LRP6 - LRP6
Protein související s receptorem lipoproteinů s nízkou hustotou je protein že u lidí je kódován LRP6 gen.[5][6] LRP6 je klíčovou součástí LRP5 / LRP6 /Frizzled ko-receptorová skupina, která je zapojena do kanonická cesta Wnt.
Struktura
LRP6 je transmembránový s nízkou hustotou lipoprotein receptor který sdílí podobnou strukturu s LRP5. V každém proteinu je asi 85% jeho 1600-aminokyselina délka je extracelulární. Každý z nich má na aminoterminálním konci čtyři motivy β-vrtule, které se střídají se čtyřmi epidermální růstový faktor (EGF) podobné opakování. Většina extracelulárních ligandů se váže na LRP5 a LRP6 na β-vrtulích. Každý protein má jednoprůchodový 22-aminokyselinový segment, který prochází buněčnou membránou, a 207-aminokyselinový segment, který je uvnitř buňky.[7]
Funkce
LRP6 působí jako ko-receptor s LRP5 a Frizzled členové proteinové rodiny pro přenos signálů pomocí Wnt proteiny prostřednictvím kanonická cesta Wnt.[7]
Interakce
Kanonický Signály WNT jsou transdukovány skrz Frizzled receptor a LRP5 / LRP6 koreceptor k downregulaci GSK3beta (GSK3B ) aktivita nezávislá na Ser-9 fosforylace.[8] Snížení kanonických signálů Wnt po vyčerpání LRP5 a LRP6 vede k p120-katenin degradace.[9]
LRP6 je regulován extracelulárními proteiny v rodině Dickkopf (Dkk) (podobně DKK1[10]), sklerostin, R-spondiny a členové rodiny proteinů typu cysteinový uzel.[7]
Klinický význam
Mutace ztráty funkce nebo LRP6 u lidí vedou ke zvýšení plazmatických LDL a triglyceridů, hypertenzi, cukrovce a osteoporóze.[7] Podobně myši s mutací Lrp6 se ztrátou funkce mají nízkou kostní hmotu.[11] LRP6 je v kostech kritický anabolický reakce na parathormon (PTH) léčba, zatímco LRP5 není zahrnuta.[11] Na druhou stranu se LRP6 nezdá aktivní v mechanotransdukce (reakce kostí na síly), zatímco LRP5 je v této roli zásadní.[11] Sklerostin, jeden z inhibitorů LRP6, je slibným antagonistou Wnt specifickým pro osteocyty v klinických studiích s osteoporózou.[12][13]
Reference
- ^ A b C ENSG00000281324 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000070018, ENSG00000281324 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030201 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Brown SD, Twells RC, Hey PJ, Cox RD, Levy ER, Soderman AR, Metzker ML, Caskey CT, Todd JA, Hess JF (1998). „Izolace a charakterizace LRP6, nového člena rodiny genů pro lipoproteinové receptory s nízkou hustotou“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 248 (3): 879–88. doi:10.1006 / bbrc.1998.9061. PMID 9704021.
- ^ „Entrez Gene: LRP6 protein s nízkou hustotou lipoproteinového receptoru 6“.
- ^ A b C d Williams BO, Insogna KL (2009). „Kam šli Wnts: explodující pole Lrp5 a Lrp6 signalizující v kostech“. J. Bone Miner. Res. 24 (2): 171–8. doi:10.1359 / jbmr.081235. PMC 3276354. PMID 19072724.
- ^ Katoh M, Katoh M (2006). „Cross-talk of WNT and FGF signaling draways at GSK3beta to regulate beta-catenin and SNAIL signaling cascades“. Cancer Biol. Ther. 5 (9): 1059–64. doi:10,4161 / cent 5.9.3151. PMID 16940750.
- ^ Hong JY, Park JI, Cho K, Gu D, Ji H, Artandi SE, McCrea PD (2010). „Sdílené molekulární mechanismy regulují více proteinů cateninu: kanonické signály a komponenty Wnt modulují izoformu p120-katenin a další členy podrodiny p120“. J. Cell Sci. 123 (Pt 24): 4351–65. doi:10.1242 / jcs.067199. PMC 2995616. PMID 21098636.
- ^ Semënov MV, Tamai K, Brott BK, Kühl M, Sokol S, He X (2001). „Hlavní induktor Dickkopf-1 je ligand pro Wnt coreceptor LRP6“. Curr. Biol. 11 (12): 951–61. doi:10.1016 / s0960-9822 (01) 00290-1. PMID 11448771. S2CID 15702819.
- ^ A b C Kang KS, Robling AG (2014). „Nové poznatky o signalizaci Wnt-Lrp5 / 6-β-katenin v mechanotransdukci“. Přední endokrinol (Lausanne). 5: 246. doi:10.3389 / fendo.2014.00246. PMC 4299511. PMID 25653639.
- ^ Baron R, Kneissel M (únor 2013). "Signalizace WNT v kostní homeostáze a nemoci: od lidských mutací k léčbě". Přírodní medicína. 19 (2): 179–192. doi:10,1038 / nm.3074. PMID 23389618. S2CID 19968640.
- ^ Burgers TA, Williams BO (červen 2013). "Regulace signalizace Wnt / beta-katenin v rámci a od osteocytů". Kost. 54 (2): 244–249. doi:10.1016 / j.bone.2013.02.022. PMC 3652284. PMID 23470835.
