ATP citrát lyáza - ATP citrate lyase

Lidská ATP citrát lyáza
6hxh.png
Krystalová struktura lidské ATP citrátové lyázy v komplexu s citrátem, koenzymem A a Mg.ADP.[1]
Identifikátory
SymbolPOUZE
Alt. symbolyACL
Gen NCBI47
HGNC115
OMIM108728
PDB3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDM, 5TDM, 5TDM, 5TDM, 5TDM, 5TDM, 5TDM, 5TDM , 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB
RefSeqNM_001096
UniProtP53396
Další údaje
EC číslo2.3.3.8
MístoChr. 17 q21.2

ATP citrát lyáza (ACLY) je enzym že u zvířat představuje důležitý krok biosyntéza mastných kyselin.[2] Konvertováním citrát na acetyl-CoA, enzymové vazby metabolismus sacharidů, který poskytuje citrát jako středně pokročilí, s biosyntéza mastných kyselin, který konzumuje acetyl-CoA.[3] V rostlinách se vytváří ATP citrát-lyáza cytosolický acetyl-CoA prekurzory tisíců specializovaných metabolity, počítaje v to vosky, steroly, a polyketidy.[4]

Funkce

ATP citrát lyáza je primární enzym odpovědný za syntézu cytosolický acetyl-CoA v mnoha tkáních. Enzym je a tetramer zjevně identických podjednotek. U zvířat se produkt, acetyl-CoA, používá v několika důležitých biosyntetických drahách, včetně lipogeneze a cholesterogeneze.[5] Aktivuje se inzulinem.[6]

V rostlinách ATP citrát lyáza generuje acetyl-CoA pro cytosolicky syntetizované metabolity; Acetyl-CoA není transportován přes subcelulární membrány rostlin. Mezi takové metabolity patří: podlouhlé mastné kyseliny (používané v semenných olejích, membrána fosfolipidy, ceramid skupiny sfingolipidy, pokožka, Cutin, a ponorka ); flavonoidy; kyselina mallonová; acetylovaný fenoly, alkaloidy, isoprenoidy, antokyany, a cukry; a odvozeno od mevalonátu isoprenoidy (např., seskviterpeny, steroly, brassinosteroidy ); malonylové a acylderiváty (d-aminokyseliny, malonylované flavonoidy, acylované, prenylované a malonátové proteiny).[4] Biosyntéza mastných kyselin de novo v rostlinách se vyskytuje v plastidy; tedy ATP citrát lyáza není pro tuto cestu relevantní.

Reakce

ATP citrát lyáza je zodpovědná za katalyzování přeměny citrátu a Koenzym A (CoA) na acetyl-CoA a oxaloacetát poháněné hydrolýzou ATP.[3] V přítomnosti ATP a CoA katalyzuje štěpení citrát lyáza citrát k získání acetyl CoA, oxaloacetát, adenosindifosfát (ADP) a ortofosfát (Stri):

citrát + ATP + CoA → oxaloacetát + Acetyl-CoA + ADP + Pi

Tento enzym byl dříve podáván EC číslo 4.1.3.8.[7]

Umístění

Enzym je cytosolický v rostlinách [4] a zvířata.

Struktura

Enzym se skládá ze dvou podjednotek v zelené rostliny (počítaje v to Chlorophyceae, Marchantimorpha, Bryopsida, Pinaceae, jednoděložné rostliny, a eudicots ), druh houby, glaukofyty, Chlamydomonas, a prokaryoty.

Živočišné enzymy ACL jsou homomerní; A fúze genů ACLA a ACLB se pravděpodobně vyskytlo na počátku evoluční historie tohoto království.[4]

Savčí ATP citrát lyáza má a N-terminál doména vázající citrát, která přijímá a Rossmann fold, následovaná doménou vázající CoA a doménou CoA-ligázy a nakonec a C-terminál doména citrát syntázy. Rozštěp mezi doménami vazby CoA a doménami citrát syntázy tvoří Aktivní stránky enzymu, kde se váže citrát i acetyl-koenzym A.

