DHHC doména - DHHC domain

DHHC doména
DHHC 6bms.png
Dimer proteinu DHHC ze zebrafish (PDB: 6 BMS), Zobrazující doménu TM zeleně. Spirálovité domény nahoře a dole jsou cytoplazmatické domény DHHC.
Identifikátory
SymbolDHHC
PfamPF01529
InterProIPR001594
STRÁNKAPDOC50216
OPM nadčeleď476
OPM protein6 mm
Vyobrazení topologie palmitoyltransferáz rodiny DHHC. Transmembránové alfa šroubovice jsou reprezentovány jako černé trubice. Doména DHHC je zobrazena jako světle oranžový ovál.

V molekulární biologii DHHC doména je proteinová doména který funguje jako enzym, který přidává a palmitoyl chemická skupina do bílkoviny aby bylo možné je ukotvit buněčné membrány. Doména DHHC byla objevena v roce 1999 a pojmenována po konzervované sekvenční motiv nalezený v jeho proteinová sekvence.[1] Roth a kolegové ukázali, že droždí Protein Akr1p mohl palmitoylát Yck2p in vitro a bylo odvozeno, že doména DHHC definovala velkou rodinu palmitoyltransferáz.[2] U savců bylo identifikováno dvacet tři členů této rodiny a byly zkoumány jejich substrátové specificity.[3] Někteří členové rodiny jako např ZDHHC3 a ZDHHC7 zvýšit palmitoylaci proteinů, jako je PSD-95, SNAP-25, GAP43, Ga. Ostatní, jako např ZDHHC9 vykazoval specifičnost pouze vůči H-Ras protein.[3] Nedávná studie však zpochybňuje zapojení klasického rozpoznávání a specifičnosti enzym-substrát do palmitoylační reakce.[4] Několik členů rodiny se podílí na lidských nemocech.

Sekvenční motivy

Zachované motivy v proteinových sekvencích ukazují na nejdůležitější aminokyselina zbytky pro funkci. V doméně DHHC je tetrapeptidový motiv složený z aspartát -histidin -histidin-cystein. Tato krátká sekvence je však vložena do větší oblasti o délce asi padesáti aminokyselin, která sdílí mnohem konzervovanější aminokyseliny. Kanonickou doménu DHHC lze popsat následujícím motivem sekvence:

C-x2-C-x9-HC-x2-C-x2-C-x4-DHHC-x5-C-x4-N-x3-F (x ukazuje oblast nekonzervovaných zbytků)

Je však známo mnoho příkladů domén DHHC, které neobsahují všechny tyto konzervované zbytky. Kromě centrální domény DHHC byly u členů rodiny DHHC identifikovány další tři sekvenční motivy. A DPG (aspartát-prolin -glycin ) motiv byl identifikován pouze pro C-konec druhé transmembránový kraj.[5] A TTxE (threonin -threonin-jakýkoli-glutamát ) motiv byl také identifikován po čtvrté transmembránové šroubovici.[5] Byl identifikován třetí motiv směrem k C-konci mnoha proteinů, který obsahuje konzervovanou aromatickou aminokyselinu, glycin a asparagin nazvaný motiv PaCCT (motiv PAlmitoiltransferase Conserved C-Terminus).[6]

Struktura a mechanismus

Bylo vyřešeno několik struktur domény DHHC a je známo, že běží na lineárně uspořádaném katalytická triáda Asp153, His154 a Cys156. To běží na ping-pongový mechanismus kde cystein napadá acyl-CoA za vzniku S-acylovaného DHHC a poté se acylová skupina přenese na substrát. Existují enzymy DHHR a (stejně jako některé enzymy DHHC) mohou používat a ternární komplex místo toho mechanismus.[7]

Chemické inhibitory

V roce 2006 bylo objeveno pět chemických tříd malých molekul, u nichž bylo prokázáno, že působí proti palmitoyltransferázám.[8]Další studie v roce 2009 ukázaly, že z 5 studovaných tříd bylo prokázáno, že 2- (2-hydroxy-5-nitro-benzyliden) -benzo [b] thiofen-3-on se chová podobně jako 2-Bromopalmitát a byly identifikovány jako schopné inhibovat palmitoylační reakce řady proteinů obsahujících DHHC doménu. Bylo zjištěno, že inhibice 2-bromopalmitátem je nevratná, druhá však byla většinou reverzibilní.[9] Vzhledem k roli proteinů domény DHHC při lidských onemocněních se předpokládá, že chemické inhibitory specifických proteinů DHHC mohou být potenciální cestou k léčbě onemocnění.[9]

Při nemoci člověka

Několik proteinů obsahujících DHHC domény bylo zahrnuto do lidských onemocnění. Dva missense mutace v doméně DHHC ZDHHC9 byly identifikovány v X-vázaný mentální retardace spojené s a Marfanoid Habitus.[10] Potenciální odkaz ZDHHC11 s rakovinou močového měchýře bylo navrženo objevem, že 5 z 9 zkoumaných vzorků rakoviny močového měchýře vysoké kvality obsahovalo a zdvojení genomové oblasti 5p15,33.[11] Tato oblast však obsahuje další gen TPPP což může být příčinný gen. The HIP14 palmitoyltransferáza je zodpovědná za palmitoylaci Huntingtin protein. Expanze opakování tripletů v genu huntington vede ke ztrátě interakce s HIP14, o které Yanai a jeho kolegové spekulují, že se podílí na patologii Huntingtonova choroba.[12] Genový knockout experiment myšího homologu z ZDHHC13 vypadávání vlasů, těžké osteoporóza a systémové amyloidóza, oba AL a AA depozice.[13]

