Smrt doména - Death domain
Smrt doména | |||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() Struktura domény smrti Fas (APO-1 / CD95).[1] | |||||||||||
Identifikátory | |||||||||||
Symbol | Smrt | ||||||||||
Pfam | PF00531 | ||||||||||
InterPro | IPR000488 | ||||||||||
CHYTRÝ | SMRT | ||||||||||
STRÁNKA | PDOC50017 | ||||||||||
SCOP2 | 1ddf / Rozsah / SUPFAM | ||||||||||
CDD | cd01670 | ||||||||||
|
The doména smrti (DD) je protein modul interakce složený ze svazku šesti alfa-šroubovice. DD je podtřída bílkovin motiv známý jako záhyb smrti a souvisí v sekvenci a struktuře s doménou efektoru smrti (DED ) a doména náboru kaspáz (KARTU ), které fungují podobnými cestami a vykazují podobné vlastnosti interakce.[2] DD se navzájem váží a tvoří oligomery. Savci mají četné a různorodé proteiny obsahující DD.[3] V rámci těchto proteinů lze DD domény nalézt v kombinaci s jinými doménami, včetně: KARTY, DED, ankyrin se opakuje, kaspáza - jako záhyby, kináza domény, leucinové zipy, opakování bohaté na leucin (LRR), domény TIR a domény ZU5.[4]
Některé proteiny obsahující DD se podílejí na regulaci apoptóza a zánět prostřednictvím jejich aktivace kaspázy a NF-kB, což obvykle zahrnuje interakce s TNF (faktor nekrózy nádoru) cytokinové receptory.[5][6] U lidí osm z více než 30 známých TNF receptorů obsahuje DD ve svých cytoplazmatických koncích; několik z těchto TNF receptorů používá aktivaci kaspázy jako signální mechanismus. DD zprostředkovává samo-asociaci těchto receptorů, čímž dává signál následným událostem, které vedou k apoptóze. Jiné proteiny obsahující DD, jako např ankyrin, MyD88 a pelle, pravděpodobně nejsou přímo zapojeni do signalizace buněčné smrti. Také proteiny obsahující DD mají vazby na imunita, komunikace s Mýtné receptory prostřednictvím bipartitních adaptorových proteinů, jako je MyD88.[7]
Superrodina DD je jednou z největších a nejvíce studovaných doménových superrodin. V současné době zahrnuje čtyři podrodiny, podrodinu smrtící domény (DD), podrodinu smrtní efektorovou doménu (DED), podrodinu kaspázové náborové domény (CARD) a podrodinu pyrinové domény (PYD). Tyto proteiny jsou evolučně konzervovány v mnoha mnohobuněčných organismech, jako jsou savci, Drosophila a C. elegans.[8]Na základě analýzy genomu je v lidském genomu 32 DD, 7 DED, 28 CARD a 19 PYD.[9]
Vzhledem k velké velikosti nadrodiny proteinů z rodiny smrtících domén mohou některé proteiny smrtící domény hrát roli při rakovině a mnoha dalších infekcích prostřednictvím několika rodin DD-proteinů a specifických genových alterací, které mají funkci navazující na indukci buněčné apoptózy. Mnoho z těchto změn se vyskytuje v genech kódujících mediátory apoptózy nebo nekroptózy, což potenciálně umožňuje rozvoj rezistence na buněčnou smrt, což je důležitý znak rakoviny. Mnoho druhů rakoviny obsahuje onkogen, který bude inhibovat komplex MHC na buněčném povrchu z prezentace antigenů imunitním buňkám. Mnoho z těchto malignit má podmnožinu případů, u nichž dochází ke genomovým změnám ve složkách vnitřních nebo vnějších cest buněčné smrti, včetně amplifikace a nadměrné exprese Fas asociované přes smrtící doménu (FADD) a inhibitoru proteinů apoptózy (IAP), stejně jako mutací v genech kódujících kaspázu. Jedním z příkladů toho je karcinom dlaždicových buněk hlavy a krku. (HNSCC) Spinocelulární karcinomy hlavy a krku patří mezi rakoviny s nejvyšší frekvencí deregulace v genech kódujících složky dráhy buněčné smrti, přičemž téměř polovina všech případů vykazuje takové genomové změny.[10]
Kromě rakoviny je vidět, že deregulace signalizace proteinů receptoru smrti a nábor domén smrti ovlivňují mnoho dalších lidských onemocnění. Je pozoruhodné, že doména smrti Fas může mít mutace, které vedou k autoimunitnímu lymfoproliferativnímu syndromu, rakovině plic a karcinomu dlaždicových buněk.[11] Vadná signalizace Fas může vést k narušení funkce signálního komplexu vyvolávajícího smrt (DISC).
