Rodina aldehyddehydrogenázy 6, člen A1 - Aldehyde dehydrogenase 6 family, member A1

ALDH6A1
Identifikátory
AliasyALDH6A1, MMSADHA, MMSDH, rodina aldehyd dehydrogenázy 6, člen A1, člen rodiny aldehyde dehydrogenázy 6, A1
Externí IDOMIM: 603178 MGI: 1915077 HomoloGene: 4082 Genové karty: ALDH6A1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomické umístění pro ALDH6A1
Genomické umístění pro ALDH6A1
Kapela14q24.3Start74,056,847 bp[1]
Konec74,084,492 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ALDH6A1 221590 s na fs.png

PBB GE ALDH6A1 204290 s na fs.png

PBB GE ALDH6A1 221588 x na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4329

104776

Ensembl

ENSG00000119711

ENSMUSG00000021238

UniProt

Q02252

Q9EQ20

RefSeq (mRNA)

NM_005589
NM_001278593
NM_001278594

NM_134042
NM_001313967

RefSeq (protein)

NP_001265522
NP_001265523
NP_005580

NP_001300896
NP_598803

Místo (UCSC)Chr 14: 74,06 - 74,08 MbChr 12: 84,43 - 84,45 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

[Acylační] methylmalonát-semialdehyd-dehydrogenáza, mitochondriální (MMSDH) je enzym že u lidí je kódován ALDH6A1 gen.[5][6]

Tento protein patří do rodiny proteinů aldehyddehydrogenázy. Tento enzym hraje roli v katabolických drahách valinu a pyrimidinu. Produkt tohoto genu, mitochondriální methylmalonát semialdehyd dehydrogenáza, katalyzuje nevratnou oxidační dekarboxylaci malonátových a methylmalonátových semialdehydů na acetyl- a propionyl-CoA. Deficit methylmalonátu semialdehyde dehydrogenázy je charakterizován zvýšeným obsahem beta-alaninu, kyseliny 3-hydroxypropionové a obou izomerů 3-amino a 3-hydroxyisomáselné kyseliny v organických kyselinách v moči.[6] Nedostatek methylmalonátu semialdehyde dehydrogenázy je způsoben mutacemi v tomto genu a výsledném proteinu.[7]

Struktura

Gen ALDH6A1 je mapován na 14q24.3 mezi markery D14S71 a D14S986 a má počet exonů 12.[8][6] Úrovně exprese mRNA tohoto genu jsou nejvyšší v ledvinách a játrech, i když hladiny mRNA byly nalezeny v mnoha jiných tkáních. Zralý protein, který tento gen překládá u lidí, je dlouhý 503 aminokyselin, což je podobné jako u jiných enzymů této rodiny, které všechny obsahují přibližně 500 aminokyselin. Tento enzym se lokalizuje do mitochondrií. Na rozdíl od jiných mitochondriálních vstupních sekvencí neobsahuje toto tolik argininových zbytků a je ve skutečnosti o něco delší.[7]

Funkce

MMSDH má esterázovou aktivitu, která je charakteristická pro enzymy z rodiny aldehyddehydrogenázy. Konkrétněji se jedná o valin a tymin katabolické cesty. Když enzym působí na valin, vzniká jako meziprodukt kyselina (S) -3-hydroxyisomáselná; toto pak podléhá oxidaci enzymem 3-hydroxyisobutyrát dehydrogenázou za vzniku (S) -methylmalonického semialdehydu (MMSA). Při katabolismu tyminu enzymatická reakce produkuje kyselinu (R) -amino-máselnou (AIBA), která se poté deaminuje na (R) -methylmalonicemi semialdehyd. Tyto dva enantiomery MMSA jsou substráty pro MMSDH, který katalyzuje jejich oxidační dekarboxylaci na propionyl-CoA.[9] Jak NAD +, tak CoA působí jako kofaktory s enzymem, i když pracují opačným směrem; NAD + pracuje na ochraně enzymu před proteolýzou, ale estery CoA tento účinek snižují.[10]