Lidské proteiny obsahující tuto doménu

ZDHHC1; ZDHHC2; ZDHHC3; ZDHHC4; ZDHHC5; ZDHHC6; ZDHHC7; ZDHHC8; ZDHHC9; ZDHHC11; ZDHHC11B; ZDHHC12; ZDHHC13; ZDHHC14; ZDHHC15; ZDHHC16; ZDHHC17; ZDHHC18; ZDHHC19; ZDHHC20; ZDHHC21; ZDHHC22; ZDHHC23; ZDHHC24;

Viz také

Reference

  1. ^ Putilina T, Wong P, Gentleman S (květen 1999). „Doména DHHC: nový vysoce konzervovaný motiv bohatý na cysteiny“. Mol. Buňka. Biochem. 195 (1–2): 219–26. doi:10.1023 / A: 1006932522197. PMID  10395086. S2CID  25365139.
  2. ^ Roth AF, Feng Y, Chen L, Davis NG (říjen 2002). „Kvasinový DHHC protein bohatý na cysteiny Akr1p je palmitoyltransferáza“. J. Cell Biol. 159 (1): 23–8. doi:10.1083 / jcb.200206120. PMC  2173492. PMID  12370247.
  3. ^ A b Fukata Y, Iwanaga T, Fukata M (říjen 2006). "Systematický screening aktivity palmitoyltransferázy rodiny proteinů DHHC v buňkách savců". Metody. 40 (2): 177–82. doi:10.1016 / j.ymeth.2006.05.015. PMID  17012030.
  4. ^ Rocks O, Gerauer M, Vartak N a kol. (Duben 2010). „Palmitoylační aparát je prostorově uspořádaný systém pro proteiny periferní membrány“. Buňka. 141 (3): 458–71. doi:10.1016 / j.cell.2010.04.007. PMID  20416930. S2CID  17148024.
  5. ^ A b Mitchell DA, Vasudevan A, Linder ME, Deschenes RJ (červen 2006). "Proteinová palmitoylace rodinou DHHC proteinových S-acyltransferáz". J. Lipid Res. 47 (6): 1118–27. doi:10.1194 / jlr.R600007-JLR200. PMID  16582420.
  6. ^ González Montoro A, Quiroga R, Maccioni HJ, Valdez Taubas J (duben 2009). „Nový motiv na C-konci palmitoyltransferáz je nezbytný pro funkci Swf1 a Pfa3 in vivo.“ Biochem. J. 419 (2): 301–8. doi:10.1042 / BJ20080921. PMID  19138168.
  7. ^ Rana, MS; Lee, CJ; Banerjee, A (28. února 2019). "Molekulární mechanismus DHHC proteinových acyltransferáz". Transakce s biochemickou společností. 47 (1): 157–167. doi:10.1042 / BST20180429. PMID  30559274.
  8. ^ Stober R (červen 1987). "[Celková nebo mezisoučet amputace dlouhého prstu se zničením metakarpofalangeálního kloubu - opětovné získání funkce přesazením?]". Aktuelle Traumatol (v němčině). 17 (3): 100–4. PMID  2888271.
  9. ^ A b Jennings BC, Nadolski MJ, Ling Y a kol. (Únor 2009). „2-Bromopalmitát a 2- (2-hydroxy-5-nitro-benzyliden) -benzobthiofen-3-on inhibují palmitoylaci zprostředkovanou DHHC in vitro". J. Lipid Res. 50 (2): 233–42. doi:10.1194 / ml. M800270-JLR200. PMC  2636914. PMID  18827284.
  10. ^ Raymond FL, Tarpey PS, Edkins S a kol. (Květen 2007). „Mutace v ZDHHC9, které kódují palmitoyltransferázu NRAS a HRAS, způsobují mentální retardaci spojenou s X spojenou s marfanoidním habitem“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 80 (5): 982–7. doi:10.1086/513609. PMC  1852737. PMID  17436253.
  11. ^ Yamamoto Y, Chochi Y, Matsuyama H a kol. (2007). "Zisk 5p15.33 je spojen s progresí rakoviny močového měchýře". Onkologie. 72 (1–2): 132–8. doi:10.1159/000111132. PMID  18025801. S2CID  26826882.
  12. ^ Yanai A, Huang K, Kang R a kol. (Červen 2006). „Palmitoylace huntingtinu pomocí HIP14 je nezbytná pro jeho obchodování a funkci“. Nat. Neurosci. 9 (6): 824–31. doi:10.1038 / nn1702. PMC  2279235. PMID  16699508.
  13. ^ Saleem AN, Chen YH, Baek HJ a kol. (2010). MacDonald ME (ed.). „Myši s alopecií, osteoporózou a systémovou amyloidózou v důsledku mutace ve Zdhhc13, genu kódujícím palmitoylcytransferázu“. PLOS Genet. 6 (6): e1000985. doi:10.1371 / journal.pgen.1000985. PMC  2883605. PMID  20548961.

Další čtení

externí odkazy