V roce 2010 byla stanovena struktura zkrácené lidské ATP citrát lyázy pomocí Rentgenová difrakce na rozlišení 2,10 A.[3] V roce 2019 byla stanovena úplná struktura lidského ACLY v komplexu se substráty koenzymem A, citrátem a Mg. ADP rentgenovou krystalografií na rozlišení 3,2 Á.[1] Navíc v roce 2019 byla kryo-EM metodami stanovena struktura ACLY v plné délce v komplexu s inhibitorem na rozlišení 3,7 Á.[8] Další struktury heteromerních ACLY-A / B z zelené bakterie síry Chlorobium limicola a archaeon Methanosaeta concilii ukázat, že architektura ACLY je evolučně konzervované.[1] Struktury ACLY plné délky ukázaly, že tetramerický protein oligomerizuje prostřednictvím své C-terminální domény. C-koncová doména nebyla pozorována v dříve určených zkrácených krystalových strukturách. C-koncová oblast ACLY se sestavuje v tetramerickém modulu, který je strukturně podobný citryl-CoA lyáza (CCL) nalezený v bakteriích s hlubokým větvením.[1][9] Tento modul CCL katalyzuje štěpení citryl-CoA meziproduktu na produkty acetyl-CoA a oxaloacetát.

Farmakologie

Účinek enzymu může být inhibován konjugátem koenzymu A kyselina bempedová sloučenina, která klesá LDL cholesterol u lidí.[10] Droga byla schválena Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v únoru 2020 pro použití ve Spojených státech.

Reference

  1. ^ A b C d Verschueren KH, Blanchet C, Felix J, Dansercoer A, De Vos D, Bloch Y a kol. (Duben 2019). "Struktura ATP citrátové lyázy a původ citrátové syntázy v Krebsově cyklu". Příroda. 568 (7753): 571–575. Bibcode:2019Natur.568..571V. doi:10.1038 / s41586-019-1095-5. PMID  30944476. S2CID  92999924.
  2. ^ Elshourbagy NA, Near JC, Kmetz PJ, Wells TN, Groot PH, Saxty BA a kol. (Březen 1992). "Klonování a exprese cDNA lidské ATP-citrát-lyázy". European Journal of Biochemistry. 204 (2): 491–9. doi:10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16659.x. PMID  1371749.
  3. ^ A b C Sun T, Hayakawa K, Bateman KS, Fraser ME (srpen 2010). "Identifikace vazebného místa citrátu lidské ATP-citrát lyázy pomocí rentgenové krystalografie". The Journal of Biological Chemistry. 285 (35): 27418–28. doi:10.1074 / jbc.M109.078667. PMC  2930740. PMID  20558738.
  4. ^ A b C d Fatland BL, Ke J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC a kol. (Říjen 2002). „Molekulární charakterizace heteromerní ATP-citrát-lyázy, která generuje cytosolický acetyl-koenzym A u Arabidopsis“. Fyziologie rostlin. 130 (2): 740–56. doi:10.1104 / pp.008110. PMC  166603. PMID  12376641.
  5. ^ „Entrez Gene: ATP citrate lyase“.
  6. ^ Guay C, Madiraju SR, Aumais A, Joly E, Prentki M (prosinec 2007). „Role pro ATP-citrát-lyázu, jablečný enzym a cyklování pyruvát / citrát v sekreci inzulínu indukované glukózou“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (49): 35657–65. doi:10,1074 / jbc.M707294200. PMID  17928289.
  7. ^ ATP + citrát + lyáza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
  8. ^ Wei J, Leit S, Kuai J, Therrien E, Rafi S, Harwood HJ a kol. (Duben 2019). "Alosterický mechanismus pro silnou inhibici lidské ATP-citrát lyázy". Příroda. 568 (7753): 566–570. Bibcode:2019Natur.568..566W. doi:10.1038 / s41586-019-1094-6. PMID  30944472. S2CID  93000843.
  9. ^ Aoshima M, Ishii M, Igarashi Y (květen 2004). „Nový enzym, citryl-CoA lyáza, katalyzující druhý krok reakce štěpení citrátem u Hydrogenobacter thermophilus TK-6.“ Molekulární mikrobiologie. 52 (3): 763–70. doi:10.1111 / j.1365-2958.2004.04010.x. PMID  15101982. S2CID  32105039.
  10. ^ Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR a kol. (CLEAR Harmony Trial) (březen 2019). „Bezpečnost a účinnost kyseliny bempedoové při snižování LDL cholesterolu“. The New England Journal of Medicine. 380 (11): 1022–1032. doi:10.1056 / NEJMoa1803917. PMID  30865796.

Další čtení

  • Lovell SC, Davis IW, Arendall WB, de Bakker PI, Word JM, Prisant MG a kol. (Únor 2003). "Ověření struktury pomocí Calpha geometrie: odchylka phi, psi a Cbeta". Proteiny. 50 (3): 437–50. doi:10,1002 / prot.10286. PMID  12557186.

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.