Rodina aldehyddehydrogenázy 18, člen A1 - Aldehyde dehydrogenase 18 family, member A1
Delta-1-pyrrolin-5-karboxylát syntetáza (P5CS) je enzym že u lidí je kódován ALDH18A1 gen.[5][6]Tento gen je členem aldehyddehydrogenáza rodina a kóduje bifunkční ATP - a NADPH -závislý mitochondriální enzym s oběma gama-glutamylem kináza a gama-glutamyl fosfát reduktáza činnosti. Zakódovaný protein katalyzuje snížení glutamát k delta1-pyrrolin-5-karboxylátu, což je kritický krok v biosyntéza de novo z prolin, ornitin a arginin. Mutace v tomto genu vedou k hyperamonémie hypoornithinemie, hypocitrullinemie, hypoargininemie a hypoprolinemie a mohou být spojeny s neurodegenerace, šedý zákal a onemocnění pojivové tkáně. Alternativně sestříhané přepis varianty, kódování různé izoformy, byly pro tento gen popsány.[6]
Struktura
P5CS se skládá ze dvou domén: gama-glutamyl kináza a gama-glutamyl fosfát reduktáza, z nichž každá se používá k dokončení dvou kroků k vytvoření ornithinu a prolin. Gama-glutamylkinázová doména zaměstnává 367-zbytek řetízek, který se složí do N-terminál aminokyselinová kinázová doména, zodpovědná za katalýza a inhibici prolinů a a C-terminál PUA RNA vazebná doména. Tento enzym je také a tetramer tvořený dvěma dimery a monomery a dimery jsou sestaveny způsobem, který umožňuje alternativní orientaci aktivních kapes aminokyselinové kinázy v tetrameru.[7] Krátká verze (P5CS.short) a dlouhá verze (P5CS.long) PC5S jsou dvě izoformy tohoto enzymu, které se liší přidáním dvou aminokyselin v dlouhé formě a extra 6-bp inzertem po bp + 711 . Tento nepatrný rozdíl vytváří dramatický rozdíl v tom, jak jsou ovlivněny inhibice ornitinu.[8] The ALDH18A1 gen pokrývá 15 kb, je mapován na 10q24.3 a má exon počet 18.[6][9]
Funkce
P5CS katalyzuje fosforylace - a snížení -konverze glutamátu na Delta-1-pyrrolin-5-karboxylát (P5C). K tomu dochází procesem, při kterém se glutamát převádí na gama-glutamylfosfát v doméně gama-glutamylkinázy a poté se z gama-glutamylfosfátu vyrábí gama-glutamový semialdehyd v doméně gama-glutamylfosfátreduktázy. Gama-glutamový poloaldehyd je uvnitř tautomerní rovnováha s P5C a je to povinné středně pokročilí v interkonverzích prolin, ornithin a glutamát.[9] Obě izoformy (PC5S.short a PC5S.long) jsou také zapojeny do různých aktivit. Krátká verze má vysokou aktivitu ve střevech a je hlavním účastníkem biosyntéza argininu. Dlouhá verze PC5S je exprimována v různých tkáních a je významná pro svou schopnost syntetizovat prolin z glutamátu. Krátká verze je také inhibována ornithinem, zatímco dlouhá verze je necitlivá na aminokyselinu.[10]
Klinický význam
Ornithin a / nebo arginin jsou klíčové meziprodukty pro syntézu močovina, kreatin, oxid dusnatý, polyaminy, a protein; zatímco prolin je hlavní složkou proteinů pojivové tkáně, kolagen a elastin. Protože všechny tři tyto aminokyseliny jsou součástí velmi významných procesů, stává se přítomnost P5CS důležitým regulátorem, který zajišťuje, že žádná z těchto tří nebude chybná.[11] Proto nedostatek P5CS v důsledku mutací v ALDH18A1 gen, často vede k neurodegeneraci, společná laxnost, kůže hyperelasticity, bilaterální subkapsulární katarakty a množství dalších komplikací spojených se zhoršenou syntézou prolinů a ornithinu.[10]
Interakce
Bylo vidět, že P5CS interaguje s:[je zapotřebí objasnění ]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000059573 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025007 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Liu G, Maunoury C, Kamoun P, Aral B (říjen 1996). "Přiřazení lidského genu kódujícího delta 1-pyrrolin-5-karboxylát syntetázu (P5CS) k 10q24.3 hybridizací in situ". Genomika. 37 (1): 145–6. doi:10.1006 / geno.1996.0535. PMID 8921385.