Konkrétně se v ALPS ukázalo, že buněčná apoptóza, ke které dochází cestou CD95, transmembránový protein, je životně důležitá při řízení proliferace aktivovaných lymfocytů a reguluje homeostázu lymfocytů. Je pozoruhodné, že dvoubodová mutace, ke které dochází na místech A1009G, E256G, může způsobit poruchu apoptotických drah u lidí, kteří mají ALPS (Peters, 1999). Většina pacientů s ALPS má mutace v genu Fas a více než 70 mutací bylo mapováno na jeho intracelulární DD.[9]
Viz také
Reference
- ^ Huang B, Eberstadt M, Olejniczak ET, Meadows RP, Fesik SW (1996). "NMR struktura a mutageneze domény smrti Fas (APO-1 / CD95)". Příroda. 384 (6610): 638–41. Bibcode:1996 Natur.384..638H. doi:10.1038 / 384638a0. PMID 8967952. S2CID 2492303.
- ^ Weber CH, Vincenz C (srpen 2001). „Nadrodina domény smrti: příběh dvou rozhraní?“. Trends Biochem. Sci. 26 (8): 475–81. doi:10.1016 / S0968-0004 (01) 01905-3. PMID 11504623.
- ^ Feinstein E, Kimchi A, Wallach D, Boldin M, Varfolomeev E (září 1995). "Doména smrti: modul sdílený proteiny s různými buněčnými funkcemi". Trends Biochem. Sci. 20 (9): 342–4. doi:10.1016 / S0968-0004 (00) 89070-2. PMID 7482697.
- ^ Reed JC, doktor KS, Godzik A (červen 2004). „Domény apoptózy: perspektiva genomiky“. Sci. STKE. 2004 (239): re9. doi:10.1126 / stke.2392004re9. PMID 15226512. S2CID 40047696.
- ^ Wajant H (2003). "Receptory smrti". Eseje Biochem. 39: 53–71. doi:10.1042 / bse0390053. PMID 14585074.
- ^ Bhardwaj A, Aggarwal BB (září 2003). „Choreografie života a smrti zprostředkovaná receptory“. J. Clin. Immunol. 23 (5): 317–32. doi:10.1023 / A: 1025319031417. PMID 14601641. S2CID 9856850.
- ^ O'Neill LA, Dunne A, Edjeback M, Gray P, Jefferies C, Wietek C (2003). „Mal a MyD88: adaptační proteiny zapojené do signální transdukce receptory podobnými Toll“. J. Endotoxin Res. 9 (1): 55–9. doi:10.1179/096805103125001351. PMID 12691620.
- ^ Georgel P, Naitza S, Kappler C, Ferrandon D a kol. (2001). „Imunitní deficit Drosophila (IMD) je protein domény smrti, který aktivuje antibakteriální obranu a může podporovat apoptózu“. Vývojová buňka. 1 (4): 503–514. doi:10.1016 / S1534-5807 (01) 00059-4. ISSN 1534-5807. PMID 11703941.
- ^ A b Park HH, Lo YC, Lin SC, Wang L, Yang JK, Wu H (2007). „Nadrodina domén smrti v intracelulární signalizaci apoptózy a zánětu“. Výroční přehled imunologie. 25: 561–86. doi:10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141656. PMC 2904440. PMID 17201679.
- ^ Derakhshan A, Chen Z, Van Waes C (2017). „Terapeutické malé molekuly cílový inhibitor proteinů apoptózy u rakoviny s deregulací vnějších a vnitřních cest buněčné smrti“. Klinický výzkum rakoviny. 23 (6): 1379–1387. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2172. PMC 5354945. PMID 28039268.
- ^ "Shrnutí nemoci". Smrt Domain.org. Citováno 30. května 2017.