Klinický význam

Mutace v genu ALDH6A1 jsou spojeny s nedostatkem methylmalonátu semialdehyd dehydrogenázy, což je vzácná autozomálně recesivní vrozená chyba metabolismu s vysoce variabilním fenotypem. Onemocnění prochází autozomálně recesivní genetikou. Existuje mnoho individuálních a rodinných případových studií tohoto nedostatku a mutací, které jej způsobují. Někteří pacienti s tímto onemocněním mohou být asymptomatičtí, zatímco jiní vykazují globální vývojové zpoždění, nespecifické dysmorfické rysy a opožděnou myelinaci při zobrazování mozku. Mezitím byly některé případy identifikovány pouze prostřednictvím zvýšených hladin různých kyselých metabolitů v moči, zejména kyseliny 3-hydroxyisomáselné.[7][11] To může být výsledkem identifikovaného homozygotního přechodu 1336G-A v genu, což má za následek změnu 446. zbytku z glycinu na arginin.[12] Další případová studie, dítě z pokrevních pacientů, se projevila jako významná hypotonie v kojeneckém věku, špatném krmení a dysmorfních rysech obličeje, včetně zúžených, klesajících palpebrálních trhlin, krátkého konvexního nosu s depresivním nosním můstkem, mikroftalmie, katarakty a addukovaných palců. Zobrazování mozku ukázalo zpožděnou myelinaci a ztenčení corpus callosum. Laboratorní studie prokázaly 3-hydroxyisomáselnou acidurii a mírnou laktátovou acidózu.[13] Mnoho případových studií od té doby představilo podobné příznaky, i když mohou být mírnější.[14] Identifikované mutace jsou obecně heterozygotní mutace missense: S262Y, P62S, Y172H a R535C.[7]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000119711 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021238 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kedishvili NY, Popov KM, Rougraff PM, Zhao Y, Crabb DW, Harris RA (září 1992). „CoA-dependentní methylmalonát-semialdehyd dehydrogenáza, jedinečný člen superrodiny aldehyd dehydrogenázy. Klonování cDNA, evoluční vztahy a distribuce tkání“. The Journal of Biological Chemistry. 267 (27): 19724–9. PMID  1527093.
  6. ^ A b C „Entrez Gene: ALDH6A1 aldehyde dehydrogenase 6 family, member A1“.
  7. ^ A b C d Marcadier JL, Smith AM, Pohl D, Schwartzentruber J, Al-Dirbashi OY, Majewski J, Ferdinandusse S, Wanders RJ, Bulman DE, Boycott KM, Chakraborty P, Geraghty MT (9. července 2013). „Mutace v ALDH6A1 kódující methylmalonát semialdehyd dehydrogenázu jsou spojeny s dysmyelinací a přechodnou methylmalonovou acidurií“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 8: 98. doi:10.1186/1750-1172-8-98. PMC  3710243. PMID  23835272.
  8. ^ Chambliss KL, Gray RG, Rylance G, Pollitt RJ, Gibson KM (červenec 2000). "Molekulární charakterizace deficitu methylmalonátu semialdehyddehydrogenázy". Journal of Inherited Metabolic Disease. 23 (5): 497–504. doi:10.1023 / A: 1005616315087. PMID  10947204.
  9. ^ Kedishvili NY, Popov KM, Rougraff PM, Zhao Y, Crabb DW, Harris RA (září 1992). „CoA-dependentní methylmalonát-semialdehyd dehydrogenáza, jedinečný člen nadrodiny aldehyd dehydrogenázy. Klonování cDNA, evoluční vztahy a distribuce tkání“. The Journal of Biological Chemistry. 267 (27): 19724–9. PMID  1527093.
  10. ^ Kedishvili NY, Popov KM, Harris RA (říjen 1991). "Účinek vazby ligandu na proteolytický vzorec methylmalonát semialdehyd dehydrogenázy". Archivy biochemie a biofyziky. 290 (1): 21–6. doi:10.1016/0003-9861(91)90586-8. PMID  1898092.
  11. ^ Pollitt RJ, Green A, Smith R (1985). „Nadměrné vylučování beta-alaninu a 3-hydroxypropionových, R- a S-3-aminoisomáselných, R- a S-3-hydroxyisomáselných a S-2- (hydroxymethyl) máselných kyselin pravděpodobně v důsledku poruchy metabolismu odpovídající malonské semialdehydy ". Journal of Inherited Metabolic Disease. 8 (2): 75–9. doi:10.1007 / bf01801669. PMID  3939535.
  12. ^ Gray RG, Pollitt RJ, Webley J (srpen 1987). „Nedostatek methylmalonikové semialdehyddehydrogenázy: prokázání defektního metabolismu valinu a beta-alaninu a snížená aktivita malonické semialdehyddehydrogenázy v kultivovaných fibroblastech“. Biochemická medicína a metabolická biologie. 38 (1): 121–4. doi:10.1016/0885-4505(87)90069-7. PMID  3117077.
  13. ^ Shield JP, Gough R, Allen J, Newbury-Ecob R (červenec 2001). „3-Hydroxyisobutyric aciduria: fenotypová heterogenita v jedné rodině“. Klinická dysmorfologie. 10 (3): 189–91. doi:10.1097/00019605-200107000-00007. PMID  11446412.
  14. ^ Sass JO, Walter M, Shield JP, Atherton AM, Garg U, Scott D, Woods CG, Smith LD (květen 2012). „3-Hydroxyisobutyrátová acidurie a mutace v genu ALDH6A1 kódující methylmalonát semialdehyd dehydrogenázu“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 35 (3): 437–42. doi:10.1007 / s10545-011-9381-x. PMID  21863277.

externí odkazy

Další čtení