Acetaldehyddehydrogenáza - Acetaldehyde dehydrogenase

Acetaldehyddehydrogenáza
(acetylace)
Acetaldehyddehydrogenáza-1NVM.png
Krystalografická struktura acetaldehyddehydrogenázy z Pseudomonas sp.[1]
Identifikátory
EC číslo1.2.1.10
Číslo CAS9028-91-5
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Acetaldehyddehydrogenázy (ES 1.2.1.10 ) jsou dehydrogenáza enzymy které katalyzují konverzi acetaldehyd do octová kyselina. Oxidaci acetaldehydu na acetát lze shrnout následovně:

Acetaldehyd + NAD+ + Koenzym A ↔ Acetyl-CoA + NADH + H+

U lidí existují tři známé geny, které kódují tuto enzymatickou aktivitu, ALDH1A1, ALDH2 a nověji objevené ALDH1B1 (také známý jako ALDH5 ). Tyto enzymy jsou členy větší třídy aldehyddehydrogenázy.

The Číslo CAS pro tento typ enzymu je [9028-91-5].

Struktura

Cystein -302 je jedním ze tří po sobě následujících zbytků Cys a je zásadní pro enzym katalytické funkce. Zbytek je alkylován jodacetamid v cytosolických i mitochondriálních isozymech, s úpravami na Cys-302, které svědčí o katalytické aktivitě s jinými zbytky. Kromě toho je předchozí sekvence Gln-Gly-Gln-Cys zachována v obou isozymy pro člověka i koně, což je v souladu s tím, že Cys-302 má zásadní význam pro katalytickou funkci.[2]

Jak objevil místně zaměřená mutageneze, glutamát -268 je klíčovou složkou jaterní acetaldehyddehydrogenázy a je také zásadní pro katalytickou aktivitu. Protože aktivitu u mutantů nelze obnovit přidáním obecných bází, navrhuje se, aby zbytek fungoval jako obecný základ pro aktivaci podstatného zbytku Cys-302.[3]

U bakterií tvoří acylační acetaldehyddehydrogenáza bifunkční heterodimer se závislostí na kovu 4-hydroxy-2-ketovalerát aldoláza. Krystalová struktura enzymu, používaná při bakteriální degradaci toxických aromatických sloučenin, naznačuje, že meziprodukty jsou dopravovány přímo mezi aktivní místa prostřednictvím hydrofobní zprostředkující kanál, poskytující nereaktivní prostředí, ve kterém se pohybuje reaktivní acetaldehydový meziprodukt z aktivního místa aldolázy do aktivního místa acetaldehyddehydrogenázy. Taková komunikace mezi proteiny umožňuje efektivní přenos substrátů z jednoho aktivního místa do druhého.[1]

Vývoj

Ačkoli dva izoenzymy (ALDH1 a ALDH2) nesdílejí společnou podjednotku, homologie mezi lidskými proteiny ALDH1 a ALDH2 je 66% při kódování nukleotid úrovni a 69% na aminokyselina úroveň, u které bylo zjištěno, že je nižší než 91% homologie mezi lidskou ALDH1 a koňskou ALDH1. Takové zjištění je v souladu s důkazy naznačujícími ranou evoluční divergenci mezi cytosolický a mitochondriální isozymy, jak je vidět v 50% homologii mezi prasečími mitochondriálními a cytosolickými asparatátaminotransferázami.[4]

Role v metabolismu alkoholu

V játra, ethanol je přeměněn na neškodný octová kyselina (hlavní kyselina v ocet ) dvoustupňovým procesem. V prvním kroku se ethanol převede na acetaldehyd pomocí alkohol dehydrogenáza. Ve druhém kroku se acetaldehyd převede na kyselinu octovou pomocí acetaldehyddehydrogenázy. Acetaldehyd je více toxický než alkohol a je zodpovědný za mnohé kocovina příznaky.[5]

