických (aktivních / glutamátových) AMPAR aktivátorů, jinak známých jako agonisté AMPAR, AMPAR PAM pouze zesilují signalizaci AMPAR v přítomnosti glutamátu, a proto neaktivují přímo / přímo receptor.[4] Navíc, zatímco agonisté AMPAR aktivují všechny AMPAR, mohou AMPAR PAM vykazovat selektivitu pro specifické subpopulace AMPAR.[4] Je to proto, že AMPAR se skládá z různých kombinací různých podjednotek a alosterické stránky se liší v závislosti na různých kombinacích podjednotek.[4]

AMPAR PAM lze obecně rozdělit do dvou typů na základě jejich vazebného místa a dopadu na aktivaci AMPAR: nízký dopad (typ I) a vysoký dopad (typ II).[5] AMPAR PAM s nízkým dopadem mají následující kritéria:[5]

Zatímco vysoce účinné AMPAR PAM mají následující kritéria:[5]

  • Podstatné pozměnění / zvětšení poloviční šířky fEPSP; a / nebo
  • Podstatně se váže na cyklothiazidové místo v komplexu AMPAR; a
  • Vyvolejte expresi BDNF

AMPAR PAM s nízkým dopadem snižují samotnou deaktivaci AMPAR (uzavírání kanálů), aby se rozšířily synaptické proudy, zatímco vysoce účinné AMPAR PAM snižují jak deaktivaci, tak desenzibilizaci společně, aby se zvýšily a prodloužily synaptické proudy.[3] AMPAR PAM s nízkým dopadem mají na proudy AMPAR jen nepatrné účinky, zatímco AMPAR PAM s vysokým dopadem mají účinky podobnější účinkům agonistů AMPAR a mohou způsobit výrazné vylepšení.[6][7] Podobně jako agonisté AMPAR mohou vysoce účinné AMPAR PAM v dostatečně vysokých dávkách způsobit křeče a neurotoxicitu.[2] Naopak AMPAR PAM s nízkým dopadem jich má málo nepříznivé účinky.[6]

Třídy a seznam léků

Chemickou strukturou

Existuje několik hlavních chemické třídy AMPAR PAM:[8][4]

Tyto třídy mají odlišné vlastnosti, včetně alosterická stránka specifičnost, potence, dopad (tj. nízký proti vysokému) a selektivita pro populace AMPAR složené z různých podjednotky.[8][4] Všechny biarylpropylsulfonamidy jsou vysoce účinné AMPAR PAM, zatímco většina ampakinů jsou nízkoúčinkové potenciátory AMPAR.[10] Biarylpropylsulfonamidy jsou vysoce účinné, řádově 1 000krát účinnější než ampakiny a cyklothiazid.[10]

Nárazem

AMPAR PAM lze obecně rozdělit podle jejich dopadu na aktivaci AMPAR:[5][3][11]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E Lee K, Goodman L, Fourie C, Schenk S, Leitch B, Montgomery JM (2016). AMPA receptory jako terapeutické cíle pro neurologické poruchy. Adv Protein Chem Struct Biol. Pokroky v chemii proteinů a strukturní biologii. 103. 203–61. doi:10.1016 / bs.apcsb.2015.10.004. ISBN  9780128047941. PMID  26920691.
  2. ^ A b C Ranganathan M, DeMartinis N, Huguenel B, Gaudreault F, Bednar MM, Shaffer CL a kol. (Listopad 2017). „Útlum ketaminem indukovaného poškození verbálního učení a paměti u zdravých dobrovolníků potenciátorem AMPA receptoru PF-04958242“. Molekulární psychiatrie. 22 (11): 1633–1640. doi:10.1038 / mp.2017.6. PMID  28242871.
  3. ^ A b C Roberts BM, Holden DE, Shaffer CL, Seymour PA, Menniti FS, Schmidt CJ a kol. (Září 2010). „Prevence poruch pracovní paměti vyvolaných ketaminem potenciátory AMPA v modelu kognitivní dysfunkce nelidského primáta“. Behaviorální výzkum mozku. 212 (1): 41–8. doi:10.1016 / j.bbr.2010.03.039. PMID  20347881.
  4. ^ A b C d E F G h i Black MD (duben 2005). „Terapeutický potenciál pozitivních modulátorů AMPA a jejich vztah k podjednotkám receptoru AMPA. Přehled předklinických údajů“. Psychofarmakologie. 179 (1): 154–63. doi:10.1007 / s00213-004-2065-6. PMID  15672275.
  5. ^ A b C d USA 9700596, Carmicahel ST, Clarkson AN, „Lokálně uvolňované růstové faktory zprostředkující zotavení motoriky po mrtvici“, vydaná 21. června 2017, přidělená The Regents of the University of California 
  6. ^ A b Lorier AR, Funk GD, Greer JJ (leden 2010). „Potlačení aktivity hypoglosálního motoneuronu u potkanů ​​vyvolané opiáty a její zvrácení pomocí ampakinové terapie“. PLOS ONE. 5 (1): e8766. Bibcode:2010PLoSO ... 5,8766L. doi:10,1371 / journal.pone.0008766. PMC  2808240. PMID  20098731.
  7. ^ země 20100069377 „Simmons D, Lynch G,„ Léčba ženské sexuální dysfunkce sloučeninami, které pozitivně modulují glutamátové receptory typu ampa “, přidělené University of California 
  8. ^ A b Froestl W, Muhs A, Pfeifer A (2012). „Kognitivní enhancery (nootropika). Část 1: léky interagující s receptory“. Journal of Alzheimer's Disease. 32 (4): 793–887. doi:10.3233 / JAD-2012-121186. PMID  22886028.
  9. ^ Gudasheva TA, Grigoriev VV, Koliasnikova KN, Zamoyski VL, Seredenin SB (listopad 2016). „Neuropeptid cykloprolylglycin je endogenní pozitivní modulátor receptorů AMPA“. Doklady. Biochemie a biofyzika. 471 (1): 387–389. doi:10.1134 / s160767291606003x. PMID  28058675.
  10. ^ A b Jordan GR (2007). Vyšetřování funkčních účinků dvou nových ampakinů v CNS (Disertační práce). Edinburgh Medical School. hdl:1842/1946.
  11. ^ Monti B, Contestabile A (červen 2009). „Drogy zvyšující paměť: molekulární perspektiva“. Mini recenze v medicinální chemii. 9 (7): 769–81. doi:10.2174/138955709788452621. PMID  19519502.