Další čtení
- He X, Semenov M, Tamai K, Zeng X (2004). „Proteiny 5 a 6 spojené s LDL receptorem v signalizaci Wnt / beta-katenin: šipky ukazují cestu“. Rozvoj. 131 (8): 1663–77. doi:10.1242 / dev.01117. PMID 15084453.
- Hillier LD, Lennon G, Becker M a kol. (1997). „Generování a analýza 280 000 lidských sekvenčních značek“. Genome Res. 6 (9): 807–28. doi:10,1101 / gr. 6.807. PMID 8889549.
- Baens M, Wlodarska I, Corveleyn A, et al. (1999). „Fyzická mapa, transkript a delece chromozomové oblasti 12p12.3 ohraničené ETV6 a CDKN1B: hypermethylace ostrova LRP6 CpG u dvou pacientů s leukémií s hemizygotní del (12p)“. Genomika. 56 (1): 40–50. doi:10.1006 / geno.1998.5685. PMID 10036184.
- Tamai K, Semenov M, Kato Y a kol. (2000). „Proteiny související s LDL-receptory v signální transdukci Wnt“. Příroda. 407 (6803): 530–5. doi:10.1038/35035117. PMID 11029007. S2CID 4400159.
- Mao B, Wu W, Li Y a kol. (2001). „Protein 6 související s LDL-receptorem je receptorem pro proteiny Dickkopf“. Příroda. 411 (6835): 321–5. doi:10.1038/35077108. PMID 11357136. S2CID 4323027.
- Semënov MV, Tamai K, Brott BK a kol. (2001). „Hlavní induktor Dickkopf-1 je ligand pro Wnt coreceptor LRP6“. Curr. Biol. 11 (12): 951–61. doi:10.1016 / S0960-9822 (01) 00290-1. PMID 11448771. S2CID 15702819.
- Li L, Mao J, Sun L a kol. (2002). „Druhá doména Dickkopf-2 bohatá na cysteiny aktivuje kanonickou signální cestu Wnt přes LRP-6 nezávisle na rozcuchaných“. J. Biol. Chem. 277 (8): 5977–81. doi:10,1074 / jbc.M111131200. PMID 11742004.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2003). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Caricasole A, Ferraro T, Iacovelli L a kol. (2003). „Funkční charakterizace signalizace WNT7A v buňkách PC12: interakce s komplexem receptoru FZD5 x LRP6 a modulace proteiny Dickkopf“. J. Biol. Chem. 278 (39): 37024–31. doi:10,1074 / jbc.M300191200. PMID 12857724.
- Liu G, Bafico A, Harris VK, Aaronson SA (2003). „Nový mechanismus pro aktivaci kanonické signalizace Wnt prostřednictvím receptoru LRP6“. Mol. Buňka. Biol. 23 (16): 5825–35. doi:10.1128 / MCB.23.16.5825-5835.2003. PMC 166321. PMID 12897152.
- Zilberberg A, Yaniv A, Gazit A (2004). „Nízkohustotní lipoproteinový receptor-1, LRP1, interaguje s lidským frizzled-1 (HFz1) a reguluje kanonickou signální cestu Wnt.“. J. Biol. Chem. 279 (17): 17535–42. doi:10,1074 / jbc.M311292200. PMID 14739301.
- Wang X, Adhikari N, Li Q, Hall JL (2005). „Protein LRP6 související s LDL receptorem reguluje proliferaci a přežití Wnt kaskádou v buňkách hladkého svalstva cév“. Dopoledne. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 287 (6): H2376–83. doi:10.1152 / ajpheart.01173.2003. PMID 15271658.
- Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M a kol. (2004). „Porovnání sekvencí lidských a myších genů odhaluje homologní blokovou strukturu v promotorových oblastech“. Genome Res. 14 (9): 1711–8. doi:10,1101 / gr. 2435604. PMC 515316. PMID 15342556.
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA a kol. (2004). „Stav, kvalita a rozšíření projektu cDNA NIH v plné délce: Mammalian Gene Collection (MGC)“. Genome Res. 14 (10B): 2121–7. doi:10,1101 / gr. 2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
- Li Y, Lu W, He X a kol. (2005). „Exprese LRP6 podporuje proliferaci rakovinných buněk a tumorigenezi změnou subcelulární distribuce beta-kateninu“. Onkogen. 23 (56): 9129–35. doi:10.1038 / sj.onc.1208123. PMID 15516984.
- Semënov M, Tamai K, He X (2005). „SOST je ligand pro LRP5 / LRP6 a inhibitor signalizace Wnt“. J. Biol. Chem. 280 (29): 26770–5. doi:10,1074 / jbc.M504308200. PMID 15908424.
- Li Y, Chen J, Lu W a kol. (2006). „Mesd se váže na zralý protein-6 související s LDL-receptorem a antagonizuje vazbu ligandu“. J. Cell Sci. 118 (Pt 22): 5305–14. doi:10.1242 / jcs.02651. PMID 16263759.
- Mi K, Dolan PJ, Johnson GV (2006). „Protein 6 s lipoproteinovým receptorem související s nízkou hustotou interaguje s glykogensyntázou kinázou 3 a zeslabuje aktivitu“. J. Biol. Chem. 281 (8): 4787–94. doi:10,1074 / jbc.M508657200. PMID 16365045.