Asi 50% lidí severovýchodního asijského původu má dominantní postavení mutace v jejich acetaldehyddehydrogenáze gen,[6] což činí tento enzym méně účinným. Podobná mutace se vyskytuje u asi 5–10% blonďatých modrookých lidí severoevropského původu.[7] U těchto lidí se acetaldehyd hromadí po požití alkoholu, což vede k příznakům otravy acetaldehydem, včetně charakteristického proplachování kůže a zvýšené rychlosti srdce a dýchání.[7] Mezi další příznaky patří silné křeče v břiše a močových cestách, návaly horka a chladu, silné pocení a hluboké nevolnost.[7] U jedinců s nedostatečnou aktivitou acetaldehyddehydrogenázy je mnohem méně pravděpodobné, že se stanou alkoholici, ale zdá se, že jsou vystaveni většímu riziku poškození jater, astmatu vyvolaného alkoholem a kontrakce rakoviny orofaryngu a jícnu v důsledku nadměrné expozice acetaldehydu.[7]

Schéma reakce acetaldehyddehydrogenázy

To ukazuje, že mnoho toxických účinků ethanolu je zprostředkováno metabolitem acetaldehydu, a lze je tedy zmírnit látkami, jako jsou fomepizol což účinně snižuje rychlost přeměny ethanolu na acetaldehyd in vivo.

ALDH2, který má nižší KM pro acetaldehydy než ALDH1 a působí převážně v mitochondriální matrici, je hlavním enzymem v metabolismu acetaldehydu a má tři genotypy. Jednobodová mutace (G → A) na exonu 12 genu ALDH2 způsobuje nahrazení glutaminu lysinem ve zbytku 487, což vede k enzymu ALDH2K.[8] ALDH2K má zvýšený K.M pro NAD+, čímž je prakticky neaktivní při buněčných koncentracích NAD+.[6] Protože ALDH2 je randomizovaný tetramer, je hetero-mutovaný genotyp snížen na pouze 6% aktivitu ve srovnání s divokým typem, zatímco homo-mutované genotypy mají prakticky nulovou aktivitu enzymu.[9] ALDH2-deficientní podjednotka je dominantní v hybridizace s podjednotkou divokého typu, což má za následek inaktivaci izozymu interferencí s katalytickou aktivitou a zvýšením obratu.[10] Genetická variace ALDH2 úzce korelovala závislost na alkoholu, s heterozygoty se sníženým rizikem ve srovnání s homozygoty divokého typu a individuálními homozygoty pro deficit ALDH2 s velmi nízkým rizikem alkoholismu.[11]

Droga disulfiram (Antabuse) zabraňuje oxidaci acetaldehydu na kyselinu octovou a používá se při léčbě alkoholismu. ALDH1 je silně inhibován disulfiramem, zatímco ALDH2 je rezistentní na svůj účinek. Cysteinový zbytek při 302 v ALDH1 a 200 v ALDH2 je implikován jako disulfiramové vazebné místo na enzymu a slouží jako disfulfiram citlivé thiolové místo.[12] Kovalentní vazba disulfiramu na thiol blokuje vazbu jednoho ze zbytků cysteinu s jodacetamidem, čímž inaktivuje enzym a významně snižuje katalytickou aktivitu. Aktivitu lze obnovit ošetřením pomocí 2-merkaptoethanol, i když ne s glutathion.[13]

Metronidazol (Flagyl), který se používá k léčbě určitých parazitárních infekcí a pseudomembranózní kolitidy, má podobné účinky jako disulfiram. Coprine (což je aminokyselina nalezená v určitých koprinoid houby) metabolizuje in vivo na 1-aminocyklopropanol, který má rovněž podobné účinky.

Role v metabolismu tuků

ALDH1 se podílí na metabolismu vitaminu A. Zvířecí modely naznačují, že absence genu je spojena s ochranou proti viscerální adipozitě (PMC  2233696 ).