- ^ A b C „Entrez Gene: ALDH18A1 aldehyde dehydrogenase 18 family, member A1“.
- ^ Pérez-Arellano I, Carmona-Álvarez F, Gallego J, Cervera J (prosinec 2010). "Molekulární mechanismy modulující aktivitu glutamát kinázy. Identifikace vazebného místa prolinového zpětnovazebného inhibitoru". Journal of Molecular Biology. 404 (5): 890–901. doi:10.1016 / j.jmb.2010.10.019. PMID 20970428.
- ^ Hu CA, Lin WW, Obie C, Valle D (březen 1999). "Molekulární enzymologie savčí Delta1-pyrrolin-5-karboxylát syntázy. Alternativní využití donoru sestřihu generuje izoformy s různou citlivostí na inhibici ornithinu". The Journal of Biological Chemistry. 274 (10): 6754–62. doi:10.1074 / jbc.274.10.6754. PMID 10037775.
- ^ A b Hu CA, Khalil S, Zhaorigetu S, Liu Z, Tyler M, Wan G, Valle D (listopad 2008). "Lidská Delta1-pyrrolin-5-karboxylát syntáza: funkce a regulace". Aminokyseliny. 35 (4): 665–72. doi:10.1007 / s00726-008-0075-0. PMC 2707934. PMID 18401542.
- ^ A b Baumgartner MR, Hu CA, Almashanu S, Steel G, Obie C, Aral B, Rabier D, Kamoun P, Saudubray JM, Valle D (listopad 2000). „Hyperamonémie se sníženým obsahem ornithinu, citrulinu, argininu a prolinu: nová vrozená chyba způsobená mutací genu kódujícího delta (1) -pyrrolin-5-karboxylát syntázu“. Lidská molekulární genetika. 9 (19): 2853–8. doi:10,1093 / hmg / 9,19,2853. PMID 11092761.
- ^ Martinelli D, Häberle J, Rubio V, Giunta C, Hausser I, Carrozzo R, Gougeard N, Marco-Marín C, Goffredo BM, Meschini MC, Bevivino E, Boenzi S, Colafati GS, Brancati F, Baumgartner MR, Dionisi-Vici C (září 2012). „Porozumění deficitu pyrrolin-5-karboxylát syntetázy: klinické, molekulární, funkční a expresní studie, strukturní analýza a nová léčba argininem“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 35 (5): 761–76. doi:10.1007 / s10545-011-9411-8. PMID 22170564. S2CID 6881255.
externí odkazy
- Člověk ALDH18A1 umístění genomu a ALDH18A1 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Další čtení
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Aral B, Schlenzig JS, Liu G, Kamoun P (březen 1996). „Databáze klonující cDNA lidské delta 1-pyrrolin-5-karboxylát syntetázy (P5CS): bifunkční enzym katalyzující první 2 kroky v biosyntéze prolinů“. Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série III. 319 (3): 171–8. PMID 8761662.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace knihovny cDNA obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Hu CA, Lin WW, Obie C, Valle D (březen 1999). "Molekulární enzymologie savčí Delta1-pyrrolin-5-karboxylát syntázy. Alternativní využití donoru sestřihu generuje izoformy s různou citlivostí na inhibici ornithinu". The Journal of Biological Chemistry. 274 (10): 6754–62. doi:10.1074 / jbc.274.10.6754. PMID 10037775.
- Baumgartner MR, Hu CA, Almashanu S, Steel G, Obie C, Aral B, Rabier D, Kamoun P, Saudubray JM, Valle D (listopad 2000). „Hyperamonémie se sníženým obsahem ornithinu, citrulinu, argininu a prolinu: nová vrozená chyba způsobená mutací genu kódujícího delta (1) -pyrrolin-5-karboxylát syntázu“. Lidská molekulární genetika. 9 (19): 2853–8. doi:10,1093 / hmg / 9,19,2853. PMID 11092761.
- Baumgartner MR, Rabier D, Nassogne MC, Dufier JL, Padovani JP, Kamoun P, Valle D, Saudubray JM (leden 2005). „Deficit Delta1-pyrrolin-5-karboxylát syntázy: neurodegenerace, katarakta a projevy pojivové tkáně v kombinaci s hyperamonemií a sníženým obsahem ornithinu, citrulinu, argininu a prolínu“. European Journal of Pediatrics. 164 (1): 31–6. doi:10.1007 / s00431-004-1545-3. PMID 15517380. S2CID 10423867.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