Viz také

Reference

  1. ^ A b PDB: 1NVM​; Manjasetty BA, Powlowski J, Vrielink A (červen 2003). „Krystalová struktura bifunkční aldoláza-dehydrogenázy: sekvestrující reaktivní a těkavý meziprodukt“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (12): 6992–7. doi:10.1073 / pnas.1236794100. PMC  165818. PMID  12764229.
  2. ^ Hempel J, Kaiser R, Jörnvall H (listopad 1985). "Mitochondriální aldehyddehydrogenáza z lidských jater. Primární struktura, rozdíly ve vztahu k cytosolickému enzymu a funkční korelace". European Journal of Biochemistry / FEBS. 153 (1): 13–28. doi:10.1111 / j.1432-1033.1985.tb09260.x. PMID  4065146.
  3. ^ Wang X, Weiner H (leden 1995). „Zapojení glutamátu 268 do aktivního místa lidské jaterní mitochondriální (třída 2) aldehyddehydrogenázy, jak bylo zjištěno místně cílenou mutagenezí“. Biochemie. 34 (1): 237–43. doi:10.1021 / bi00001a028. PMID  7819202.
  4. ^ Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (červen 1985). „Klonování cDNA pro lidské aldehyddehydrogenázy 1 a 2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 82 (11): 3771–5. doi:10.1073 / pnas.82.11.3771. PMC  397869. PMID  2987944.
  5. ^ Swift R, Davidson D. „Alkohol kocovina: mechanismy a prostředníci“ (PDF). Národní institut pro zneužívání alkoholu a alkoholismus. Citováno 26. března 2017.
  6. ^ A b Xiao Q, Weiner H, Crabb DW (listopad 1996). „Mutace v genu mitochondriální aldehyddehydrogenázy (ALDH2) zodpovědná za proplachování vyvolané alkoholem zvyšuje obrat enzymových tetramerů dominantním způsobem“. The Journal of Clinical Investigation. 98 (9): 2027–32. doi:10.1172 / JCI119007. PMC  507646. PMID  8903321.
  7. ^ A b C d Macgregor S., Lind P. A., Bucholz K. K., Hansell N. K., Madden P. A. F., Richter M. M., Montgomery G. W., Martin N. G., Heath A. C., Whitfield J. B. (2008.) „Associations of ADH a ALDH2 genová variace s vlastními reakcemi na alkohol, konzumací a závislostí: integrovaná analýza ", Lidská molekulární genetika, 18(3):580-93.
  8. ^ Crabb D, Xiao Q (červen 1998). „Studie o enzymologii aldehyddehydrogenázy-2 v geneticky modifikovaných buňkách HeLa“. Alkoholismus: Klinický a experimentální výzkum. 22 (4): 780–1. doi:10.1111 / j.1530-0277.1998.tb03867.x. PMID  9660300.
  9. ^ Lu Y, Morimoto K (červenec 2009). „Je obvyklé pití alkoholu spojeno se sníženou elektroforetickou migrací DNA v leukocytech z periferní krve od mužských Japonců s nedostatkem ALDH2?“. Mutageneze. 24 (4): 303–8. doi:10.1093 / mutage / gep008. PMID  19286920.
  10. ^ Macgregor S, Lind PA, Bucholz KK, Hansell NK, Madden PA, Richter MM, Montgomery GW, Martin NG, Heath AC, Whitfield JB (únor 2009). „Sdružení variací genů ADH a ALDH2 s vlastními zprávami o alkoholových reakcích, konzumaci a závislosti: integrovaná analýza“. Lidská molekulární genetika. 18 (3): 580–93. doi:10,1093 / hmg / ddn372. PMC  2722191. PMID  18996923.
  11. ^ Lind PA, Eriksson CJ, Wilhelmsen KC (září 2008). „Úloha polymorfismů aldehyddehydrogenázy-1 (ALDH1A1) při škodlivé konzumaci alkoholu ve finské populaci“. Lidská genomika. 3 (1): 24–35. doi:10.1186/1479-7364-3-1-24. PMC  3525184. PMID  19129088.
  12. ^ Hempel J, von Bahr-Lindström H, Jörnvall H (květen 1984). "Aldehyddehydrogenáza z lidských jater. Primární struktura cytoplazmatického izoenzymu". European Journal of Biochemistry / FEBS. 141 (1): 21–35. doi:10.1111 / j.1432-1033.1984.tb08150.x. PMID  6723659.
  13. ^ Vallari RC, Pietruszko R (květen 1982). "Lidská aldehyddehydrogenáza: mechanismus inhibice disulfiramu". Věda. 216 (4546): 637–9. doi:10.1126 / science.7071604. PMID  7071604.

externí odkazy